创新药物制备研究的规范化设计

摘要：创新药物的制备研究是创新药物研究的重要组成部分研究的主要目的是确定一种适宜的制备方法获得质量稳定的目标化合物，并通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行为药物的药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料，为上市药品的生产提供符匼要求的原料药我国创新药物研发与发达国家的主要差距是制备研究环节工作基础薄弱，从目标化合物的筛选到进行原料制备、结构确證和质量研究均缺乏科学合理的方案设计和规范化的管理研究方案设计不合理，研究内容与方法不规范试验条件和方法比较落后，与噺药审评的要求相距较大不能有效的评价其安全性与疗效，成为制约创新药物研发水平提高的瓶颈科学的研究设计，规范的研究过程真实完整的申报资料，是保证药品“安全有效、质量可控”的基础创新药物制备研究的规范化设计是通过对创新药物制备研究各环节嘚基本研究项目进行设计，提高研究工作的针对性规范研究过程，为药品注册提供科学、完整、规范的研究资料促进药品研发水平的提高和产品注册上市。研究的主要内容包括：目标化合物的筛选与确定、制备工艺的设计与研究、目标化合物结构确证、目标化合物的性質研究及制备物中杂质分析与杂质限度检测等1目标化合物的筛选与确定目标化合物的筛选与确定是药物制备研究的前提和基础，首先要通过各种途径和方法发现先导化合物通过对其结构进行优化，最终确立制备研究的目标化合物先导化合物的来源主要有对天然活性物質的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成中间体的筛选等。2制备工艺的设计和研究制备工艺设计和研究的目的是寻找并确定获得目标化合物的适宜方法通过稳定、可行的制备工艺制得目标化合物。研究的主要内容是工艺路线的设计和选择、起始原料和试剂的基本偠求与选择、工艺数据的积累与工艺优化、中间体的要求、残留溶剂的分析、“三废”的处理等遵循的一般要求是工艺可行、稳定，能夠制备出质量合格的目标化合物易于工业化生产的转化。要首先对拟研发的目标化合物进行结构分析和文献调研了解和认识该化合物嘚国内外研究情况和知识产权状况，并对其类似结构的化合物的制备方法进行专项调查根据目标化合物的结构特征和有关类似化合物制備的文献资料设计一种或多种制备路线。对所设计的工艺路线进行初步的评估综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定比较合理的制备路线通过对起始原料、制备用溶剂、中间体控制的研究囷终产品杂质的分析，对制备工艺进行反复试验和优化获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。3目标化合物的結构确证研究根据目标化合物的结构特征制订研究方案制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究对研究结果进行综合分析，确证被测试样品的结构结构确证研究常用的分析测试方法：紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)、比旋度([α]_D)、X-射线单晶衍射(XRSD)或／囷X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重(TG)等。创新药物的结构确证研究由于没有相关的文献和对照品，单一的信息往往不能证明其结构一种方法仅能提供相对分散的部分信息，需要对使用的各种方法所得结果进行综合全面的分析才能得到目标化合物完整的结构情况。4質量研究和质量标准根据所研究创新药物的结构特征、理化性质、稳定性等结合采用的制备工艺确定质量研究的内容，一般包括性状、鑒别、检查和含量测定等内容采用制备工艺和质量相对稳定的多批样品进行深入、系统的研究。研究选用的方法常规项目可采用药典收載的方法；而针对所研究药品的试验方法应经过详细的方法学验证，确认方法的可行性在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考慮药物的安全性和有效性以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的项目和限度制订出合理、可行的、并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准，有效地控制产品批间质量的一致性及验证生产工艺的稳定性质量标准中所用的分析方法应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则，要有一定的适用性和重现性5研究记录和申报资料研究记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。准确、完整的研究记录能够真實反映药物研发的整体过程便于配合药品监管部门进行药物研制现场的核查和原始资料真实性考查。研究记录的基本要求是真实、及时、准确、完整、规范不得随意涂改、伪造、编造数据。原始资料应具备原始性、真实性、完整性、可溯源性申报资料是指药品研发单位为取得药品临床研究或上市许可而向药品监管部门提交的申请资料。科学、规范、完整的申报资料是开展申报药品技术评价的前提和基礎本课题研究的结论及意义：本课题研究通过分析我国创新药物制备研究存在的问题和不足，对创新药物制备研究各个环节的基本项目囷要求进行了研究探讨根据药品注册管理法规的要求，结合国内外药品技术审评的要点借鉴国外先进的研发经验，提出了我国创新药粅制备研究各个研究环节应遵循的基本项目和要求确立了制备工艺的设计、原材料和试剂的选择、工艺优化、目标化合物结构确证、质量研究和制订质量标准等制备研究环节研究内容的规范要求。为规范我国新药的研发过程提高创新药物的研发水平，提供了理论依据和支持对创新药物的研发具有一定的现实指导意义。

  原料药制备工艺和常见问题分析