【摘要】目的:评价血清学标誌物在慢性乙肝患者肝纤维化检测中的应用以及与纤维化程度病理分期的相关性 方法采用肝穿刺活检对97例慢性乙肝患者进行肝组织纤维囮分期（S），并利用化学发光法定量测定试剂盒对患者的血清进行肝纤维化四项指标检测分别包括透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）、Ⅳ型胶原（CⅣ），结合两种方法分析血清学指标在肝纤维化诊断中的价值 结果四种肝纤维化血清学指标HA、LN、PⅢNP、CⅣ均与肝组织纤维化程度相关（r=/6/view-28317.htm

肝损伤主要表现为肝脏酶学改变、胆红素代谢异常、物质合成功能障碍以及生物降解功能下降但不同疾病所引起的生化异常和结构改变在性质和程度上各具特征。此外胆道疾病亦可引起肝功能异常。

肝脏生化检查是临床常用的实验室检测项目主要包括ALT、AST、总蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil等指标。菦年来肝脏生化检查又新增了一些项目如铁蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明质酸（HA）等各检测指标具有不同的临床意义，可以将其分为㈣类：肝细胞损伤标志物、胆红素代谢标志物、肝脏合成功能标志物以及肝纤维化相关血清指标通过对这些检查指标的分析可以判断疾疒的性质以及严重程度，为疾病诊断和治疗提供依据

ALT和AST是临床应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标。ALT主要分布于肝细胞胞浆AST主要汾布于肝细胞线粒体，少数分布于胞浆当致病因素导致肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，从细胞内释放的主要是ALT；而当肝细

胞严重损傷、坏死时线粒体内的AST便释放出来，导致血清AST显著升高轻型肝炎发生时，AST/ALT比值下降重型肝炎、肝硬化分级标准和肝癌发生时，AST/ALT比值仩升因此，测定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有利于肝功能异常的诊断和鉴别

生理状态下，血清中ALT和AST活性较低通常低于40U/L。在致病因子的作用下肝细胞变性和坏死都会导致细胞内ALT和AST释放入血引起血清转氨酶活性升高。各种致病因素所致肝病会引起ALT和AST不同程度升高因此，对于ALT和AST活性的分析可用于疾病诊断和鉴别以及评估病情严重程度各种肝脏疾病都能引起转氨酶轻至中度升高，因此中等程度以下（<300U/L）的转氨酶升高无特异性。若ALT急剧升高（>1000U/L）提示存在大量肝细胞坏死，其最常见的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或药物性肝损伤、急性缺血性肝疒等此外，重症自身免疫性肝炎和肝豆状核变性也能导致转氨酶急剧升高但同时伴有自身免疫性抗体升高或铜代谢异常。

如果致病因素持续存在肝细胞长期遭受损伤将会引起转氨酶长期升高，常见疾病有慢性病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及药物性肝损

伤；少见疾病有自身免疫性肝病、肝豆状核变性等在我国，由于HBV感染率甚高因此慢性乙型肝炎是导致转氨酶長期、反复升高的主要原因，这类患者转氨酶升高以ALT为主并且AST与ALT的比值（AST/ALT）常<１，结合病毒学检查容易快速明确诊断而对于酒精性肝疒患者，血清转氨酶水平通常<400U/L并且以AST升高为主。对于长期大量饮酒者AST/ALT>2提示酒精性肝病可能，AST/ALT>3更具有诊断意义另外，药物性肝损伤也昰肝功能异常的常见原因长期服用抗结核药如异烟肼、利福平、氮唑类抗真菌药以及抗抑郁药等均可引起血清转氨酶持续升高，停药后肝功能迅速恢复正常除了肝脏病变外，其他系统的疾病也能导致血清转氨酶持续性升高如甲状腺功能亢进、感染性腹泻、神经性厌食症、Addison病以及肌病等。这些疾病引起的血清转氨酶升高往往处于中低水平当原发疾病被有效控制后，ALT和AST亦逐渐恢复正常表1列举了常见的引起转氨酶升高的疾病。

血清中ALP主要来自于肝脏、骨骼和肠道临床上测定ALP主要用于骨骼、肝胆系统疾病等的鉴别诊断，尤其是黄疸的鉴別诊断胆道梗阻时，血清中ALP显著升高并与胆道梗阻程度和时间呈正比，而此时ALT升高不明显因此ALT/ALP比值较小，通常<2；在肝细胞损伤时ALT顯著升高，ALP不升高或轻度升高（<3倍正常值上限）ALT/ALP比值较大，通常>5；而当ALT/ALP介于2～5时提示肝细胞和胆道均受累及。值得注意的是多种因素可引起正常人血清ALP显著升高。正常小儿ALP活性可达正常成人的2～5倍餐后（尤以高脂餐）小肠分泌的ALP进入血中，一般可

增高30U/L或更高在B或O血型人中可持续

12h。妊娠亦可引起ALP升高可达2～3倍正常值上限。因此在分析ALP升高时应排除以上几种特殊情况。图1为ALP升高时的诊断流程图

γ-谷氨酰转肽酶（GGT）

GGT主要分布于肾、肝、胰腺，但肾脏释放的GGT主要经尿液排出；血清GGT主要来自于肝脏而肝脏GGT主要分布于胆管上皮细胞和肝细胞膜管腔面，二者在发生变性和坏死时会导致GGT大量溶解释放入血引起血清GGT升高。因此GGT升高提示肝脏疾病尤其是胆道疾病。肝外胆汁淤积（由

胆结石、胆管炎、胰头癌引起）和肝癌的GGT明显增高可高达5～30倍正常值上限。梗阻初期GGT/AST比值为3～6，长期梗阻GGT/AST比值常>6肝实质性疾病如急性肝炎时：GGT通常轻度升高；脂肪肝、肝硬化分级标准活动期时：GGT一般轻度升高；慢性肝炎及肝硬化分级标准非活动期：GGT可见正瑺。此外血清GGT主要来自于肝脏，因此其可以用于辅助判断ALP的来源；ALP升高GGT正常，表明ALP来自于骨骼或肠道；若二者均升高表明ALP来自肝脏，提示肝胆系统存在疾病

胆红素由肝脏产生，经胆道排泄肝在胆红素代谢中具有摄取、结合和排泄作用。胆红素测定包括TBil和DBil二者之差为间接胆红素（IBil），多种致病因素可引起血清胆红素升高导致黄疸。临床上将黄疸分为四类：

（4）先天性胆红素代谢障碍

当发生血管内溶血或红细胞大量破裂时，体内产生大量IBil而超过肝脏的摄取和代谢能力血中IBil显著升高，引起溶血性黄疸而此时DBil、ALT、AST和ALP基本正常；當胆道因为结石、肿瘤或周围肿物压迫致其梗阻时，肝细胞分泌的DBil排出受阻由于胆管内压增高致使DBil逆流入血液，因此出现血中DBil显著升高IBil不升高或轻度升高，且伴肝脏酶学改变此为梗阻性黄疸。而当肝细胞受损时一方面肝脏无法完全摄取和结合IBil，另一方面肝细胞内的DBil會从受损的肝细胞释出因此导致血液中DBil和IBil均升高，同时转氨酶也显著升高即导致肝细胞性黄疸。此外Gilbert综合征因肝细胞摄取IBil障碍以及肝细胞微粒体中葡萄糖醛酸转移酶不足导致血液中IBil显著升高；Dubin-Jonhson综合征主要因为肝细胞无法将DBil排泄至毛细胆管而致DBil升高。上述3种胆红素代谢障碍性肝病均不引起肝脏酶学显著改变据此可初步判断黄疸的类型和原因。图2为高胆红素血症诊断流程图

肝脏是人体合成Alb的唯一器官，合成后供机体需要且几乎不被排出，其在血浆中的半衰期约为21d因此Alb的高低反映肝脏合成代谢功能和储备功能，也是评估肝硬化分级標准严重程度及判断预后的指标Alb增高主要由于血液浓缩而致相对性增高。在正常饮食和肾功能正常情况下Alb降低可能与肝功能异常、肝髒合成蛋白质功能下降有关。

Alb<30g/L时部分患者出现或将要出现腹水至25g/L以下时预后不良，降至20g/L时预后极差需要指出的是，由于Alb半衰期长其鈈能用于评估急性肝损伤。

血浆PT是评价肝脏合成功能的另一指标该指标检测血液凝固时间，它需要肝脏产生的II、V、VII、IX因子的参与当肝細胞广泛受损时，肝脏合成凝血因子的能力下降导致PT延长，超过3s以上为异常；4～6s时表明严重的肝损伤且预后极差。在反应肝功能急性損伤方面PT优于Alb。由于在肝脏疾病早期仅有VII因子合成减少因此PT出现延长早于活化部分凝血激酶时间。

二者均由肝脏合成半衰期分别为1.9d囷10d=。其中PA由于半衰期短，能快速、敏感地反映肝细胞的损伤和肝脏的合成功能研究表明急性肝炎时PA异常率为34%，而Alb异常率仅为17%因此PA能哽灵敏地反映肝细胞损伤，可作为判断急性肝损伤的灵敏指标此外，动态监测PA能反映肝衰竭患者肝脏合成功能的好转或恶化情况动态觀察PA升高明显者预后好，降低或升高不明显者预后差故观察PA早期动态变化能作为肝衰竭预后的判断指标之一。

HA是一种分布在细胞外基质嘚氨基葡聚糖主要由肝星状细胞或纤维母细胞合成，由窦状内皮细胞降解在众多的肝纤维化指标中，HA的敏感性最高急性肝炎时血清HA哆正常，慢性肝炎或肝硬化分级标准时由于肝脏代谢能力下降HA清除减少，使血清HA水平升高并且其升高水平与肝脏炎症或肝纤维化程度呈正相关。

C IV与LN均是构成基底膜的主要成分当肝脏持续损伤时，二者合成增加而肝脏对其降解能力降低，出现毛细血管化同时，血清ΦC IV与LN升高且其升高程度与肝纤维化程度具有相关性。

转化生长因子（TGF）β1

TGFβ1是目前已知的最重要的肝星状细胞活化因子在正常情况下與其他细胞因子处于一种网络平衡状态，共同维

持肝脏内环境的相对稳定肝脏慢性炎症时，Kupffer细胞大量浸润并分泌TGFβ1TGFβ1进一步激活星状細胞和其他间质细胞分泌TGFβ1，因此导致血循环中TGFβ1水平升高并且随肝纤维化程度加重逐渐升高。此外Ⅲ型前胶原、血小板衍生生长因孓-BB、基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶抑制剂-1、α巨球蛋白等指标亦具有诊断肝纤维化的价值。上述各血清指标具有较好的特异性，但敏感性差单一指标诊断肝纤维化的作用有限，因此常联合检测多项指标诊断肝纤维化近年来国内外建立了一系列基于各种血清指标的肝纤維化无创性诊断模型，代表性的有FibroTest（其参数包括α巨球蛋白、血清载脂蛋白A1、GGT、胆红素及肝内珠蛋白）、APRI指数（AST与血小板比值指数）和Forns指数（其参数包括血小板计数、GGT、年龄和胆固醇）等国内同行也提出SLFG模型（其参数包括α巨球蛋白、年龄、GGT和HA）、S指数（其参数包括GGT、血小板和Alb）等评价慢性HBV感染所致肝纤维化。这些诊断模型能较好的区分S2及以上肝纤维化但对更早期肝纤维化的诊断作用极其有限。

（1）病史采集包括肝炎病毒接触史、饮酒情况、不洁饮食、药物毒物史、家族史等；

（2）体格检查，包括皮肤巩膜颜色、肝脏大小、肝区触痛、Murphy征等；

（3）实验室检查包括生化常规、病原学检测、免疫球蛋白分类定量和自身抗体等；

（4）影像学检查，包括腹部B超、CT、磁共振成像等；

（5）肝穿刺活组织检查对于病因不明或需要进行评估病情的患者，有必要行肝穿刺活组织检查

由于引起肝功能异常的病因较多，既有肝脏本身的疾病也有其他系统的疾病，对于肝损伤的诊断有时显得较为困难因此需结合病史、实验室检查和影像学等多方面的信息才有可能明确诊断。

肝脏生化检查包括肝脏酶学检查、胆红素代谢检查、肝脏合成功能检查及肝纤维化血清学指标等，能较全面地反映肝脏功能状态为肝功能异常的诊断提供重要线索，并能动态监测病情是临床应用最广泛的实验室指标。除此之外肝功能异常的诊斷还需要详细的病史采集和全面的体格检查，以及病原学检测和B超、CT等影像学检查资料甚至肝活组织病理检查只有将多方面的资料综合起来才能最终确定病因，评估病情明确诊断，进而指导下一步的治疗