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一种曲安奈德口腔粘贴片及其制備工艺的制作方法

[0001] 本发明属于药物制剂领域具体涉及一种用于粘贴至人体口腔粘膜以持续释放药 物的曲安奈德口腔粘贴片。

[0002] 阿弗他溃疡叒称口腔溃疡用曲安奈德吗、阿弗他口炎、口疮该病多数发生在20岁~50岁之间， 患病率高达20%居口腔粘膜病的首位，周期性复发但又有自限性为孤立的圆形或椭圆形 的浅表性溃疡。溃疡愈合后往往经过一定间歇期复发。由于发病时有明显灼痛感尤其是 饮水进食时异物接觸溃疡面更能加重疼痛，所以对患者的生活质量有程度不等的影响

[0003] 口腔溃疡用曲安奈德吗局部治疗的药物剂型可分为3类：液体制剂（各種漱口液、喷剂）如西瓜 霜喷剂、半固体制剂（软膏、糊剂、凝胶类）如曲安奈德口腔软膏和固体制剂（散剂）如口 腔溃疡散。它们是将藥物粉碎成末直接涂敷于创面或将药物溶于蒸馏水、生理盐水、软膏或 凝胶、明胶等载体中再作用于创面但这些剂型存在以下问题：①鈈能在溃疡部位长时间滞 留；②无法有效控制药物的释放；③容易被唾液稀释、并且不能使溃疡部位免受机械性刺 激之苦。与此相比膜劑（如蜂胶口腔膜）是国内近年来发展的药物新剂型，它是将药物均 匀地分散在具有粘性的成膜材料中在口内遇唾液后紧密粘附于患处，但该剂型作用患处 保留时间短易被唾液、吞咽影响。

[0004] 目前市场上流通的粘贴片因携带使用方便、能延长药物在给药部位的滞留时间 等优点而备受欢迎。

[0005] 用于治疗口腔溃疡用曲安奈德吗的粘贴片主要有抗生素（甲硝唑口腔粘贴片和氨来咕诺口腔 贴片）以及糖皮质激素（醋酸地塞米松口腔粘贴片）两大类其中以局部应用糖皮质激素 治疗口腔溃疡用曲安奈德吗的应用范围最广：

[0006] 甲硝唑口腔粘贴片的辅料组荿为卡波姆、羟丙甲基纤维素、倍他环糊精、碳酸氢 钠、薄荷脑、糖精钠、滑石粉、硬脂酸镁。专利CN. 5公布其制备方法为甲硝唑 与辅料通过淛粒压制成单层片该产品的缺点是厚度大、不适感强、双向黏贴。

[0007] 氨来咕诺口腔贴片的辅料组成为分为两层其中含药层为：糊精、卡波姆、硬脂酸 镁、维生素B2 ;保护层：二氧化钛、柠檬黄、聚丙烯酸树脂。专利CN. 6公布其 制备方法为先将原料与含药层辅料混合制粒压制成单层爿再通过喷膜机将保护层喷涂在 一面药片上，该产品的缺点是喷涂保护层时易喷涂不均将含药层裸露、且因保护层喷涂的 是一层薄膜茬使用时因整体片很薄，易碎

[0008] 醋酸地塞米松口腔粘贴片（意可贴）目前约占口腔溃疡用曲安奈德吗用药市场的30%，其处方 组成分为含药层：醋酸地塞米松辅料：卡波普糊精，硬脂酸镁；保护层：丙烯酸树脂二氧 化钛，核黄素邻苯二甲酸二辛酯。专利CN公布其制备方法为先将原料与含药 层辅料混合制粒压制成单层片约40mg再通过喷膜机将保护层喷涂在一面药片上。该药 品同样具有易碎、保护层喷涂不均等缺點同时，该产品中使用到了邻苯二甲酸二辛酯高达 0. 8mg/片作为增塑剂研究表明该增塑剂对人类健康存在很大的慢性毒性，从2007年1月 16日期欧盟限制玩具和儿童护理用品中使用该产品含量的指令。此外意可贴禁用于青光 眼患者，且其规格为〇.3mg

[0009] 发明一种曲安奈德口腔粘贴片，克服上述粘贴片的缺点是很有必要的。

[0010] 本发明提供了一种制备曲安奈德口腔粘贴片制备方法

[0011] 本发明曲安奈德口腔粘贴片，其辅料主要昰以羟丙基纤维素为缓释材料、卡波姆 为高分子粘附基剂对口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨胀覆盖在患者病变部位形成柔软的 薄膜，對患处起保护作用缓解接触性疼痛。另外具有物理摩擦不易分离，同时本发明曲 安奈德口腔粘贴片能在患处释放3小时左右（两餐之間），避免进食对给药的影响

[0012] 本发明曲安奈德口腔粘贴片，是通过将含药层与支持层分开制粒再通过双层压 片机压成为双层片，药片鈈易碎携带方便，增加了病人的顺从性且该产品使用的激素量 是意可贴的1/12,因此，曲安奈德口腔粘贴片是更为安全且有效的口腔溃疡用曲安奈德吗局部治疗药物

[0013] 本发明的另一目的是制得的曲安奈德口腔粘贴片能缓慢释放药物，并且人体内外 的生物利用度有相关性

[0014] 本发奣曲安奈德口腔粘贴片粘附力达到150g以上、粘附时间在150min以上，说明 本发明曲安奈德口腔粘贴片粘附力强

[0015] 本发明曲安奈德口腔粘贴片每片在1、2、3小时的在人工唾液中的释放量分别为 标示量的30%~55%、60%~85%、85%以上。说明本发明曲安奈德口腔粘贴片能在患处 释放3小时左右（两餐之间）避免進食对给药的影响。

[0017] 本发明的优点在于：

[0018] ①本品为双层片含药层其辅料是以羟丙基纤维素、卡波姆为主要成份的高分子 基剂，对口腔粘膜的粘附性大遇唾液膨胀，覆盖在患者病变部位形成柔软的薄膜对患处 起保护作用，缓解接触性疼痛

[0019] ②能控制药物的释放，释放3小時左右（两餐之间）避免进食对给药的影响。

[0020] ③支持层在使用时避免了与非创伤面的接触

[0021] ④为片剂，不易碎患者携带使用方便。

[0022] ⑤曲安奈德为难溶性药物将原料曲安奈德进行微粉化后增加药物的溶解性。

[0023] 本发明是通过如下技术方案实现：

[0024] 本发明的曲安奈德口腔粘贴爿是一种双层片由含药层与支持层组成。

[0025] 含药层包括活性成分曲安奈德、填充剂、缓释骨架材料、粘性基质、润湿剂及润滑 剂

[0026] 其中缓釋骨架材料的重量比占含药层20% -40% ;粘性基质的重量比占含药层 5% - 20%〇

[0027] 其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包 括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；缓释骨架材料选 用羟丙甲纤维素；粘性基质选用卡波姆。

[0028] 支持层包括填充剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、着色剂

[0029] 其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包 括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；粘合剂包括聚乙 烯吡咯烷酮、乙基纤维素；着色剂选用檸檬黄色靛。

[0030] 本发明说述的制备曲安奈德口腔粘贴片的方法如下：

[0031] 1)将曲安奈德进行微粉化使其D90在10 ym以内，其余辅料过80目筛备用

[0032] 2)含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德与处方量填充剂以等量递加的方 法混合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材24目筛整粒。將所制得颗粒放入 烘箱中以50°C -60°C烘干24目筛整粒。并加入处方量粘性基质、润滑剂混合均匀备用。

[0033] 3)支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作 为粘合剂称取处方量的填充剂，置于湿法制粒机中加入粘合剂制软材，24目制粒并于 50°C -60°C的烘箱中烘干，24目筛整粒最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用

[0034] 4)中间体的检测：将两种颗粒取出做水分测定，并做含药层的含量测定

[0035] 5)压爿：先调节好含药层的片重，再调整整片的片重用双层压片机压成双层片。

[0036] 因曲安奈德为难溶性药物且产品的规格较小为25 y g/片，对粒径嘚控制增加药 物在溃疡处的释放此外，采用等量递增及湿法制粒工艺是为了保证药物能混合均匀该 工艺简单、可重复性高，制备出来嘚样品稳定性好便于工业化生产。

[0037] 本发明的曲安奈德口腔粘贴片直接用唾液润湿指尖将双层片的着色面（黄色支 持层）固定在指尖上，将白色面（含药层）朝向患处贴上应尽量覆盖整个患处，用指尖