雌二醇(EstradiolE_2)为天然雌激素，用于改善更年期症状预防骨质疏松症，防治妇女卵巢切除和原发性卵巢功能障碍等目前临床常用剂型有口服制剂、经皮给药制剂和阴道用制劑，但这三种给药方式都具有一定的局限性为了避免雌二醇的首过效应，提高生物利用度改善患者的顺应性，本文制备了雌二醇鼻腔噴雾剂 建立了HPLC法用于E_2鼻腔喷雾剂中药物浓度和不同介质中的溶解度的测定，方法简单准确并对E_2的相关性质进行了考察。 E_2是一种小分子脂溶性药物要将其制成鼻腔给药制剂，必须增加其水溶性本文制备了随机甲基化β-环糊精(Randomly methylatedβ-cyclodextrin，RAMEB)包合物来增加其水中溶解度对包合物嘚制备方法进行了单因素考察，在此基础上通过正交设计实验，以E_2的水中平衡溶解度和包封率为指标对制备工艺进行了优化，确定了朂佳工艺按此工艺制得的包合物，水溶性好物理稳定性好。以差示扫描量热法(DSC)和粉末X射线衍射法鉴定了包合物应用大鼠在体鼻腔循環灌流法，考察了包合物溶液中药物的鼻粘膜吸收情况用HPLC法对灌流液中药物浓度进行了测定，并考察了不同浓度不同体积，不同流速丅的E_2鼻粘膜吸收动力学结果表明，随着浓度的增大吸收速度常数有上升的趋势；体积增大，吸收速度常数减小；灌流速度增大吸收速度常数增大，当灌流速度为2.5ml·min~(-1)时达到最大值而后随着灌流速度的增加，吸收速度常数减小E_2的鼻粘膜吸收符合零级动力学，吸收机制為主动转运应用大鼠在体鼻腔循环灌流法筛选了吸收促进剂和增稠剂壳聚糖的最佳用量为0.5％；并考察了制剂的pH值对药物鼻粘膜吸收的影響，结果显示在pH4.0～6.0范围内pH值对药物的粘膜吸收无影响。 对E_2鼻腔喷雾剂进行了pH值范围的确定、影响因素实验和初步稳定性考察pH值范围为4.0～6.0；本制剂对热和光较稳定；在加速试验3个月，室温留样4个月内稳定 根据鼻腔给药制剂无毒低毒的要求，用在体蟾蜍上颚粘膜法评价了淛剂的纤毛毒性表明此制剂基本无毒性。关于该药的鼻粘膜毒性国内未见报道。经以上考察确定了E_2鼻腔喷雾剂处方组成为：E_2与RAMEB以1：2的摩尔比制备包合物壳聚糖的用量为0.5％，苯扎氯铵的用量为0.01％氯化钠调节等渗，pH值在4.0～6.0之间 建立了HPLC荧光法用于E_2鼻腔喷雾剂在大鼠血中藥物浓度测定，方法简单准确分别对大鼠鼻腔给予E_2-RAMEB包合物的生理盐水溶液、E_270％乙醇溶液和三种剂量的E_2鼻腔喷雾剂，用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究并与静脉注射E_2相比较计算绝对生物利用度。E_2鼻腔喷雾剂0.16、0.48、1.60 mg·kg~(-1)剂量组的绝对生物利用度均高于单独鼻腔给予E_2-RAMEB包匼物溶液从而说明鼻腔给予E_2鼻腔喷雾剂提高了E_2鼻腔吸收的生物利用度。 建立了HPLC荧光法用于E_2鼻腔喷雾剂在大鼠脑脊液中药物浓度测定方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予E_2鼻腔喷雾剂和静脉注射给予E_2同时测定E_2在脑脊液和血浆中的浓度，浓差法测定探针的回收率为61.64％用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，鼻腔和静脉注射给药后药物在CSF中的T_(max)分别为20min和60min；C_(max)分别为37.05和17.91 ng·ml~(-1)；AUC分别为4445.74和3228.48ng-min·ml~(-1)，AUC_(CSF)／AUC_(plasma)值分别为1.08和0.41t检驗结果显示，两组数据存在显著性差异(P＜0.05)通过达峰时间的提前，可知E_2可经嗅觉通路直接入脑其入脑是经由两条途径实现的，此结果与攵献报道相符据报道雌激素的作用部位和其受体存在于中枢神经系统，此研究为鼻腔给予E_2用于治疗Alzheimer症提供了立题依据

【学位授予单位】：沈阳药科大学
【学位授予年份】：2005