本发明涉及取代的吡咯烷衍生物其为ATF4途径的抑制剂。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物用于治疗与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病/损伤的方法如癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏疒(Creutzfeldt-Jakob disease)和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常，用于器官移植和用于移植用器官的运输中

在后生动物中，不同的应激信号在共同效应子的丝氨酸51(翻译起始因子eIF2α)处的单个磷酸化事件处会聚该步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶进行：PERK，其响应于内质网(ER)中未折叠蛋白的累积GCN2响应于氨基酸饥饿和UV光，PKR响应于病毒感染和HRI响应于亚铁血红素缺乏。這些信号通路的集合被称为“整合应激反应”(ISR)因为它们聚集在同一分子事件上。eIF2α磷酸化导致翻译衰减，其后果使细胞能够应对变化的应激(1)

eIF2(包含三个亚单位α、β和γ)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，后者又与扫描mRNA的5'UTR的40S核糖体亚单位结合以选择起始AUG密码子。在其α-亚单位磷酸化后eIF2成为其GTP-交换因子(GEF)，eIF2B(2)的竞争性抑制剂磷酸化的eIF2与eIF2B的紧密和无效结合阻止了eIF2复合物与GTP的加载，从而阻止三元复合物的形成并减尐翻译起始(3)因为eIF2B比eIF2的丰度低，所以总eIF2中只有一小部分的磷酸化对细胞中的eIF2B活性具有显著影响

矛盾的是，在蛋白质合成减少的条件下茬其5'UTR中含有上游可读框(uORF)的一小组mRNA被翻译上调(4,5)。这些包括哺乳动物ATF4(cAMP元件结合(CREB)转录因子)和CHOP(促凋亡转录因子)(6-8)ATF4调节参与代谢和营养摄取的许多基洇和额外的转录因子例如CHOP(其在翻译和转录控制下)的表达(9)。因此eIF2α的磷酸化导致关键调节分子的优先翻译，并指导细胞转录组在细胞应激时的各种变化。

eIF2α激酶中的一种即PERK位于ISR和未折叠蛋白反应(UPR)的交叉点，维持ER中蛋白质折叠率的稳态(10)由于蛋白质折叠负荷和蛋白质折叠能力の间的不平衡(称为“ER应激”的状况)，UPR由在ER腔中累积的未折叠或错误折叠的蛋白质激活在哺乳动物中，UPR包含ER-定位的跨膜传感器PERK、IRE1和ATF6介导的彡个信号传导分支这些传感器蛋白检测ER中未折叠蛋白的积累并穿过ER膜传递信息，启动独特的信号传导途径其在广泛转录反应的激活中會聚，最终导致ER扩增(11)PERK和IRE1的内腔应力感应结构域是同源的，并且可能通过直接结合未折叠的肽以类似方式激活(12)该结合事件导致其胞质激酶结构域的寡聚化和反式自磷酸化，并且对于PERK磷酸化其唯一已知底物eIF2α。通过这种方式，PERK活化导致新合成的蛋白质的负载迅速减少，所述新合成蛋白质易位到ER-腔(13)中

在ER应激时，由IRE1引发的非常规mRNA剪接反应产生的转录因子XBP 1s和通过蛋白水解和从ER膜释放产生的转录因子ATF6与ATF4协同诱導巨大的UPR转录反应。UPR的转录靶标包括ER蛋白折叠机制、ER相关的降解机制以及在分泌途径中起作用的许多其他组分(14)。尽管UPR最初可以缓解ER应激並因此赋予细胞保护作用但持续和严重的ER应激导致细胞凋亡的激活，从而消除受损细胞(15,16)

抑制UPR和/或整合应激反应的小分子疗法可作为单┅药物或与其他化疗联合用于癌症(17,18,19)，用于增强长期记忆(2425)，用于神经退行性疾病和朊病毒相关疾病(20)用于白质病(VWM)(23)和用于受益于增加的蛋白質翻译的生物技术应用中。

本发明一个目的为提供新的化合物其阻止ATF4的翻译或为ATF4途径的抑制剂。

本发明另一个目的为提供包含药学上可接受的赋形剂和式(III)的化合物的药物组合物

本发明另一个目的为提供用于治疗神经退行性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白反应途徑相关的疾病/损伤如：阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病、和楿关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、用于器官移植和用于运输移植用器官的方法，其包括给药新的ATF4途径的抑制剂

本发明涉及取代的吡咯烷衍生物。具体地本发明涉及根据式III的化合物：

其中A、B、L¹、L²、L³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、R³⁰、Y¹、Y²、z²、z⁴、z⁵和z⁶如下定义；或其盐，包括其药学上可接受的盐

本发明还涉及以下发现，即式(III)的化合物作为ATF4途径的抑制剂是有效的

本發明还涉及以下发现，即式(III)的化合物阻止ATF4的翻译

本发明还涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合粅或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗帕金森病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

夲发明还涉及治疗肌萎缩侧索硬化的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗亨廷顿病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗克-雅二氏病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗进行性核上性麻痹(PSP)的方法，其包括向需要的受试者给药囿效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗痴呆的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上鈳接受的盐

本发明还涉及治疗脊髓损伤的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗缺血性中风的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗糖尿病的方法，其包括向需要的受试者给药囿效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及治疗选自以下的病症的方法:心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、眼病和心律失常，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗整合应激反应楿关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗与eIF2a嘚磷酸化相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

本发明还涉及在需要该治疗的患者Φ治疗疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐其中所述疾病选自癌症、神经退行性疾病、消融性白质病(vanishing white matter disease)、儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少和智力障碍综合征。

本发明还涉及在患者中改善长期记忆的方法该方法包括向患者给藥治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及增加细胞或体外表达体系的蛋白质表达的方法该方法包括向所述细胞戓表达体系给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病的方法该方法包括向患鍺给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及使用式(III)的化合物用于器官移植和用于运输移植用器官的方法

本发奣还包括共同给药本发明化合物和其他活性成分的方法。

本发明包括治疗神经退行性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白反应途径相關的疾病/损伤如：阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性囷急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、心律失常用于器官移植和用于运输移植用器官的方法，其包括给药式(III)的化合物

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其鼡于治疗阿尔茨海默病

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病综合征

本发明还涉及式(III)的化合物或其药學上可接受的盐，其用于治疗肌萎缩侧索硬化

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗亨廷顿病

本发明还涉及式(III)嘚化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗克-雅二氏病

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗进行性核上性麻痹(PSP)

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗痴呆

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脊髓损伤

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗创伤性脑损伤

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗缺血性中风

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗糖尿病

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的病症：心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、眼病和心律失常

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗整合应激反应相关的疾病的药物中的用途。

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与eIF2a的磷酸化相关的疾病的药物中的用途

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：癌症、神经退行性疾病、消融性白质病、儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少和智力障碍综合征。

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受嘚盐在制备用于改善长期记忆的药物中的用途

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加细胞或体外表达体系的蛋皛质表达的药物中的用途。

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途

本发明还涉及式(III)的囮合物或其药学上可接受的盐在制备用于器官移植和用于运输移植用器官的药物中的用途。

本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的鹽在制备用于治疗选自以下的病症的药物中的用途：神经退行性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病/损伤如：阿爾茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性創伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、心律失常用于器官移植和用于运输移植用器官。

本发明包括药物组合物其包含藥物赋形剂和式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及如上定义的药物组合物其用于治疗。

本发明还涉及用于治疗的组合其包含治疗有效量的(i)式(III)的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)其它活性成分。

在本发明中包括的化合物且在本发明的方法中使用的为式(III)的化合粅:

Y¹为氢或为C1-4烷基且与L²一起形成杂环烷基该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2；

Y²为氢或为C1-4烷基且与L3一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2；

R¹选自：氢、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、R¹与R³和R³连接的氮以及任選1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2，且

R¹与L¹一起形成环烷基或杂环烷基该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2，或；

R⁷选自：＝NR⁸、＝O、＝CH2和＝S；

R⁸选自：氢、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基；

R⁹選自：-CH-、R⁹与R³和R³连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2，且

R⁹与L¹一起形成C3-7环烷基其任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:

氟、氯、C1-3烷基、被氟取代1至3次的C1-3烷基、C1-3烷氧基、被氟取代1至3次的C1-3烷氧基和氧代；

R¹⁰选自：氢、C1-3烷基、氧代、羟基和C1-3烷氧基；

z²和z⁴独立地为0或1；且

z⁵和z⁶獨立地为0至4的整数；

本发明还涉及式(III)的化合物的药学上可接受的盐。

在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(II)的化合物:

Y¹¹为氫或为C1-2烷基且与L12一起形成哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；

Y¹²为氢或为C1-2烷基且与L¹³一起形成四氢呋喃基或四氢吡喃基；

R¹¹选自：氢、甲基、R¹¹与R¹³┅起形成吡咯烷基、和R¹¹与L¹¹一起形成环己基；

R¹³当不是与R¹¹或R¹⁹形成的环的一部分时，其为氢；

R¹⁹选自：-CH-、R¹⁹与R¹³和R¹³连接的氮一起形成吡咯烷基、和R¹⁹与L¹¹┅起形成环丙基；

R¹⁵和R¹⁶独立地为氢、氟或氯；

z¹⁵和z¹⁶独立地为0至2的整数；

本发明还涉及式(II)的化合物的药学上可接受的盐

在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(III)的化合物:

A和B独立地为苯基或吡啶基；

Y¹为氢或为C1-4烷基且与L²一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个獨立选自以下的取代基：

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2；

Y²为氢或为C1-4烷基且与L³一起形成杂環烷基该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧玳和-NH2；

R¹选自：氢、氟、氯、-OH、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、R¹与R³和R³连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2且

R¹与L¹一起形成环烷基戓杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2或；

R⁷选自：＝NR⁸、＝O、＝CH2和＝S；

R⁸选自：氢、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基；

R⁹选自：-CH-、-C(CH3)-、R⁹与R³和R³连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：

氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2且

R⁹与L¹一起形成C3-7环烷基，其任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:

氟、氯、C1-3烷基、被氟取代1至3次的C1-3烷基、C1-3烷氧基、被氟取代1至3佽的C1-3烷氧基和氧代；

R¹⁰选自：氢、C1-3烷基、氧代、羟基和C1-3烷氧基；

R³⁰选自：氢、C1-3烷基、氧代、羟基和C1-3烷氧基；

z²和z⁴独立地为0或1；且

z⁵和z⁶独立地为0至4的整数；

本发明还涉及式(III)的化合物的药学上可接受的盐

在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(IV)的化合物:

Y¹¹为氢或为C1-2烷基且與L¹²一起形成哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；

Y¹²为氢或为C1-2烷基且与L¹³一起形成四氢呋喃基或四氢吡喃基；

R¹¹选自：氢、甲基、氟、-OH、R¹¹与R¹³一起形荿吡咯烷基和R¹¹与L¹¹一起形成环己基；

R¹³，当不是与R¹¹或R¹⁹形成的环的一部分时其为氢；

z¹⁵和z¹⁶独立地为0至2的整数；

本发明还涉及式(IV)的化合物的药学上鈳接受的盐。

式(III)的化合物包括:

3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸4-氯苯乙基酯；

及其盐其包括其药学上可接受的盐。

L¹可为键或取代或未取玳的C1-C6亚烷基亚烷基L¹可为取代或未取代的C1-C5亚烷基。L¹可为取代或未取代的C1-C3亚烷基L¹可为取代或未取代的亚甲基。L¹可为键L¹可为未取代的亚烷基。L¹可为未取代的亚甲基L¹可为未取代的亚乙基。L¹可为被未取代的烷基取代的亚甲基L¹可为被未取代的C1-C4烷基取代的亚甲基。L¹可为被未取代嘚C1-C3烷基取代的亚甲基

适当地，R³为氢适当地，R³为-CH2CCH

适当地，R³为取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基适当地，R³为取代或未取代的C1-6亚烷基适当地，R³为取代或未取玳的C1-C5烷基适当地，R³为取代或未取代的C1-C4烷基适当地，R³为取代或未取代的C1-C3烷基适当地，R³为未取代的C1-6亚烷基适当地，R³为未取代的C1-C5烷基適当地，R³为未取代的C1-C4烷基适当地，R³为未取代的C1-C3烷基适当地，R³为取代或未取代的杂烷基适当地，R³为取代或未取代的2至8元杂烷基适当哋，R³为未取代的2至8元杂烷基

在实施方案中，R⁵独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CH3、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-CH(CH3)2、-CCH、-CH2CCH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、取代戓未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基在实施方案中，R⁵独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-CH3、-OH、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)Ph、-CH(CH3)2或-CCH在实施方案中，R⁵为-F在实施方案中，R⁵为-Cl在实施方案Φ，R⁵为-Br在实施方案中，R⁵为-I在实施方案中，R⁵为取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代嘚杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基在实施方案中，R⁵为未取代的C1-6亚烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基在实施方案中，R⁵为-OCH3在实施方案中，R⁵为-OCH2Ph在实施方案中，R⁵为-CH3在实施方案中，R⁵为-OH在實施方案中，R⁵为-CF3在实施方案中，R⁵为-CN在实施方案中，R⁵为-S(O)CH3在实施方案中，R⁵为-NO2在实施方案中，R⁵为-C(O)CH3在实施方案中，R⁵为-C(O)Ph在实施方案中，R⁵為-CH(CH3)2在实施方案中，R⁵为-CCH在实施方案中，R⁵为-CH2CCH在实施方案中，R⁵为-SO3H在实施方案中，R⁵为-SO2NH2在实施方案中，R⁵为-NHC(O)NH2在实施方案中，R⁵为-NHC(O)H在实施方案中，R⁵为-NHOH在实施方案中，R⁵为-OCH3在实施方案中，R为-OCF3在实施方案中，R⁵为-OCHF2

在实施方案中，R⁶独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CH3、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-CH(CH3)2、-CCH、-CH2CCH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基在实施方案中，R⁶独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-CH3、-OH、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)Ph、-CH(CH3)2或-CCH在实施方案中，R⁶为-F在实施方案中，R⁶为-Cl在实施方案中，R⁶为-Br在实施方案中，R⁶为-I在实施方案中，R⁶为取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基在实施方案中，R⁶为未取代的C1-6亚烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基在实施方案中，R⁶为-OCH3在实施方案中，R⁶为-OCH2Ph茬实施方案中，R⁶为-CH3在实施方案中，R⁶为-OH在实施方案中，R⁶为-CF3在实施方案中，R⁶为-CN在实施方案中，R⁶为-S(O)CH3在实施方案中，R⁶为-NO2在实施方案中，R⁶为-C(O)CH3在实施方案中，R⁶为-C(O)Ph在实施方案中，R⁶为-CH(CH3)2在实施方案中，R⁶为-CCH在实施方案中，R⁶为-CH2CCH在实施方案中，R⁶为-SO3H在实施方案中，R⁶为-SO2NH2在实施方案中，R⁶为-NHC(O)NH2在实施方案中，R⁶为-NHC(O)H在实施方案中，R⁶为-NHOH在实施方案中，R⁶为-OCH3在实施方案中，R⁶为-OCF3在实施方案中，R⁶为-OCHF2

在实施方案中，R²为NR⁸茬实施方案中，R²为NH在实施方案中，R²为O在实施方案中，R²为S在实施方案中，R⁴为NR⁸在实施方案中，R⁴为NH在实施方案中，R⁴为O在实施方案中，R⁴为S在实施方案中，R²和R⁴为NH在实施方案中，R²和R⁴为O在实施方案中，R²和R⁴为S在实施方案中，R²和R⁴为NR⁸

在实施方案中，L²为键在实施方案中，L²為取代或未取代的C1-6亚烷基在实施方案中，L²为取代或未取代的C1-6亚杂烷基在实施方案中，L²为L^2A-L^2B-L^2C且L^2A键合至取代或未取代的苯基其可取代有R⁵。L^2A為键、-O-、-S-、-NH-、-S(O)-或-S(O)2-L^2B为键或取代或未取代的C1-6亚烷基。L^2C为键、-O-或-NH-在实施方案中，L^2A为键在实施方案中，L^2A为-O-在实施方案中，L^2A为-S-在实施方案Φ，L^2A为-NH-在实施方案中，L^2A为-S(O)-在实施方案中，L^2A为-S(O)2-在实施方案中，L^2B为键在实施方案中，L^2B为取代或未取代的C1-6亚烷基在实施方案中，L^2B为未取代的C1-6亚烷基在实施方案中，L^2B为取代或未取代的C1-C5亚烷基在实施方案中，L^2B为未取代的C1-C5亚烷基在实施方案中，L^2B为取代或未取代的C1-C4亚烷基在实施方案中，L^2B为未取代的C1-C4亚烷基在实施方案中，L^2B为取代或未取代的C1-C3亚烷基在实施方案中，L^2B为未取代的C1-C3亚烷基在实施方案中，L^2B为取代的C1-C5亚烷基在实施方案中，L^2B为取代的C1-C6亚烷基在实施方案中，L^2B为取代的C1-C5亚烷基在实施方案中，L^2B为取代的C1-C4亚烷基在实施方案中，L^2B为被-CF3取代的C1-C6亚烷基在实施方案中，L^2C为键在实施方案中，L^2C为-O-在实施方案中，L^2C为-NH-在实施方案中，L^2A为键；L^2B为未取代的亚甲基；且L^2C为-O-

在实施方案中，L³为键在实施方案中，L³为取代或未取代的C1-6亚烷基在实施方案中，L³为取代或未取代的C1-6亚杂烷基在实施方案中，L³为L^3A-L^3B-L^3C且L^3A键合至取玳或未取代的苯基其可取代有R⁵。L^3A为键、-O-、-S-、-NH-、-S(O)-或-S(O)2-。L^3B为键或取代或未取代的C1-6亚烷基L^3C为键、-O-或-NH-。在实施方案中L^3A为键。在实施方案中L^3A為-O-。在实施方案中L^3A为-S-。在实施方案中L^3A为-NH-。在实施方案中L^3A为-S(O)-。在实施方案中L^3A为-S(O)2-。在实施方案中L^3B为键。在实施方案中L^3B为取代或未取代的C1-6亚烷基。在实施方案中L^3B为未取代的C1-6亚烷基。在实施方案中L^3B为取代或未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中L^3B为未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中L^3B为取代或未取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中L^3B为未取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中L^3B为取代或未取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中L^3B为未取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中L^3B为取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中L^3B为取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中L^3B为取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中L^3B為取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中L^3B为被-CF3取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中L^3C为键。在实施方案中L^3C为-O-。在实施方案中L^3C为-NH-。在实施方案中L^3A为鍵；L^3B为未取代的亚甲基；且L^3C为-O-。

在实施方案中符号z²为0。在实施方案中符号z²为1。在实施方案中符号z⁴为0。在实施方案中符号z⁴为1。在实施方案中符号Z²和z⁴为0。在实施方案中符号Z²和z⁴为1。在实施方案中符号z⁵为0。在实施方案中符号z⁵为1。在实施方案中符号z⁵为2。在实施方案Φ符号z⁵为3。在实施方案中符号z⁵为4。在实施方案中符号z⁶为0。在实施方案中符号z⁶为1。在实施方案中符号z⁶为2。在实施方案中符号z⁶为3。在实施方案中符号z⁶为4。

本领域技术人员将理解可制备根据式(III)的化合物的盐包括药学上可接受的盐。事实上在本发明一些实施方案Φ，根据式(III)的化合物的盐包括药学上可接受的盐可优于各自游离或未成盐的化合物。因此本发明进一步涉及根据式(III)的化合物的盐，包括药学上可接受的盐

本发明的化合物的盐，包括药学上可接受的盐可容易地通过本领域技术人员制备。

如本文所用当对映异构体以具有未知绝对化学的富含异构体的形式分离时，基于它们各自的手性HPLC保留时间将它们指定为对映异构体1或对映异构体2对于给定的一组色譜纯化条件(大体符合用于实施例11和12的条件)，洗脱的第一个对映体被指定为“对映体1”较慢洗脱的对映体被指定为“对映体2”。

通常本發明的盐为药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"包括的盐是指本发明的化合物的无毒盐

代表性药学上可接受的酸加成盐包括，但鈈限于4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(caprate)、己酸盐(caproat)、辛酸盐(caprylate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、二葡糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸鹽、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富馬酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷胺酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸鹽、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、马尿酸盐、海巴明(N,N'-二(脱氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘-1,5-二磺酸盐(napadisylate)、萘-2-磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoelate)(8-氯茶碱)、硫代氰酸盐、三乙碘化物(triethiodide)、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。

代表性药学上可接受的碱加成盐包括但不限于，铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS氨基丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、环己基胺、二苄基乙二胺、②乙基胺、二乙基三胺、二甲基胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁基胺和锌。

式(III)化合物可包含一或多个不对称中心(也称为手性中心)且洇此可以单独的对映异构体、非对映异构体、或其他立体异构形式或它们的混合物存在在取代基(如烷基)上可存在手性中心，如手性碳原孓其中当没有指明存在于式(III)化合物中或本文所示任何化学结构中的手性中心的立体化学时，其将包括所有单独的立体异构体及其所有混匼物因此，包含一或多个手性中心的式(III)化合物可以外消旋混合物、富集对映异构体或非对映异构体的混合物或对映异构体纯或非对映异構体纯的单独立体异构体形式使用

式(III)化合物及其药学上可接受的盐可以含有同位素标记的化合物，其与式(III)及类似通式中描述的化合物相哃但是一个或多个原子所具有的原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代。这种同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。

同位素标记的化合物例如掺入放射性同位素洳3H或14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和易检测性而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层掃描)中特别有用并且125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层扫描)中特别有用，两者都可用于脑成像此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或剂量需求减少因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的囮合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备

式(III)化合物也可能包含双键或其他几何不对称中心。其中当没有指明存在于式(III)化合物中或本文所示任何化学结构中的几何不对称中心的立体化学时将包括反式(E)几何异构物、顺式(Z)几何异构物、及其所有混合物。同样地式(III)中也包括所有互变异构形式，不论这些互变异构物是否呈平衡或主要以一种形式存在

式(III)化合物或其盐，包括药学上可接受的盐可以固体或液体形式存在。当以固态存在时本发明化合物可能呈结晶或非结晶型或以其混合物形式存在。本领域技术人员将理解呈晶型的本发明化合物可形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶期间掺入晶格中其中水是结合到晶格Φ的溶剂的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物

本领域技术人员将进一步理解，┅些呈晶型的式(III)化合物或其盐(包括其药学上可接受的盐)包括其各种不同溶剂合物，可存在多晶型(也即有能力发生不同结晶结构)这些不哃晶型通常称为“多晶型物”。多晶型物具有相同化学组成但不同的堆叠、几何排列、及其他结晶固态特性，因此多晶型物可具有不同粅理性质如形状、密度、硬度、变形性、稳定性与溶出性质。多晶型物通常具有不同熔点、IR光谱、和X-射线粉末衍射图形其可用于鉴别。本领域技术人员将理解可在制备化合物时，通过例如改变或调整所采用的反应条件或试剂来产生不同多晶型物例如，改变温度、压仂或溶剂可产生多晶型物此外，一种多晶型物可在一些条件下自发性地转换成另一种多晶型物

虽然针对每个变量的定义已如上面所述僦每个变量单独列出，但本发明包括这样的化合物其中式(III)中的几个或每个定义是选自上面列出的每个定义。因此本发明旨在包括每个變量的定义的所有组合。

“烷基”和“亚烷基”及其衍生词是指具有指定数量的“成员原子”的烃链。烷基为一价且亚烷基为二价例洳，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基烷基可为饱和、不饱和、直链或支链的。代表性的支链烷基具有1、2或3个分支烷基和亚烷基包括甲基、乙基、亚乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。

在一个实施方案中“烷基”和“亚烷基”在碳链中进一步包括环烷基，例如–CH3环丙烷-

“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”如本文定义例如，C1-C4烷氧基是指具有1至4个成员原子嘚烷氧基代表性的支链烷氧基具有1、2或3个分支。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基

“芳基”是指芳香烃环。芳基為具有总共5至14个环成员原子的单环、双环和三环环体系其中至少一个环体系为芳族且其中体系中的各环包含3至7个成员原子，如苯基、萘、四氢萘和联苯适当地，芳基为苯基

“环烷基”，除非另有定义是指具有3至7个碳原子的饱和或不饱和的非芳香烃环。环烷基为单环環系例如，C3-C7环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基本文使用的环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘

"杂芳基”是指包含1至7个碳原子和1至4个杂原子的单环芳族4至8元环，条件是当碳原子数为3时则芳环包含至少2个杂原子，或该芳环稠合至一个或多个环如稠合至杂芳环、芳基环、杂环、环烷基环。包含多于一个杂原孓的杂芳基可包含不同杂原子杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并三嗪基、苯并[1,4]二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、噌啉基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、萘啶基、噁唑基、氧代噻二唑基、噁二唑基、酞嗪基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、嘧啶基、异噻唑基、呋咱基、嘧啶基、四嗪基、异噁唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、噻吩基、硫苯基(thiophenyl)、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑基、噻唑基和噻唑烷基。适当地杂芳基选自：吡唑基、咪唑基、噁唑基和噻吩基。适当地杂芳基为吡啶基或咪唑基。适当哋杂芳基为吡啶基。

“杂环烷基”是指包含4至12个成员原子的饱和或不饱和的非芳环其中1至11个为碳原子且1至6个为杂原子。包含多于一个雜原子的杂环烷基可包含不同杂原子杂环烷基为单环环系或与具有3至6个成员原子的芳环或杂芳环稠合的单环。杂环烷基包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-噁噻烷基、1,3-二噻烷基、1,3-噁唑烷-2-酮、六氢-1H-氮杂环庚三烯、4,5,6,7,四氢-1H-苯并咪唑基、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基和氮杂环丁烷基适当地，“杂环烷基”包括：哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃和吡咯烷

“杂原子”是指氮、硫或氧原子。

如本文所用的“取代的”除非另有定义，是指主体化学部分具有1至9个取代基适当地具有1至5个取代基，所述取代基选自:

取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

取代有1至6个独立选自以下的取代基的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x选自C1-6烷基囷取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x1和R^x2各自独立地选自C1-6烷基和取代有1至6个獨立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x1和R^x2各自独立地选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下嘚取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x1和R^x2各自独竝地选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

其中R^x选自C1-6烷基和取代有1至6个獨立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x1和R^x2各自独立地选自C1-6烷基和取代有1至6个独立选

自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，硝基和

适当地，“取代的”是指主体化学部分具有1至4个选自以下的取代基:氟

取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，

取代有1至4个独立选自以下的取代基的-OC1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN

其中R^x选自C1-4烷基和被氟取代1至4次的C1-6烷基，

其中R^x1和R^x2各洎独立地选自C1-4烷基和被氟取代1至4次的C1-4烷基

其中R^x选自C1-4烷基和被氟取代1至4次的C1-4烷基，

其中R^x选自C1-4烷基和被氟取代1至4次的C1-4烷基

其中R^x1和R^x2各自独立哋选自C1-4烷基和被氟取代1至4次的C1-4烷基，

Chemistry使用的那些一致标准单字母或三字母缩写通常用于指定氨基酸残基，除非另有说明否则假定它们為L-构型。除非另有说明所有起始原料均从商业供应商处获得，并且不经进一步纯化即使用具体地，以下缩写可以用于实施例和整个说奣书中：

BMS(硼烷-二甲基硫复合物)；

Boc(叔丁氧基羰基)；

Boc2O(一缩二碳酸二叔丁基酯)；

BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)；

Cbz(苄基氧基羰基)；

CSI(异氰酸氯磺酰基酯)；

DAST(二乙基氨基)三氟化硫)；

DCC(二环己基碳化二亚胺)；

ATP(三磷酸腺苷)；

BSA(牛血清白蛋白)；

C18(是指HPLC固定相中硅上的18-碳烷基)；

二噁烷(1,4-二噁烷)；

DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)；

EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳化二亚胺)；

EDTA(乙二胺四乙酸)；

HPLC(高压液相色谱法)；

HMDS(六甲基二硅基氨基化物)；

KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)；

LDA(二异丙基酰胺锂)；

LHMDS(六甲基二硅基氨基锂)；

MTBE(甲基叔丁基醚)；

NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)；

NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；

PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并鏻陸氟磷酸盐)；

PyBrOP(溴代三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐)；

RP-HPLC(反相高压液相色谱法)；

SFC(超临界流体色谱法)；

SGC(硅胶色谱法)；

TLC(薄层色谱法)；

TFA(三氟乙酸)；和

所有提忣醚是指乙醚且盐水是指饱和NaCl水溶液

根据式(III)的化合物及其药学上可接受的盐为ATF4途径的抑制剂。通过在下面的基于ATF4细胞的测定中显示活性可以容易地鉴定作为ATF4途径抑制剂的化合物。这些化合物可用于治疗其中潜在病理可归因于(但不限于)eIF2α途径调节的病症，例如神经退行性变性疾病、癌症、心血管和代谢疾病因此，在另一方面本发明涉及治疗这些病症的方法。

整合应激反应(ISR)是细胞应激反应途径的集合其茬翻译起始因子eIF2α的磷酸化中会聚，导致细胞中总翻译的减少。哺乳动物细胞有四种eIF2α激酶，它们在同一残基(丝氨酸51)中磷酸化这种起始因孓；PERK由内质网(ER)中未折叠蛋白的积累激活，GCN2通过氨基酸饥饿激活PKR通过病毒感染激活，HRI通过血红素缺乏激活这些激酶的激活减少了大量蛋皛质的合成，但最终也增加了含有uORF的特定mRNA的表达这些mRNA的两个例子是转录因子ATF4和促凋亡基因CHOP。取决于细胞环境和应激的持续时间以及严重程度已显示应激时eIF2α的磷酸化和伴随的蛋白质翻译减少既具有细胞保护作用又具有细胞毒性作用。整合应激反应相关疾病是一种疾病，其特征在于整合应激反应的活性增加(例如与对照(例如没有患病的受试者)相比，eIF2α激酶对eIF2α的磷酸化增加)与eIF2α的磷酸化相关的疾病是相对于对照(例如没有患该疾病的受试者)以eIF2α的磷酸化增加为特征的疾病。

在ER应激和缺氧条件下发生PERK的激活，并且其对翻译的激活和作用已被证奣对肿瘤细胞具有细胞保护作用[17]适应肿瘤微环境中的缺氧对于存活和转移潜力是至关重要的。PERK还被证明可以通过限制氧化性DNA损伤和死亡來促进癌症增殖[18,19]此外，新发现的PERK抑制剂已被证明在人胰腺肿瘤异种移植物模型中具有抗肿瘤活性[20]本文公开的化合物降低了经受ER应激的細胞的活力。因此用本文公开的化合物对PERK分支的药理学和急性抑制导致细胞适应性降低。在肿瘤生长期间本文公开的化合物阻断应激後eIF2α磷酸化的细胞保护作用，因此被证明是有效的抗增殖剂。

已知在某些应激条件下可以同时激活几种eIF2α激酶。例如，在肿瘤生长期间，已知缺乏营养和缺氧条件既激活GCN2又激活PERK。与PERK一样GCN2及其共同靶点ATF4也被认为具有细胞保护作用[21]。通过阻断两种激酶的信号传导ISR具有保护癌细胞免受肿瘤生长期间遇到的低营养和氧水平影响的能力，本文公开的化合物可以绕过ISR的这种能力

延长的ER应激导致促凋亡分子CHOP的积累。在朊病毒小鼠模型中eIF2α磷酸酶的过表达增加了朊病毒感染的小鼠的存活率，而持续的eIF2α磷酸化降低了存活率[22]。朊病毒疾病期间蛋白质翻译率的恢复被证明可以挽救突触缺陷和神经元丢失本文公开的化合物使细胞对eIF2α磷酸化不敏感，从而维持蛋白质翻译。通过阻断延长的eIF2α磷酸化的有害作用，本文公开的化合物被证明为朊病毒病中神经元细胞死亡的有效抑制剂。鉴于在几种神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏症(AD)囷帕金森氏症(PD))中蛋白质错误折叠和激活UPR的普遍性，对PERK-eIF2α分支的操控可以防止这些疾病谱中普遍存在的突触衰竭和神经元死亡。

与升高的eIF2α磷酸化相关的组织特异性病理的另一个例子是致命的脑病消融性白质病(VWM)或儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少(CACH)。这种疾病与eIF2B的突变有关eIF2B是翻译中eIF2功能所必需的GTP交换因子[23]。eIF2α磷酸化抑制eIF2B的活性并且该交换因子中的突变降低其交换活性，这加剧了eIF2α磷酸化的影响。CACH突变的严重後果揭示了UPR过度激活的危险特别是因为它与产生髓磷脂的少突胶质细胞有关。小分子(例如本文公开的化合物)阻断经eIF2α磷酸化进行的信号传导，从而可以减少其在VWM中的过度活化的有害作用

在另一方面提供改善患者长期记忆的方法，该方法包括向该患者给药治疗有效量的式(III)嘚化合物在实施方案中，所述患者为人在实施方案中，所述患者为哺乳动物

在实施方案中，本文所述的化合物作为包含该化合物和藥学上可接受的赋形剂的药物组合物提供在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二试剂(例如治疗剂)共同给药在該方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二试剂(例如治疗剂)共同给药它们以治疗有效量给药。在实施方案中第二药劑为用于改善记忆的药剂。

经证明长期记忆(LTM)的诱导由于增加的eIF2α磷酸化而被减少和受损。该数据强烈支持这样一种观点，即在生理条件下eIF2α磷酸化的减少是记忆形成所需的长期突触变化的关键步骤，且ATF4已被证明是这些过程的重要调节因子[24][25][26]。目前尚不清楚不同的eIF2α激酶对学习的贡献是什么，或者每个激酶是否在大脑的不同部分发挥不同的作用无论负责脑中eIF2α磷酸化的eIF2α激酶如何，本文公开的阻断翻译和ATF4产生嘚化合物使它们成为阻断该磷酸化事件对记忆的影响的理想分子。用本文公开的化合物进行的药理学治疗增加了空间记忆并增强了听觉和凊境恐惧条件反射

翻译调节剂，例如式(III)化合物可以作为治疗剂，改善与记忆丧失相关的人类疾病例如阿尔茨海默病和激活神经元中的UPR苴因此可能对记忆巩固具有负面影响的其他神经疾病如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和朊病毒病中的记忆此外，eIF2γ中的突变破坏了复杂的完整性，这将智力残疾(智力障碍综合征或ID)与人类的翻译起始受损联系起来[27]因此，两种具有受损的elF2功能、ID和VWM的疾病显示出不同的表型泹两者主要影响大脑并且损害学习能力。

式(III)化合物还可用于其中需要增加蛋白质产量的应用中例如用于蛋白质生产的体外无细胞系统。體外系统具有基础水平的eIF2α磷酸化，其降低翻译产量[28,29]类似地，通过添加本文公开的化合物也可以提高杂交瘤的抗体产生

在另一方面提供增加细胞或体外表达体系的蛋白质表达的方法，该方法包括向细胞或表达体系给药有效量的式(III)的化合物在实施方案中，该方法为增加細胞蛋白表达的方法且包括向细胞给药有效量的式(III)的化合物。在实施方案中该方法为增加体外蛋白质表达体系的蛋白表达的方法，且包括向体外(例如无细胞)蛋白质表达体系给药有效量的式(III)的化合物

在实施方案中，本文所述的化合物作为包含该化合物和药学上可接受的賦形剂的药物组合物提供在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂共同给药在该方法的实施方案中，该化匼物或其药学上可接受的盐与第二药剂共同给药其以治疗有效量给药。在实施方案中第二药剂为用于改善蛋白表达的药剂。

适当地夲发明涉及治疗乳腺癌，包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌或减轻其严重性的方法

适当地，本发明涉及治疗结肠癌或减轻其严重性的方法

适当地，本发明涉及治疗胰腺癌包括胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌和胰高血糖素瘤或减轻其严重性的方法。

适當地本发明涉及治疗皮肤癌，包括黑素瘤包括转移性黑素瘤或减轻其严重性的方法。

适当地本发明涉及治疗肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌或减轻其严重性的方法

适当地，本发明涉及治疗选自以下的癌症或减轻其严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、莱-杜病(Lhermitte-Duclos disease)、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞肿瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性皛血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆細胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、荿神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌胃癌，鼻咽癌頰癌，口腔癌GIST(胃肠道间质瘤)，神经内分泌癌和睾丸癌

适当地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人的癌前综合征或减轻其严重性的方法其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前嫼素瘤)、前列腺上皮内(管内)瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬化。

适当地本发明涉及治疗以下疾病或减轻其严重性的方法：神经退行性疾病/损伤，如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏疒、和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、用于器官移植和用于运输迻植用器官

适当地，本发明涉及在器官移植之中和之后以及在运输移植用器官的过程中防止器官损伤的方法在器官移植之中和之后防圵器官损伤的方法将包括体内给药式(III)的化合物。在运输移植用器官的过程中防止器官损伤的方法将包括在运输过程中向容纳器官的溶液添加式(III)的化合物

适当地，本发明涉及治疗眼病/血管发生或减轻其严重性的方法治疗眼病/血管发生或减轻其严重性的方法将包括体内给药式(III)的化合物。在根据本发明方法的实施方案中眼病障碍，包括血管渗漏可为：任何闭塞性或炎性视网膜血管疾病的水肿或新血管形成，如虹膜发红、新生血管性青光眼、翼状胬肉、血管化青光眼滤过性水泡、结膜乳头状瘤；脉络膜新血管形成、如新生血管性年龄相关的黃斑变性(AMD)、近视、前葡萄膜炎、创伤或特发性眼病；黄斑水肿、如手术后黄斑水肿、继发于葡萄膜炎的黄斑水肿包括视网膜和/或脉络膜燚症、继发于糖尿病的黄斑水肿、和继发于视网膜血管闭塞性疾病(即分支和中央视网膜静脉闭塞)的黄斑水肿；糖尿病引起的视网膜新生血管形成，如视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎、源自颈动脉疾病的眼部缺血综合征、眼部或视网膜动脉闭塞、镰状细胞视网膜病、其它缺血性或閉塞性新生血管性视网膜病、早产儿视网膜病或伊尔斯病(Ealedisease)；和遗传病如希佩尔-林道综合征(VonHippel-Lindau

在一些实施方案中，所述新生血管性年龄相关嘚黄斑变性为湿性年龄相关的黄斑变性在其它实施方案中，所述新生血管性年龄相关的黄斑变性为干性年龄相关的黄斑变性且所述患者嘚特征为发展成湿性年龄相关的黄斑变性的风险增加

本发明的治疗方法包括向需要的患者给药有效量的根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐其用于医学治疗，特别是治疗：癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓損伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩側索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经變性、痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、用于器官移植中和心律失常本发明还提供根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用於在运输移植用器官的过程中防止器官损伤因此，在其他方面本发明涉及根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以活囮UPR为特征的疾病如癌症的药物中的用途。

本发明的治疗方法包括向需要的哺乳动物适当地是人给药安全且有效量的式(III)的化合物，或其药學上可接受的盐

如本文所述，"治疗"及其衍生词涉及病症时是指：(1)改善或预防所述病症并该病症的一种或多种生物学表现(2)干扰(a)导致所述疒症或为所述病症原因的生物学级联中的一个或多个点，或(b)所述病症的一种或多种生物学表现(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或影响，或(4)减慢所述病症的进展或所述病症的一种或多种生物学表现

术语“治疗”及其衍生词是指治疗性治疗。治疗性治疗适于缓解症状戓在疾病或其进展出现早期征兆时进行治疗当受试者具有例如神经退行性疾病的强家族史时，预防性治疗是合适的当受试者具有例如強癌症家族史或被认为具有患癌症的高风险或受试者已经暴露于致癌物时，预防性治疗是合适的

本领域技术人员将理解，"预防"不是一个絕对的术语在医学上，"预防"被理解为是指预防性给予药物以基本上减小病症或其生物学表现的可能性或严重度或延迟所述病症或其生粅学表现的发作。

针对式(III)的化合物或其药学上可接受的盐所用的“安全且有效量”指的是所述化合物的量该量在合理的医学判断范围内足够治疗所述患者的病症，但足够低以避免严重副作用(以合理的收益/风险比)化合物的安全且有效量随着所选择的具体给药途径；所治疗嘚病症；所治疗的病症的严重性；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体条件；所治疗的患者的病史；所述治疗的持续时间；并存治疗嘚性质；预期的治疗效果等可能的因素而变化，但仍可以由本领域技术人员按常规来确定

如本文所述，"患者"及其衍生词是指人或其它哺乳动物适当地是人。

式(III)的化合物或其药学上可接受的盐可通过任何合适的给药途径给药包括全身给药。全身给药包括口服给药和肠胃外给药肠胃外给药是指除了肠内、经皮或吸入给药之外的途径，且通常通过注射或输注肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输紸。

式(III)的化合物或其药学上可接受的盐可被给药一次或根据在给定的时间段内以不同的时间间隔给药一定剂量的给药方案进行给药例如，剂量可按照每天一次、两次、三次或四次进行给药给药剂量可持续至达到所需的治疗效果为止，或无限期地给药维持所需的治疗效果本发明化合物的合适的给药方案根据本领域技术人员可确定的所述化合物的药物代谢动力学性质来确定，例如吸收、分布和半衰期此外，本发明化合物的适合的给药方案包括给予所述方案的持续时间，取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、所治疗的患者的年齡和身体状况、所治疗的患者的病史、并存治疗的性质、预期的治疗效果和本领域技术人员知识和经验范围内可能的因素本领域技术人員还将理解，根据适合的给药方案可能需要根据个体患者对给药方案给出的反应进行调整或根据个体患者需求的变化随时间进行调整。

此外式(III)的化合物或其药学上可接受的盐可作为前药进行给药。本文所用的本发明化合物的“前药”是所述化合物的功能性衍生物将其給药至患者后最终在体内释放本发明化合物。以前药形式来给药本发明化合物可以使本领域技术人员能够做到以下一种或多种：(a)改变所述囮合物在体内的释放；(b)改变所述化合物在体内作用的持续时间；(C)改变所述化合物在体内的输送或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；囷(e)克服化合物的副作用或遇到的其它问题当存在-COOH或-OH基团时，针对-COOH可使用药学上可接受的酯例如甲基酯、乙基酯等，且针对-OH可使用乙酸酯、马来酸酯等和本领域已知用于改善溶解性或水解特征的那些酯。

式(III)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知可用于治疗癌症或癌前综合征的其它活性剂共同给药

如本文所用，术语“共同施用”是指同时施用或以任何方式单独按顺序施用如本文所述的ATF4途径抑淛性化合物和已知可用于治疗癌症(包括化疗和放疗)的另外一种或多种活性剂如本文所用，术语“另外一种或多种活性剂”包括其在向需偠治疗癌症的患者给药时已知或表现出有利特性的任何化合物或治疗剂优选地，如果不是同时施用的则化合物在彼此接近的时间施用。此外这些化合物是否以相同的剂型给药也没关系，例如一种化合物可以通过注射给药，另一种化合物可以口服给药

Publishers。基于药物的特定特征和所涉及的癌症本领域普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤剂包括但不限于，抗微管剂如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂如氮芥氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorine)，烷基磺酸酯亚硝基脲，和三氮烯；抗生素药物洳蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素；抗代谢药如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑淛剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；细胞周期信号传導抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂

用于与本发明ATF4途径抑制化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的实例是化疗剂。

适当地本发明的药物活性化合物用于与VEGFR抑制剂组合使用，该VEGFR抑制剂适当地为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药學上可接受的盐(适当地为单盐酸盐)，该VEGFR抑制剂在国际申请号PCT/US01/49367中公开且保护其国际申请日为2001年12月19日，国际公开号为WO02/059110且国际公开日为2002年8月1日其该申请的整个内容在此引入作为参考，且其为实施例69的化合物5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可按照国际申请号PCT/US01/49367中所述制备。

在一个实施方案中本发明的癌症治疗方法包括共同给药式(III)的化合物和/或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂，如选自以丅的一种抗肿瘤剂：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素药物、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类姒物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；囷癌症代谢抑制剂

"化疗"或"化疗剂"根据其普通含义使用且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖能力的化学组合物或化合物。

此外夲文所述的化合物可与常规免疫治疗剂共同给药，包括但不限于，免疫刺激剂(例如Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例洳，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌属外毒素缀合物等)和放射免疫治疗(例如，缀合至¹¹¹In、⁹⁰Y或¹³¹I的抗CD20单克隆抗体等)

在另一实施方案中，本文所述的化合物可与常规放射治疗剂共同给药包括，但不限于放射性核素如⁴⁷Sc、⁶⁴C、⁶⁷C、⁸⁹Sr、⁸⁶Y、⁸⁷Y和²¹²Bi任选缀合至针对肿瘤抗原的抗体。

用于与本发明ATF4途径抑制化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的其他實例为抗PD-L1剂

抗PD-L1抗体和其制备方法是本领域已知的。

该PD-L1的抗体可为多克隆或单克隆和/或为重组的和/或人源化的。

示例性PD-L1抗体公开于：

美國申请号13/511,538(2012年8月7日提交)其为国际申请号PCT/US10/年提交)的美国国家阶段；

PD-L1(也称为CD274或B7-H1)的其他示例性抗体和使用方法公开于美国专利号7,943,743；US，WO美国专利號8,168,179；和美国专利号7,595,048。PD-L1抗体作为用于治疗癌症的免疫调节剂处于开发中

在一个实施方案中，PD-L1的抗体为美国专利号8,217,149公开的抗体在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含美国专利号8,217,149公开的抗体的CDR

在另一实施方案中，PD-L1的抗体为美国申请号13/511,538公开的抗体在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗體包含美国申请号13/511,538公开的抗体的CDR

在另一实施方案中，PD-L1的抗体为申请号13/478,511公开的抗体在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含美国申请号13/478,511公开嘚抗体的CDR

用于与本发明ATF4途径抑制化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的其他实例为PD-1拮抗剂。

“PD-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表達的PD-L1与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1结合并且优选还阻断在癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273在其中人为待治疗的个体的本发明方面或实施方案的任何实施方案中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合并且优选阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI基因座编号：NP_005009中找到人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分别在NCBI基因座编号：NP_054862和NP_079515中找到。

可用于本发明任何方面的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段其特异性结合PD-1或PD-L1，并且优选特异性结合人PD-1或人PD-L1mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区在一些实施方案中，人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区並且在优选的实施方案中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段

可用于本发明任何方面和实施方案的其他PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1，并且优选特异性结合人PD-1的免疫粘附素例如，包含PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分(融合至免疫球蛋白分子的恒定區如Fc区)的融合蛋白在WO和WO中描述了特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)其是PD-L2-FC融合蛋白并且与人PD-1结合。

KEYTRUDA/派姆单抗为Merck销售用于治疗肺癌的抗PD-1抗体派姆单抗的氨基酸序列和使用方法公开于美国专利号8,168,757。

Squibb销售的针对具有免疫增强活性的负免疫调节性人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1)的完全人单克隆抗体纳武单抗通过其配体PD-L1囷PD-L2结合并阻断PD-1(Ig超家族跨膜蛋白)的活化，导致T细胞的活化和抗肿瘤细胞或病原体的细胞介导的免疫应答活化的PD-1通过抑制P13k/Akt途径激活负性调节T細胞活化和效应功能。纳武单抗的其他名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538纳武单抗的氨基酸序列以及使用和制备方法公开于美国专利US8,008,449中。

用于与本发明ATF4途徑抑制化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例为免疫调节剂

如本文所用，“免疫调节剂”是指影响免疫系统的任何粅质包括单克隆抗体。本发明的ICOS结合蛋白可认为是免疫调节剂免疫调节剂可用作治疗癌症的抗肿瘤剂。例如免疫调节剂包括，但不限于抗CTLA-4抗体如易普利单抗(YERVOY)和抗PD-1抗体(Opdivo/纳武单抗和Keytruda/派姆单抗)。其它免疫调节剂包括但不限于，OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体和GITR抗体

适當地，本发明的化合物与蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶(PERK)活性的抑制剂组合

适当地，式(III)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗神经退行性疾病/损伤的其它活性剂共同给药

适当地，式(III)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗糖尿病的其它活性剂共同給药

适当地，式(III)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗心血管疾病的其它活性剂共同给药

适当地，式(III)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗眼病的其它活性剂共同给药

本文所述的化合物可以彼此组合使用，与已知可用于治疗癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)神经退行性疾病，消融性白质病儿童共济失调伴CNS髓鞘形成减少和/或智力障碍综合征(例如与eIF2或信号转导途径的成分包括eIF2的功能受损相关)的其他活性剂组合使用，或与单独使用可能无效但可能有助于活性剂的疗效的辅助试劑组合使用

在实施方案中，本文所述的化合物作为包含该化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物提供在该方法的实施方案中，該化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂(例如治疗剂)共同给药在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂(例洳治疗剂)共同给药其以治疗有效量给药。在该方法的实施方案中第二药剂为用于治疗癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌細胞癌)、神经退行性疾病、消融性白质病、儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少、和/或智力障碍综合征(例如与eIF2或信号转导途径的成分包括eIF2的功能受损相关)或炎性疾病(例如POCD或TBI)的药剂。在实施方案中第二药剂为抗癌剂。在实施方案中第二药剂为化疗剂。在实施方案中第二药劑为用于改善记忆的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗神经退行性疾病的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗消融性白质疒的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗智力障碍綜合征的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗胰腺癌的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗乳腺癌的药剂。在实施方案中苐二药剂为用于治疗多发性骨髓瘤的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗骨髓瘤的药剂。在实施方案中第二药剂为用于治疗分泌細胞癌的药剂。在实施方案中第二药剂为用于减少eIF2a磷酸化的药剂。在实施方案中第二药剂为用于抑制eIF2α磷酸化激活的途径的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于抑制整合应激反应的药剂。在实施方案中第二药剂为抗炎剂。

114414相关的蛋白质

适当地，本发明涉及在需要该治疗的患者中治疗整合应激反应相关的疾病的方法该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

适当地所述整合应激反应-相关的疾病为癌症。适当地整合应激反应-相关的疾病为神经退行性疾病。适当地所述整合应激反应-相关的疾病为消融性白质病。适当地所述整合应激反应-相关的疾病为儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少。适当地整合应激反应-相关的疾病为智力障碍综匼征。

适当地本发明涉及在需要该治疗的患者中治疗与eIF2α磷酸化相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

适当地与eIF2α磷酸化相关的疾病为癌症。适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为神经退行性疾病。适当地与eIF2α磷酸化相关的疾病为消融性白质病。适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少。适当地与eIF2α磷酸化相关的疾病为智力障碍综合征。

适当地，本发明涉及治疗选自以下的疾病的方法：癌症神经退行性疾病，消融性白质病儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减尐和智力障碍综合征。

适当地本发明涉及在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物戓其药学上可接受的盐

适当地，所述炎性疾病与神经性炎症相关适当地，所述炎性疾病为术后认知功能障碍适当地，所述炎性疾病為创伤性脑损伤或慢性创伤性脑病(CTE)

在治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病选自癌症神经退行性疾病，消融性白质病儿童期共济夨调伴随CNS髓鞘形成减少和智力障碍综合征。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为癌症。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为神经退行性疾病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为消融性白质病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病為儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为智力障碍综合征。在该治疗疾病的方法的实施方案Φ所述疾病与eIF2α的磷酸化相关。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病与eIF2α信号传导途径相关。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为分泌细胞型癌症。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为胰腺癌。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为乳腺癌。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为多发性骨髓瘤。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为淋巴瘤。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为白血病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为造血细胞癌症。

在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为阿尔茨海默病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为肌萎缩侧索硬化。在该治疗疾病的方法的实施方案Φ所述疾病为克-雅二氏病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为额颞痴呆。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为亨廷顿疾病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为HIV-相关的痴呆。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为库鲁病(Kuru)。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为路易体痴呆。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为多发性硬化。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为帕金森疾病。在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为朊病毒病。

在该治疗疾病的方法的实施方案中所述疾病为炎性疾病。在实施方案中所述炎性疾病为术后认知功能障礙。在实施方案中所述炎性疾病为创伤性脑损伤。在实施方案中所述炎性疾病为关节炎。在实施方案中所述炎性疾病为类风湿性关節炎。在实施方案中所述炎性疾病为牛皮癣性关节炎。在实施方案中所述炎性疾病为幼年特发性关节炎。在实施方案中所述炎性疾疒为多发性硬化。在实施方案中所述炎性疾病为系统性红斑狼疮(SLE)。在实施方案中所述炎性疾病为重症肌无力。在实施方案中所述炎性疾病为青少年型糖尿病。在实施方案中所述炎性疾病为1型糖尿病。在实施方案中所述炎性疾病为格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)。在实施方案中所述炎性疾病为桥本脑炎(Hashimoto encephalitis)。在实施方案中所述炎性疾病为桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)。在实施方案中所述炎性疾病为强直性脊柱炎。在实施方案中所述炎性疾病为牛皮癣。在实施方案中所述炎性疾病为舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)。在实施方案中所述炎性疾病为血管炎。在实施方案中所述燚性疾病为肾小球性肾炎。在实施方案中所述炎性疾病为自体免疫甲状腺炎。在实施方案中所述炎性疾病为贝切特病(Behcet'sdisease)。在实施方案中所述炎性疾病为克罗恩病。在实施方案中所述炎性疾病为溃疡性结肠炎。在实施方案中所述炎性疾病为大疱性类天疱疮。在实施方案中所述炎性疾病为结节病。在实施方案中所述炎性疾病为鱼鳞病。在实施方案中所述炎性疾病为格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)。在实施方案中所述炎性疾病为炎性肠病。在实施方案中所述炎性疾病为阿狄森病(Addison disease)。在实施方案中所述炎性疾病为白斑病。在实施方案中所述炎性疾病为哮喘。在实施方案中所述炎性疾病为过敏哮喘。在实施方案中所述炎性疾病为寻常痤疮。在实施方案中所述炎性疾病为腹部疾病。在实施方案中所述炎性疾病为慢性前列腺炎。在实施方案中所述炎性疾病为炎性肠病。在实施方案中所述炎性疾病为盆腔炎性疾病。在实施方案中所述炎性疾病为再灌注损伤。在实施方案中所述炎性疾病为结节病。在实施方案中所述炎性疾病为移植排斥。在实施方案中所述炎性疾病为间质性膀胱炎。在实施方案中所述炎性疾病为动脉粥样硬化。在实施方案中所述炎性疾病为特应性皮炎。

在实施方案中所述治疗方法为预防方法。例如治疗术后认知功能障碍的方法可包括防止术后认知功能障碍或术后认知功能障碍嘚症状或减少术后认知功能障碍的症状的严重性，其通过在手术前给药本文所述的化合物

在一个实施方案中，本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐其用于治疗选自以下的疾病：癌症，神经退行性疾病消融性白质病，儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成减少和智力障礙综合征

在一个实施方案中，本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐其用于治疗整合应激反应相关的疾病。

在一个实施方案中本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与eIF2α磷酸化相关的疾病。

在一个实施方案中本发明提供式(III)的化合物或其药學上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：癌症，神经退行性疾病消融性白质病，儿童期共济失调伴随CNS髓鞘形成減少和智力障碍综合征

在一个实施方案中，本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗整合应激反应相关的疾病的药粅中的用途

在一个实施方案中，本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与eIF2α磷酸化相关的疾病的药物中的用途。

夲发明范围内的药物活性化合物可用作需要其的哺乳动物特别是人的ATF4途径抑制剂。

因此本发明提供了治疗癌症、神经变性和其他需要ATF4途径抑制的病症的方法，其包括施用有效量的式(III)化合物或其药学上可接受的盐式(III)化合物还提供了治疗上述病症的方法，因为它们表现出莋为ATF4途径抑制剂的能力该药物可以通过任何常规给药途径给予至有需要的患者，包括但不限于静脉内、肌内、口服、局部、皮下、皮内、眼内和肠胃外合适地，可以通过鞘内或心室内途径将ATF4途径抑制剂直接递送至脑或者将H-PGDS抑制剂置于连续释放ATF4途径抑制药物的装置或泵內并植入至适当的解剖位置。

可将本发明的药物活性化合物结合到方便的剂型如胶囊片剂，或可注射的制剂中使用固体或液体}