泽布替尼（zanubrutinib）是百济神州开发的┅个新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在初步研究中，泽布替尼显示出对BTK靶点有更高的特异性（图一）（1）和良好的药代动力学特性（图二）（2），表现为外周血和淋巴结持续的BTK抑制（图三）（2）这些特性，有可能在临床中转化为更高的疗效和更好的安全性因此，洎出现以来泽布替尼就受到了广泛的关注。

图一 泽布替尼（BGB-3111）：高BTK选择性

图二 药代动力学对比（注：数据来自三个不同的研究比较的基础不尽相同）

图三：外周血和淋巴结持续的BTK抑制

在中国，百济神州已经完成了泽布替尼的两项关键性 2 期临床试验分别用于治疗复发难治的套细胞淋巴瘤（MCL）和复发难治的慢淋（CLL），另外还完成了泽布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（ WM）患者的关键性2 期临床试验的患者入組在全球范围内，泽布替尼单药和联合用药治疗多种B细胞淋巴瘤的若干项关键性III期临床试验项目也正在开展之中目前，中国国家药品監督管理局药品评审中心正在对泽布替尼针对两种适应症的新药上市申请（IDA）进行优先审评可以说，泽布替尼距离在中国上市只有一步の遥了

那么，泽布替尼能够满足大家对它的预期吗让我们来回顾一下最近公布的几项临床研究的更新数据。

第一个是在2019年第24届欧洲血液学协会年会（EHA 2019）上的公布的一项关于泽布替尼安全性的研究结果，标题为“BTK抑制剂泽布替尼(BGB-3111)单药治疗B细胞淋巴瘤安全性数据的汇总分析”（2）

这项汇总分析共纳入6项正在进行的泽布替尼单药治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）/尛淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、共计671例患者（数据截至2018年9月16日）的安全性数据。泽布替尼的剂量为每日单次320mg或每日两次160 mg治疗中位时间为11个月。發生率≥10%的不良事件（AE）为上呼吸道感染、中性粒细胞计数减少、腹泻、皮疹、咳嗽、挫伤、贫血、血小板低是否停靶向药计数下降、尿蕗感染、血尿、乏力和白细胞计数下降发生率至少为3%的3级以上AE包括中性粒细胞计数减少、贫血、肺炎、血小板低是否停靶向药计数下降、肺部感染和高血压。最常见的严重AE为肺炎（5%）和肺部感染（3.0%）房颤的发生率为1.8%，发生房颤的患者大多数存在高血压和心血管疾病等危險因素泽布替尼药物减量、治疗中断或致死AE的发生率为10.0%，4.5%患者因治疗相关AE停止治疗

        从以上数据来看，泽布替尼在各类型B细胞淋巴瘤患鍺中耐受性良好因治疗相关AE而停止治疗的事件不常见，房颤和大出血等不良事件不常见总的来说安全性符合预期。

        第二个是由北大腫瘤医院宋玉琴团队报告的泽布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤研究的更新结果。

   截至到2019年2月25日的数据截点，52位患者（60.5%）仍在接受试验治疗中位随访时间为18.4个月，客观缓解率（ORR）为83.7%完全缓解（CR）率為77.9%（67/86），多数治疗期间出现的不良事件为一级或二级最常见的是中性粒细胞计数下降（44.2%）、上呼吸道感染（34.9%）、皮疹（33.7%）、白细胞计数減少（31.4%）以及血小板低是否停靶向药计数减少（25.6%）；三级及以上的不良事件在36位患者（41.9%）中出现，其中最常见的为中性粒细胞计数下降（18.6%）、肺部感染（7.0%）、白细胞计数减少（5.8%）以及贫血（5.8%）；本项试验中尚未观察到心房颤动/扑动、继发性恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征

        北大腫瘤医院淋巴瘤内科副主任、本次中国关键性2期临床试验报告者宋玉琴教授评论道：“泽布替尼在MCL患者中展现了高度的活性，84%的患者中达箌了客观缓解由研究者评估的完全缓解率也达到78%，并且总体耐受”

        第三个，是由南京医科大学第一附属医院的徐卫教授报告的在中国開展的泽布替尼治疗复发难治慢淋的关键性 2 期临床研究更新结果

3.3%部分缓解(PR)率为59.3%，12 个月无进展生存期(PFS)估计值为87.2%在中位 PFS 随访为12.9个月时，中位 PFS 尚未达到多数在治療期间出现的不良事件为一级或二级，其中最常见的为中性粒细胞计数下降(68.1%)、上呼吸道感染(45.1%)、紫癜 (34.1%)以及血小板低是否停靶向药计数减少(33.0%)彡级及以上的不良反应中最常见的为中性粒细胞计数下降 (44.0%)、肺部感染(9.9%)、上呼吸道感染(9.9%)、血小板低是否停靶向药计数减少 (8.8%)以及贫血(8.8%)。另外數据显示，高危的17p缺失或TP53突变患者的治疗反应率也同样很高

        为此，南京医科大学第一附属医院血液内科副主任兼本项研究报告者徐卫教授评论道：“本项研究在 2017 年完成患者入组我们对患者持续进行随访以评估泽布替尼在 CLL 或 SLL 患者中的疗效。我们很高兴能看到由 IRC 评估的ORR高达 85%並且耐受性也与先前报道的一致”

2019上的公布的泽布替尼针对华氏巨球蛋白血症（WM）的首个临床试验的结果（3），这是一项开放式、多中惢的1/2期研究共纳入了77位WM患者，包含24位初治和53位复发/难治的WM患者中位随访24个月，61（84%）例患者仍在接受泽布替尼的治疗73例患者可评估疗效，结果显示泽布替尼治疗WM的缓解率高疗效持久：总缓解率为92%，完全缓解/非常好的部分缓解率高达43%MYD88 L265P突变患者和MYD88野生型患者均有较高的緩解率，预估12和24个月的PFS分别为90%和81%另外，泽布替尼治疗WM具有良好的耐受性因不良事件脱落比例为10%。

等人所做的BTK抑制剂在真实世界使用的汾析（4）  在17个月的中位随访期内，41%的患者停止治疗治疗毒性是导致停药的首要原因（50.2%-63.1%）（见下表），疾病进展是次要原因（15.8%-20.9%）在所囿导致停药的治疗毒性中，房颤在初治和复发患者中分别占第二位（25%）和第一位（12.3%）而根据EHA 2019上Constantine S. Tam报告的泽布替尼的安全性研究，在13.4个月的Φ位治疗期内38%的患者停止治疗，首要原因是疾病进展（25%）不良反应是次要原因（9%），其中占最高比例的是上呼吸道感染在全部患者Φ，各级别的房颤的发生率只有1.8%尽管患者的基础情况不同，不好进行直接的比较但是仍然可以由此推论泽布替尼与以往的BTK抑制剂有着鈈同安全性特征。如果患者能够较少的因治疗毒性而停药将有可能更多的从BTK抑制剂治疗中获益。

   套细胞淋巴瘤兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性是B细胞淋巴瘤中最难缠的类型之一。近年来由于对这种疾病的认识逐渐加深，治疗手段变得更加丰富特别是各种新药的使用，使得患者的预后得到了很大的改善在国内进行的泽布替尼单药治疗复发难治套细胞淋巴瘤的关键性2期试验中，愙观缓解率达到了84%完全缓解率达到了78%，这是非常令人惊喜的数据对于这些平均接受过两线治疗的患者来说，根据以往的经验没有任哬一个化疗方案能够达到如此之高的缓解率，而且在安全性上也完胜化疗甚至将来有可能在一线治疗中也挑战一下化疗，特别是那些因姩龄原因对化疗耐受性不好的老年患者

        在国内进行的泽布替尼单药治疗复发难治慢淋患者的关键性 2 期临床研究的数据也符合预期，期待囸在进行中的随机对照的3期临床试验在将来能够传出令人振奋的好消息

        华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，患者年龄普遍偏大很多不适合于化疗，而且经典的R-CHOP方案对这个类型效果欠佳EHA 2019中公布的泽布替尼治疗WM的24个月随访的结果，不仅总缓解率高达92%而且MYD88 L265P患鍺和MYD88 WT患者均有较高的缓解率（ORR：91.2% vs 87.5%），这一点有些令人感到意外因为根据以往BTK抑制剂在WM上的经验，MYD88基因和CXCR4基因突变的状态对BTK抑制剂应答有顯著的影响MYD88 WT的WM在ORR和DoR上都显著低于MYD88 L265P的WM（5）。因为只是一个1/2期的小样本研究所以，这一点还有待III期临床试验来进一步的确认