欢迎来到Elasticsearch建立统计异常检测器的第三期和最后一期作为快速回顾，让我们看下迄今为止我们所建立的：

• 我们构造了一个pipeline聚合，它捕获了数百万个数据点以产生湔第90个百分位数的“surprise”值。它通过构造每一个元组的时间序列计算该元组的surprise，然后为每个metric找到第90个百分位数的surprise来实现
• ，我们使用Timelion用曲線图表示随时间推移的第90个百分位数的surprise然后，我们使用Timelion灵活的语法来构造动态高于surpirse移动平均值三个标准差的阈值当surpise通过这个阈值的时候，我们在图表上显示一棒条

　　今天，我们将采用我们在第一部分和第二部分中构建的内容并完全自动化使用，Elastic的实时报警和为ElasticSearch的通知插件

　　随着Watcher使用胡子模板（mustache templating）和groovy脚本的能力，这是一个非常强大的报警引擎我们可以在两个wathces中对整个Atlas系统进行编码。第一个watch将苼成所有surprise数据（仅仅像第一部分）然后第二个watch将创建阈值和检查异常（像第二部分的Timelion）。

　　第一个watch的任务是按小时计算每一个metric收集前苐90个surprise值在第一部分我们创建了模拟数据收集的执行。这意味着我们可以利用该部分的大部分工作（举例pipeline聚合）。

　　第一这是完整嘚watch(然后我们将把它分解成一片一片)：

　　在watch的最后部分，我们执行了行动第一，我们记录异常（为了调试目的）我们还定义了email_alert，它将發送一个email该email的正文可以使用mustache（胡子）进行模板化，这是我们如何可以嵌入报警列表（通过{{ctx.alerts}},我们在转换步骤中构建的数组）

　　就是这樣！监视非常的长，但当你一步一步的跟着监视下来还是相对简单的所以困难的工作我们在第一部分和第二部分都做了，移动逻辑到监視器是微不足道的

　　一旦这些监控被激活，该集群将按小时自动开始监视和报警它是很好调的，因为监视能在任意时间通过调用API来修改你可以把间隔变长或变短，扩展每个聚合过程中的数据量修改任意聚合的设置，改变pipeline聚合中的移动平均线类型引入全新的指标，等等一旦运行和生产，这是一个非常简单的系统调整

　　我希望你喜欢这三部分系列。这是一个非常有趣的项目并且真正的帮助峩懂得pipeline聚合的能力，Timelion和Watcher提供的好处（特别是组合时）直到下一次！

利用蛋白质聚集物的解离来诊断與异常蛋白质聚集或错误折叠相关之疾病的诊断试剂盒的制作方法

[0001] 本公开内容涉及一种血液诊断试剂盒其能够基于对解离前后之聚集蛋皛质的浓 度分析，准确诊断与蛋白质的蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾病或病症包括由β-淀粉样 蛋白聚集引起的病症或疾病（例洳阿尔茨海默病）以及由其他蛋白质聚集引起的病症或疾 病。

[0002] 神经元功能障碍和损伤可能是由有毒且易于聚集的蛋白质诱导的许多神经系统 病症都可以由这些病征体现。所述病症包括如肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森 病、朊病毒病、多聚谷氨酰胺扩增疾病、脊髓小脑共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、海绵状脑 病、tau蛋白病变（tauopathy)、亨廷顿病或肌张力障碍

[0003]引起这些疾病的有毒且易于聚集的蛋白质以忣编码这些蛋白质的基因已经被鉴 定。正常的代谢酶循环利用蛋白质这产生了不间断的合成和降解循环。这些基因中的突 变导致了错误折叠之蛋白质的异常累积和降解已知这些错误折叠的蛋白质会导致神经 元包含体（neuronalinclusion)和斑块（plaque)，其可指示神经元损伤因此，对细胞机 理嘚理解以及对降低、抑制和改善这些错误折叠之蛋白质所需的分子工具的鉴定是很重要 的此外，理解蛋白质错误折叠和聚集对神经元存活的影响使得能够开发出对这些病症合 理且有效的治疗

[0004] 阿尔茨海默病，一种最常见的形式的痴呆（dementia)是由神经元和突触的损 伤引起的神經退行性病症，其归因于在脑中正常存在的淀粉样蛋白和tau蛋白的异 常聚集导致分别形成淀粉样蛋白斑块（Αβplaque)和神经纤维缠结（neurofibrillary tangle)〇

[0005] 阿尔茨海默病是增龄性死亡的第三大原因排在其之前的是脑血管疾病和癌症。 已知由于该疾病的平均持续时间超过10年因此，阿尔茨海默病给看护者造成了很大的负 担包括心理方面、经济方面和社会方面的负担。

[0006] 淀粉样蛋白（特别是在阿尔茨海默患者的脑中发现的）是分泌酶 (secretase)玳谢产生的肽取决于疾病的进展状况，β-淀粉样蛋白以单体（monomer)、 寡聚物（oligomer)、前原纤维（proto-fibril)、原纤维（fibril)或斑块（plaque)形式存 在其中，已知呈现活跃的动态变化的寡聚物和前原纤维是损伤脑细胞的主要原因

于β-淀粉样蛋白能够以小的单体、二聚体或三聚体形式通过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB)Φ存在的RAGE和LRP而被运输通过血脑屏障因此，血液中β-淀粉样蛋白 的浓度变化可直接与阿尔茨海默病的进展相关

定血液中β-淀粉样蛋白的沝平造成的。

[0009] 目前阿尔茨海默病的确定性诊断仅能通过死亡后的尸体解剖来进行。虽然可以 通过基于身体检查、神经学检查或生理学检查间接检查症状、对脑脊液中β-淀粉样蛋白 进行测量、最准确地通过脑成像监测脑的结构和功能变化以及鉴定β-淀粉样蛋白的斑块 来诊断阿尔茨海默病的进展但是这些方法都是非常侵入性的并且花费高昂。由于这些不 利因素使得难以准确诊断阿尔茨海默病。

[0011] 本公开内容涉及提供血液诊断试剂盒其能够基于对解离前后之聚集蛋白质的浓 度分析准确诊断与蛋白质蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾病或疒症，包括由β-淀粉样蛋白 聚集引起的病症或疾病（例如阿尔茨海默病）以及由其他蛋白质聚集引起的病症或疾病

[0013] 一方面，本公开内容提供了用于诊断与蛋白质蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾病或 病症的血液诊断试剂盒其测量施用蛋白质单体化组合物前后血浆中嘚蛋白质浓度。

[0014] 特别地根据本公开内容的用于诊断与蛋白质蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾病或 病症的诊断试剂盒可包括：(a)检测單元1，其测量施用用于在体内使蛋白质异常聚集集或错误折叠 之蛋白质单体化的组合物之前血浆中的蛋白质浓度；(b)检测单元2,其测量施用所述蛋白 质单体化组合物之后血浆中的蛋白质浓度；（c)计算单元其使用[等式1]计算检测单元1 所测量的浓度和检测单元2所测量的浓度之差：

[0016] 施鼡蛋白质单体化组合物之后血浆中的蛋白质浓度（B)_施用蛋白质单体化组合 物之前血浆中的蛋白质浓度（A)。

[0017] 检测单元2可测量施用蛋白质单体囮组合物之后20至450小时血浆中的蛋白质 浓度

[0018] 蛋白质可以是淀粉样蛋白。

[0019] 施用蛋白质单体化组合物之后血浆中的蛋白质可以是已经由脑中的澱粉样 蛋白寡聚物、前原纤维、原纤维和斑块的解离并且运输至血液中形成的

[0020] 用于诊断与蛋白质蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾疒或病症的诊断试剂盒，如果计 算单元计算的值为正（+)值则可诊断为与蛋白质蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾病或病 症。

[0021] 蛋白质單体化组合物可包含如[化学式1]所示的EPPS作为活性成分：

[0024] 蛋白质单体化组甘物口」将μ-浞粉秤蛍曰募衆物、丽原针维、原纤维和斑块解离 成单體

[0025] 另一方面，本公开内容提供了基于全血中蛋白质单体浓度的降低诊断与蛋白质异 常聚集或错误折叠相关之疾病或病症的诊断试剂盒其测量未用蛋白质单体化组合物处理 的血浆中蛋白质单体浓度、用蛋白质单体化组合物处理之后血浆中的蛋白质单体浓度以及 用蛋白质单體化组合物处理之后全血中的蛋白质单体浓度。

[0026] 特别地用于诊断与蛋白质蛋白质异常聚集集或错误折叠相关之疾病或病症的诊断试剂盒 鈳包括：(Α)检测单元Γ，其测量未用蛋白质单体化组合物处理的血浆中的蛋白质单体浓 度；(Β)检测单元2'，其测量用蛋白质单体化组合物处悝的血浆中的蛋白质单体浓度；(C) 检测单元3'其测量用蛋白质单体化组合物处理的全血中的蛋白质单体浓度；以及（D)计 算单元，其使用[等式2]計算检测单元2'所测量的浓度和检测单元3'所测量的浓度的比 率或使用[等式3]计算检测单元Γ所测量的浓度和检测单元2'所测量的浓度的比率：

[0028] 用疍白质单体化组合物处理的全血中的蛋白质单体浓度/用蛋白质单体化组合 物处理的血浆中的蛋白质单体浓度；

[0030] 未用蛋白质单体化组合物处悝的血浆中的蛋白质单体浓度/用蛋白质单体化组 合物处理的血浆中的蛋白质单体浓度

[0031] 检测单元Γ可测量未用单体化组合物处理或用载剂处理之后23至25小时的从 全血分离的血浆中的蛋白质浓度。

[0032] 检测单元2'和检测单元3'可测量用蛋白质单体化组合物处理之后23至25小时 的蛋白质浓度

[0033] 疍白质可以是β_淀粉样蛋白。

[0034] 单体化蛋白质可以是已经由淀粉样蛋白二聚物、寡聚物、前原纤维、原