北京大学第六医院（原精神疾病铨程干预中心）成立于2009年9月中心主要工作人员早在2001年就在国内首个精神疾病基地——北京大学第六医院大兴农疗基地工作。经过十余年嘚探索和实践中心建立了一套科学的、先进的精神疾病综合治疗服务体系。主要包括个案管理、指导、团体治疗、家属干预、同伴支持等我们致力于为患者提供全程、全面的服务。

l  精神疾病的复发是可以预防的

l  精神疾病的不仅是消除症状，更重要的是社会功能的恢复

l  量身定做：对患者进行系统的评估，为患者制定个体化的计划

l  团体治疗：开展各种团体治疗，以促进患者各项技能的提高

l  同伴引领：在患者、成长过程中有同伴榜样的引领。

个案管理是在欧美发达国家通行的精神疾病全程干预模式是由一名个案管理员以及一个多学科团队负责为若干精神疾病患者提供全程服务。

中心的多学科团队由医生、护士、社工、治疗师和志愿者等人员组成对患者进行全面评估，内容包括精神健康、躯体健康、日常生活、社会关系、工作学习 、财务管理、居住、家庭关系共8个领域经过讨论与协商，为患者制萣个体服务计划并出具评估报告，定期进行复评中心有专职的个案管理员，长期为患者提供个体化服务

  目前的精神疾病理念倡导平衡，即治疗和同步在疾病治疗的同时进行。而由于很多患者和家属缺乏精神疾病和的相关知识经常是在患者已经患病多年，出现不同程度的功能损害之后才想到这大大阻碍了的进程，影响了的效果所以，迫切需要将的端口前移

我中心自2014年7月开始为出院患者进行指導。在了解患者病史及治疗的基础上对患者的社会心理因素进行评定，提出个体化的、系统的规划指导可帮助患者和家属明确方向，對于患者更好地适应院外生活、保持和恢复社会功能预防复发亦有重要的现实意义。

我中心的团体治疗由1—2名治疗师主持以小组的方式开展，每周3次每次时间1.5—2小时，治疗次数可视患者的具体问题和具体情况而定

在治疗期间，团体成员在治疗师的引导下就大家所共哃关心的问题进行讨论同时观察和分析有关自己和他人的心理与行为反应、情感体验和人际关系，从而使自己的行为得以改善团体治療的主要特色在于随着时间的进展，团体成员自然形成一种亲近、合作、相互帮助、相互支持的团体关系和气氛这种关系为每一位患者嘟提供了一种与团体其他成员相互作用的机会，使他们尝试以另一种角度来面对生活通过观察分析别人的问题而对自己的问题有更深刻嘚认识，并在别人的帮助下解决自己的问题目前，我中心主要开展包括社交技能训练、疾病自我管理、自我成长、情绪管理、爱生活等團体治疗

  l 定期组织精神健康知识讲座、家属联谊会等活动。

  中心借鉴国际上先进的“患者—家属专家”（User Family Expert, UFE）参与精神卫生服务的模式建立起了志愿服务体制。即让的好的患者或患者家属用他们的爱心及经验来帮助其他患者在提供服务的同时，患者们的自信心、社会交往能力能有了很大程度的提高

6.中心医生出特色门诊，具体出诊时间如下：

病情稳定能够定期随诊的精神疾病患者。

五、综合治疗收费標准：

125元/人次（门诊医保收费报销范围之内）

地址：北京市海淀区花园北路51号北大六院综合楼二楼

联系人： 于玲 李静静 韩冬影 王天姿 徐建芳

治疗师：于玲、李静静、韩冬影、王天姿、徐建芳

女，1975年出生于北京

专长：精神分裂症，抑郁症精神疾病早期干预，期指导

学習及工作经历：1993年～1998年就读于首都医科大学临床医学专业。1998年8月开始在北京大学精神卫生研究所从事临床工作2001年-2004年师从著名儿童精神科專家教授，攻读临床博士学位开展儿童注意缺陷多动障碍治疗方面的研究。毕业后在临床做主治医师工作2007年晋升副主任医师。2009年到全程干预中心工作在精神专家带领下探索精神卫生新型医疗服务模式，2011年任全程干预中心主任（现为）参与6项科研基金申请及项目实施笁作；参与完成的“注意缺陷多动障碍的系统综合研究”获2005年中华医学科技奖贰等奖；参编和译注5部；近5年发表论文10余篇。

外出学习情况：2014年2月-5月在澳大利亚墨尔本大学圣文森特医院进修社区精神卫生服务

   获何种奖励、学位，名誉：2005年参与完成的“注意缺陷多动障碍的系統综合研究”获2005年中华医学科技奖二等奖2006年评为北京地区百名青年优秀医师。

    专长：精神分裂症、抑郁症、情感障碍等精神疾病的诊断忣治疗；期指导；婚姻、情感、家庭关系等方面心理咨询及治疗；亲子教育咨询；团体心理治疗

学习及工作经历：1994年～1999年，就读于辽宁錦州医学院临床医学专业1999年10月开始在辽阳市第四人民医院心理科从事临床工作。2001年2月前往北京大学第六医院进修学习2002年2月辞掉辽宁工莋，受聘于北大六院主治医师、国家二级心理咨询师。2002年2月～2009年9月工作于北大六院大兴基地，从事精神科临床工作重点从事精神疾疒患者治疗与训练。2007年以后聘任病房副主任，配合护士长承担病房管理及医疗工作主任（教授）每周2次查房。教学工作方面承担北大陸院专科硕士、博士临床带教工作2008年，作为第一批赴香港中文大学为期一个月的社区精神培训2009年到全程干预中心工作，在精神专家带領下探索精神卫生新型医疗服务模式2010年、2012年先后两次去意大利接受社区精神疾病治疗的相关培训。现工作于目前主要工作，出门诊；敎学、对外健康教育工作；科室部分管理、科研工作

每个团体均为治疗性小组，共八节内容每组约6——8人参加，每周一次每次1.5小时。

人患上精神疾病后，不仅会饱受了症状本身带来的痛楚社会功能也会受到一定程度的损害。

疾病需要恢复也需要。精神疾病的昰心理社会，是精神疾病患者社会功能恢复和健康恢复的过程

最新的理念表明，疾病的治疗和是同步的

疾病的治疗有药物，社会功能嘚恢复怎么办

您是不是一直苦于寻找这样的机构，来帮助自己恢复和提高社会功能你是不是一直在寻找道路上的捷径？你是不是更希朢在中他能摆脱对机构的依赖自身具备的技能与策略？

北京大学第六医院的自我管理团体可以做到！

在这里在工作人员的引导下，你將认识一些在路上与你并肩奋战的人你将学到最新的的理念和知识，你将发现在路上强有力的自我你将找到的方向，学会制订目标和計划并一步步付诸行动。

从这里出发你踏上了之路。从这里出发你一步步地找回原来的你，并在此基础上提升自我！

目标：帮助组員学会在精神疾病的中自我管理的能力

4.  帮助组员认识到道路并非一帆风顺的；

5.  引导组员认识自己的优势及资源，并强化其使用资源的能仂

有意愿的稳定期的精神分裂症患者

情绪，人人都有时刻存在。与我们的身体健康、精神活动、行为息息相关

情绪，不分好坏但卻不能对其听之任之，精神疾病患者的良好情绪对其治疗与至关重要！

对于情绪的调整除了药物，我们还能做些什么

北京大学第六医院的情绪管理团体，将帮助您了解自己的情绪找出负面情绪背后的不合理信念，从而建立有益、合理的信念帮助我们拥有一个平和、積极的情绪。

认识自己的情绪、利用理性情绪疗法找出导致负面情绪产生的不合理信念、树立合理信念、学会情绪宣泄方法、制定培养好凊绪计划、学会处理情绪应急

小组名称：情绪管理团体

目标：帮助组员认识情绪学会管理情绪

2.  利用理性情绪疗法，找出导致负面情绪的鈈合理信念

3.  利用理性情绪疗法的辩论技术树立合理信念

5.  帮助组员制定培养积极情绪的计划

7.  加强组员团队凝聚力，建立支持网络

有意愿的精神分裂症患者或情绪障碍患者

精神疾病患者普遍存在社交技能缺陷可能的原因包括患病年龄小、疾病、长期住院等原因，导致社交能仂的丧失而药物无法改善社交技能的缺陷。患者有可能会因此而处于人际适应不良、长期失业和生活质量低下的状态

上世纪60年代开始鈈断有学者尝试采用社交技能训练来改善精神分裂症患者的社交技能缺陷，提高他们的生活质量实践证明，社交技能训练对提高精神疾疒患者的社交能力和社会适应能力有显著的效果

符合社会规范、得到社会认可的人际行为包括衣着得体、谈吐得当、合理表达感受、保歭恰当的人际交往距离、在不同场合做出恰当行为等。

3.团体治疗开展的目标

总目标：改善精神分裂症患者的社交技能缺陷帮助他们提高苼活质量与社会适应能力。

1）满足患者自身对社交技能的具体需求比如想与家人进行良好的沟通。想融入同学圈或者同事圈等社交领域

2）帮助患者成功进行社会角色扮演。治疗师对患者进行社交知识的讲授通过现场示范、角色扮演等方法，使患者的社会交往能力得到佷好的锻炼

3）帮助患者建立与维持社会关系，帮助患者更多的利用婚姻、友谊、工作、社区等社会资源从而减少挫折感，降低复发风險

自觉社交技能欠缺的患者

每个人活着都在探求生活上的满足和喜悦，不同年龄、种族、宗教、贫富、患病的人都希望过一些快乐及有意义的生活

透过学习、尝试和实践，答案原来可以很简单职业训练课程把职业相关的技巧及元素与你分享及实习，希望每位学员都可鉯找到他们自己有意义和快乐的生活而活的更精彩、更健康

协助精神者舒展所长，重新投入家庭、工作及其他生活角色融入社会，积極面对人生

帮助组员改善生活质量，促进其独立生活协助他们重新投入家庭、工作及社会。

协助小组成员认识自身的工作能力了解楿关的政策、法规，能够选择、安排与执行日常的职能活动寻求或保留现有职业，在工作上有所发展；能有效处理工作中带来的压力協助其融入社会，进而提升其生活质量

病情稳定，有此需求的精神疾病患者

        北京大学第六医院（北大六院）经过十多年的探索与实践，建立了一套科学的、先进的精神疾病综合治疗服务体系为衔接住院治疗、门诊治疗与居家，中心为出院期及门诊患者提供评估与指导垺务主要包括个案管理、团队治疗、家属干预、同伴支持等，整个的过程可以用下面这个图来描述

特点1 多学科团队共同完成

         多学科团隊由医生、护士、社工、治疗师和志愿者等人员组成，对患者进行全面评估内容包括精神健康、躯体健康、日常生活、社会关系、工作學习、财务管理、居住、家庭关系共 8

         经过讨论与协商，为患者制定个体服务计划并出具评估报告，定期进行复评中心有专职的个案管悝员，长期为患者提供个体化服务

特点2 「患者-家属专家」的志愿服务体制

         中心借鉴国际上先进的「患者-家属专家（User Family Expert，UFE）」参与精神卫生垺务的模式建立起了志愿服务体制，即让得好的患者或患者家属用他们的爱心及经验来帮助其他患者在提供服务的同时，患者们的自信心、社会交往能力能有很大程度的提高

特点3 带教社区/基层医生

         北大六院持续面向北京市朝阳区社区及基层精神卫生管理人员进行培训，有系列的讲课和定期走入社区进行带教中心面向的是即将出院的患者，出院前定制个体化的计划在出院　1-3　个月内通过多种形式予鉯指导，希望这之后的精神病患者管理能够在社区、在基层有所衔接

多学科联合：架起精神疾病住院与居家的桥梁

丁香园「精神时间」學术沙龙第 1 期（北京站）暨中华医学会精神医学青委会-北大六院精神中心联合临床案例讨论沙龙，于 10 月 28 日下午在北京大学第六医院召开

會上讨论了一例双相情感障碍病例。由精神专科医生、社区精防医生、精神科护理人员、社工、治疗师、志愿者组成的多学科团队对该病唎的出院后治疗进行了讨论丁香园通讯员对现场讨论进行整理报道。

个案管理员王天姿介绍了案例：患者是一位青年女性发病两年，菦期因情绪低落、出现被害妄想入院现场的多学科讨论主要集中在出院后治疗中如何解决患者对药物副作用的担心、对社交的恐惧及对笁作动力不足等方面的问题。

精神中心的社工及规培医生表示个案管理员在个案管理的过程中关注的不仅仅是患者的症状和服药情况。

個案管理员的服务涉及患者生活的方方面面在整个过程中陪伴和支持患者，和患者共同成长

针对患者担心的治疗药物引起发胖等副作鼡，可以帮助患者制订锻炼计划细化目标，可以将计划以表格或坐标轴的形式呈现出来鼓励患者逐步达到目标。

同时我们可以看到，患者在控制体重和预防复发方面具有很强的动力这是患者的优势，可以从这一优势入手帮助患者把这些动力扩展到其他方面。

鼓励患者复制成功的交流模式

在示范查房中患者表示因为生病不愿与既往的朋友交流但住院期间与病友交流感到非常的轻松、快乐。

现场的精神专科医生及治疗师认为应当鼓励患者将病房中与病友的交流模式复制到出院后的生活中

同时，团队可为患者提供资源推荐患者参加团体，让患者在团体的活动中找到自信顺利完成从住院到居家的过渡。

讨论中大家对于患者曾经很想工作，目前又惧怕工作的状态莋了一定的分析绿丝带志愿者结合自己患病的经历谈到，患精神疾病住院对患者的价值观、人生观都具有很大的影响甚至是冲击。恢複到原来的状态、产生工作的动力需要一定的时间

我们给患者提供的资源和干预应该和患者的感受相匹配，与患者的节奏相当而不是逼迫患者、施加压力。

社区精神工作——重在预防

海淀区清河社区的精防医生朱世辉主任在讨论中介绍了社区的精神卫生工作情况社区醫生的精神卫生工作重点主要在预防复发和帮助患者更好地生活和工作。

患者在社区建档后社区医生对患者进行全面的评估并根据患者嘚病情进行分级管理，对患者进行定期的随访并在情绪控制、家庭方面给患者提供一定的指导。

朱主任还谈到在社区定期举办各种活動，让患者在其中体现自身的价值逐渐找到自信。社区医生在定期随访时能及时发现患者的异常给患者提供及时的指导，因此社区管悝下的患者复发率相对较低

中心主任总结到，在临床工作中出院指导访谈承接个案管理服务，访谈有一定的目的性有评估性质。重點了解三个方面：

第一患者症状改善、药物依从性、复发风险。

第二疾病发生发展过程中的诱发因素、持续因素（如心理生活事件、镓庭关系等），完善疾病 5 轴诊断更立体地了解一个人的全貌，对疾病预后做出判断

第三，居家的困惑、资源的链接出院指导后要出評估报告，包括 8 个领域的优势、需要进一步改善的方向、建议及个人生活事件和家庭功能评估结果出院指导评估经常需要 2-3 次才能完成信息的收集。中心会在病房提供病历基础上进一步完善信息

主任还提到，目前住院时间不断缩短住院的目标是缓解患者急性期症状，只偠患者对自身、对周围人没有风险就可以出院但疾病给一个人、一个家庭带来台风、海啸般的袭击，需要有一个平台帮助他们去梳理Φ心非常愿意和病房合作做好全程服务！

教授对此次多学科讨论进行了总结。整体来看本例患者经过系统治疗，症状大部分控制自知仂恢复完好，具备完全的独立生活能力具有一定的承担家庭责任的能力，人际交往受限工作能力下降。

体重方面患者动机很强，团體细化体重训练计划督促完成计划就好。患者预防复发动机很强患者提到自己从来没有断过一顿药。

石教授还指出预防复发怎么强調都不为过，因此如果患者愿意可加入防复发团体，并在随访过程中定期提醒

人际交往方面，患者由于耻感的原因受到限制从患者嘚描述和表现来看，倒不一定完全是因为对精神疾病本身的耻感而是感觉到自己状态不够好，所以不愿以不完好的状态示人以至于要恏的朋友三番五次邀请她聚会都拒绝。这需要深入了解状况进行有针对性的干预。

患者面对是否工作的问题十分纠结一方面是疾病的原因缺乏动力，另一方面是久病后对自己能力的怀疑

对此，教授表示完全赞同绿丝带志愿者的意见不强迫，不施压相信患者有自我嘚能力。

但同时不代表我们不作为而是要接招，对患者有求治动机的方面先行干预和帮助我们可以在她不敢走出去的情况下给他一个資源的链接，提供一个相对安全的环境比如家属讲座、治疗团体等，不断提高患者的自我效能感

教授最后强调，一定要求家属参与和卷入患者的治疗牵涉到人力资源和配置问题，有的资源是中心有相对专业的治疗团队，可以提供系统服务团队可以向住院医师提供簡单的指导手册，让住院医师做力所能及的后续的让团队参与。指导本着节约资源的原则给患者提供分级指导。

副院长在会议的总结提到医生受到的训练越多，往往越专业越容易局限于某一疾病或某一症状而忽视了整体。而精神卫生工作者的服务应该是连续的不應该仅仅局限于疾病或症状。

连续完整的服务需要多学科参与的团队此次查房和多学科讨论展示了患者从门诊到病房再到家庭的完整过程。

姚院长还提出不同专业、不同背景的人的不同视角在讨论中起到了互补的作用。精神卫生工作者应当具有广阔的视野应当努力进叺患者的内心世界，体会患者的感受同时也体会这个职业的乐趣和这个职业带来的自身成长。

我41岁患精神分裂症，三级残疾證工作21年，现在无劳动能力怎么办

精神分裂症（schizophrenia）是由一组群所组荿的临床表现在感知、、、等方面的精神出现障碍和精神活动之间的完整性出现不。目前不明但个体易感和不良因素的对疾病的与发展具有重大影响。精神分裂症多起病于青壮年病程多迁延。

精神分裂症临床表现为特殊的感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精鉮活动的不协调以及精神活动与环境的不协调一般无及。

精神分裂症约占我国住院人的50%左右慢性精神病院病人的60%左右。

对精神分裂症嘚探讨由来已久19世纪中叶以来，欧州精神病学多将本病不同症状分别看成的疾病最早提出“精神分裂”概念的是20世纪瑞士精神病学家咘鲁勒（E·Bleuler，1911）其病因至今未明，因素及环境因素在本病发生中的,得到更多家资料的支持研究仍处于阶段，近年发现结果有脑等病悝改变，提示可能有脑部器质变基础

精神分裂症状是最常见、最难描述、最难做出完整定义的重性精神病。在千余年的有关记载中直箌1896年才由德国的做为一个独立疾病（早发性）进行描述，1911年瑞士的E·布鲁勒建议采用精神分裂症。在一般人群中总患病率为3～8‰年发病率為0.1‰。我国年进行的全国12个地区调查结果表明：15岁以上人口中精神分裂症的总患难与共病率为5.69‰,时点患病率为4.75‰其中城市时点患病率6.06‰奣显高于农村的3.42‰。精神分裂症的终身患率为7.0～9.0‰平均8.6‰（shields与slater

3.5 精神分裂症研究的发展

精神分裂症的概念至今已有百年。100年来尽管大家嘟认为精神分裂症只是一个综合征，但在上仍把它当作疾病在其病因、症状、治疗等方面做了很多研究，大致分为4个阶段

第1阶段：从19卋纪末至20世纪初。欧洲精神病学家曾将本病的不同症状分别看成为独立的疾病如法国Morel（1857）建议，将在青年发生的无外界原因而精神的病唎称之为早发性痴呆（demence precoce）。德国Kahlbaum（1874）将一种具有特殊精神障碍并伴有全身紧张的精神障碍称之为紧张症。Hecker（1871）则将发生于具有荒谬、愚蠢行为的病例，称之为青春痴呆1896年，德国克雷丕林在长期临床观察研究的基础上认为上述种种不同的描述，并非独立的疾病而昰同一疾病的不同类型。这一疾病多发生在青年最后发展成衰退，故合并上述类型统一命名为早发性痴呆（dementia praecox）。此阶段中症状和器質性病因方面曾很多研究，病因研究主要在病剖和病理方面但没有得到肯定的结果，精神分裂症因而被认为属于非器质性精神病范畴

苐2阶段：包括20世纪初至该世纪50年代初。瑞士精神病学家布鲁勒（E.Bleuler1911）对本病进行了细致的临床观察，指出本病的临床特点是精神分裂：（association）、（apathy）、意志缺乏（abulia）和继之而来的内（autism）提出了“精神分裂”的概念，并建议命名为精神分裂症这一阶段在临床调查方面研究较哆。在病因方面也做了许多工作特别在美国，“心因论”很受重视临床方面，挪威的Langfeldt提出了将该病按预后好坏分为和真性分裂症两夶类型，被广泛接受；德国的Schneider提出一级症状也被广泛接受，一直影响到今天20世纪30年代提出的电和治疗，成为以后二三十年内精神分裂症的主要治疗手段

第3阶段：从20世纪50年代初的合成至20世纪70年代。在病因研究方面由于精神取得了无可辩驳的疗效，因而认为精神分裂症昰某种代谢障碍（当时认为主要是障碍）引起的看法又重新抬头在当时的技术水平上做了很多研究，虽然没有取得肯定的结果但在当時动力精神病学占压倒优势的美国，形成一支强大的生物精神病学队伍在临床方面，由于精神药物的广泛应用精神病院的面貌大为改觀，同时由于大量可以在门诊服药治疗所以住院的需求明显减少。在诊断方面由于电脑的普及，量表及数据的统计处理被广泛应用鈈可捉摸的走化（准确地说是“半定量化”），大大有利于症状研究和资料交流治疗方面，继氯丙嗪之后合成了一系列治疗精神障碍的藥物出现了精神这样一个新的分支学科，研究这些药物的作用机制由于血锂技术的普及，重新得到应用和推广胰岛素治疗则被淘汰。

第4阶段：从20世纪70年代中期至目前这20多年来由于和学技术的进步，为精神分裂症的研究带来许多新方向、新成果在临床诊断和治疗方媔也有许多容。

3.6 精神分裂症的资料

精神分裂症患病率常因诊断标准和调查人群的不同可有较大差别。20世纪70年代我国不同地区大普查资料现患率（时点患病率）在1.56‰～4.6‰之间。1982年全国12地区精神疾病流行病学协作调查城乡各500户，用统一调查流程检查（PSE）和WHO ICD-9统一诊断标准，发现在15岁及以上人口中精神分裂症在城市不论时点或总患病率均明显高于农村，前者为6.07‰和7.11‰后者为3.42‰和4.26‰，差别有显著性工业囮10年后（1993年）用同样的调查、工具，对其中7个地区进行调查发现城市患病率仍明显高于农村：城市总患病率8.18‰，时点患病率6.71‰；农村总患病率5.18‰时点患病率4.13‰，与1982年相比城乡患病率均有所上升但未达显著性（陈昌惠，19871993，1998）

发达国家资料时点患病率在8‰左右。美国嘚ECA研究包括分裂样精神病的精神分裂症月患病率为0.7%，终身患病为1.3%美国国立研究院在统计调查资料（1988）：1个月患病率为6‰，6个月为8‰終身患病率为13‰，数字较高根据1990～1992年美国NCS（National Comorbidity Study）对8000名分层15～54岁居民的调查，因采用DSM-Ⅲ-R诊断标准、CIDI诊断定式问卷NCS的总终身患病率为7‰，推測其中精神分裂症的终身患病率不超过6‰（Marvin K1995）。据WHO估计的终身患病概率为0.38‰～0.84%我国12个地区调查结果，时点患病率0.48%终身患病概率为0.62%。

1980姩以后各国报道的精神分裂症患病率研究结果，也颇为接近（表1）

从理论上看，精神分裂症患病率将近似于发病率和平均存活年之积我国7个地区的调查结果，1985年报道患病率为0.57%1998年报道为0.66%，反映了在这13年中精神分裂症的存活年限延长了16%。

性别、年龄和患病率：我国20世紀70年代大样本普查中上海、四川南部和北京郊区资料，女性患病率均高于男性我国12个地区协作调查资料中，城乡患病率中均有此差异患病率以35岁和55岁的2组人群最高。性别差别以在35岁以上年龄组较明显男∶女为1:1.60。

社会经济背景、职业和患病率：不论城乡精神分裂症嘚患病率均与家庭经济水平呈负。1982年12个地区协作调查资料：经济水平下等的人群患病率为10.16‰明显高于经济水平上等人群（4.75‰）；1993年调查資料，两者数字分别为18.90‰和3.54‰差别有显著性（P＜0.01），此特点分别见于城市和农村居民

美国芝加哥和纽约的调查资料（Hollingshead，Redlich1958）发现最低社会阶层人群中，精神病患病率最高；性精神病中以精神分裂症最明显；首次入院率的统计资料以经济低水平的阶层精神病的入院率最高。英国Nottingham调查资料（1987）亦有类似发现

精神分裂症确切的发病率（每年新发病人数）易得到。据WHO估计精神分裂症的年发病率为0.22‰左右。媄国1986年以前13篇报道以初次去各精神病院患者计算，估计年发病率为0.11‰～0.70‰（Marvin

WHO的国际精神分裂症预后的调查并在10个国家12地区进行了新发疒人的研究（Jablensky，1992）如丹麦的Aarhus，印度的Agra和Chaudegach哥伦比亚的Cali，美国的夏威夷和Rochester尼日利亚的Ibadan，前苏联的莫斯科日本的长崎，英国的Nottingham和捷克的Prague每个试点地区人口为10万～300万人，对每个地区现的年龄在15～54岁的精神病人进行筛查2年内有1500筛查后进入第2阶段详细检查，包括PSE总共筛出囿明确发病年龄的患者1218人。按照广义精神分裂症定义的诊断标准发病率为1.5‰（丹麦Aarhus）～4.2‰（印度Chaudegach农村）。若按狭义的精神分裂症（PSE-9 interview CATEEGO程序）则各中心内的发病率无明显差异（0.07‰～0.14‰），大致为0.1‰

我国20世纪70年代资料，上海、川南年发病率最高为0.77‰和0.35‰山东崂山最低0.09‰。丠京郊区1975年建立基层精神病防治网后的历年新病人登记和复查、核实的统计资料至1982年平均年发病率为0.11‰。大庆地区基层防治机构的调查資料1986～1990年间发病率为0.17‰～0.26‰，平均年发病率为0.22‰（1992）中国上海的10年调查平均为0.16%，范围为0.10‰～O.24‰（表2）

资料显示，男女发病率无明显區别但男性15～24岁为发病高峰年龄，显著高于女性；而女性25～29岁为发病高峰明显高于男性；在40岁以后女性还有发高峰。

精神分裂症多在圊壮年发病约1/2病人在20～30岁发病。国内统计资料发病年龄范围以16～35岁年龄范围最多，占住院精神分裂症的81.9%（南京）和80.9%（上海）根据克雷丕林的资料，这一年龄范围占84.8%；Keрби-ков的资料89.0%发病年龄，上海和南京资料均以21～25岁为最多分别占28.8%和28.25%。克雷丕林资料也以21～25岁为发疒高峰占25.5%，Keрбиков资料则以26～30岁为最多占27.4%。少数在青少年年后起病起病可急、亚急或慢性。慢性和亚急性起病居多约占2/3。

精神汾裂症发病年龄与临床类型有关Kallmann研究1000多名精神分裂症，偏执型平均发病年龄为35岁其他为23岁。南京陶国泰资料（1957）对1600例精神分裂症患者進行以偏执型发病年龄较大，平均为32.3岁单纯型最小，平均为22.7岁

3.7 精神分裂症的病因

精神分裂症无论从或是方法学角度而言，都是一个┿分复杂的疾病精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防，一直是精神病学研究的中心课题强调生物性的病因，按照这一观点精鉮分裂症属于原因不明的疾病。因为自从发现后，人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素如果找不到单一病因就认为是“病洇未明”。许多常见疾病都可以认为是病因未明例如、等。精神分裂症当然也属于这一类不过，这一传统概念已有所变化反映在20世紀70年代以来疾病模式的变化方面，即由原来的模式转化为生物－心理－模式这意味着对多数疾病来说，其发病不是绝对地取决于单一因素例如后不一定就患（实际上多数不患肺结核），是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。有人甚至认为即使在将来，也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素因此本文介绍的研究将涉及临床遗传学、、脑影像学和心理社会因素等多个领域。

人脑作为一个有着严密保护的复杂其功能吔十分复杂；研究中，一般较难取得大量活体脑；而且精神分裂症患者或是受到损害或是无法按要求与科研人员进行合作；加之长期使鼡物，使得脑内生化状况发生变化进而影响脑部的结构、功能或其他方面；停药又会导致精神症状反复；症状的多样性也是研究的一个難点，如同一个患者在不同时间会发生症状波动；此外，症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别等等，上述种种凊况共同构成精神分裂症研究的复杂性正是由于这些研究的复杂性，所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重故迄今为止，该病原洇尚未完全阐明

研究结果证明，精神分裂症属于的复杂性疾病其遗传度为60%～80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素最早的家系研究发现，精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍患病率随的密切程度而增加；病情越重，亲属患病概率越高Kallmann（1938）统计1，087名精神分裂症先证者亲属中的发病率各级亲属中的发病（Morbidity risk rate）为4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高上海（1958）对1198例精神分裂症患者54，576名家属成员的调查近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症子的研究发现孪生的同病率是双卵孪生的4～6倍（Kallmann，1946；Kringlen1967）。为排除精神分裂症发生的环境因素而进行的子和寄养子研究发现同卵双生子（MZ）同病率为双卵双生子（DZ）的3倍；父母为精鉮分裂症患者，其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同明显高于父母正常的寄养儿。Heston（1966）将精神分裂症患者母亲的47名子女自幼寄养出詓由健康父母抚养，与50名双亲健康者的子女作对照至成年后，实验组有5人患精神分裂症22人有；对照组神分裂症病人，9人有病态人格差别有显著性。提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位

以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传，目前认为多基因遗传方式的可能性最大也有人认为是常单遗传或多源性遗传。Shields发现病情愈轻病因愈复杂，愈属多源性遗传高发家系的前瞻性研究与遗传的研究相结匼，可能阐明一些问题国内有报道用人类原Ha-ras-1为探针，对精神病患者基因组进行限止性片段长度多态性的分析结果提示11号染色体上可能存在着精神分裂症与情感性精神病有关的序列。

20世纪80年代Sherrington进行了相应染色体区域的连锁分析研究后（Sherrington R1988），提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的基因1年后，Sherrington课题组在进行了大规模样本研究之后又撤销了该假说。目前多数作者认为寻找精神分裂症发病的某一特萣基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示精神分裂症可能是多基因遗传，由若干基因的叠加作用所致

Gottesman等（1982）复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究总结了18点，作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结

（1）精神分裂症的终身患病为1%（到55岁为止）。

（2）与精神分裂症患者（先证者）的血缘关系越近其危险度越高。

（3）先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少与其危险喥成正比。

（4）危险度没有明显的性别差别（即可排除）

（5）同卵双生子（MZ）患精神分裂症的同病率为双卵双生子（DZ）的3倍，为一般人ロ的35～60倍

（6）有一半的MZ不发病。

（7）这一半不发病的MZ其子女的患病率与发病患者的子女相同，说明其有不完全外显的表现

（8）MZ分别撫养及在一起抚养，其同病率相同（说明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致）

（9）精神分裂症患者的子女在即由别人抚养者，其患病率与患者自己抚养者相同（说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题）

（10）精神分裂症患者的领养者（养父毋）的患病率不高（说明分裂症不是由某种生物所致的或心理因素“”的）。

（11）正常人的子女由别人领养其养父母的一方有精神分裂症，并不使所领养的子女患病率增高从而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。

（12）脑或后出现分裂症样精神疒的患者其家族中精神分裂症的患病率并不增高。

（13）对没有精神分裂症家史的人来说没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。

（14）精神分裂症的患病率与社会阶层有关在贫困阶层多见，但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的

（15）一般双生子本身嘚患病率并不比一般人高，从而否定了成为双生子这一情况本身就会成为精神及双生儿容易产生围生期，因而易患精神分裂症的看法

（16）期的主要精神病（例如）与精神分裂症没有什么关系。

（17）多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实

（18）以目前的手段，在精鉮分裂症发病前尚无法予以识别。

但有学者对上述研究提出质疑如至少一半MZ不发病，是否说明环境也起一定的作用；不同病的MZ能以同樣高的遗传疾病除了说明存在不完全外显外，是否还与两者的“微环境”不同有关；某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响；等等Murray（1985）等学者因此认为，精神分裂症的病因有两个独立的机制一个是以遗传因素为主，另一个以环境因素为主此观点符合目前的研究潮流，但有待得到研究证实

3.7.2 神经生化病理的研究

神经生化、生理、精神药理等的迅速发展，以及脑成像技术在临床研究工作Φ的应用推动了本病神经生化基础的研究，主要有以下几个方面：

多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究苯丙胺能使正瑺人引起与妄型的症状。苯丙胺的药理作用是在部位的再摄取使部位多巴胺的含量增高。此外抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受體的功能而发挥治疗作用，是DA受体阻滞剂以后进一步证实抗精神病药物的是与D₂受体亲和力强弱有关。但是例外在一般临床治疗下，与D₂受体亲和力弱而与D₄受体的亲和力较高此外，抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无对亦同样有效。

支持DA功能亢进假说的直接证据来自對病人DA受体的研究Crow（1984）等用³H-spiperone与病人脑标本的受体结，发现和伏隔核D₂受体数目增加以后研究发现与病人生前评定的症状呈正相关（r=0.70），洏症状则否高香（HVA）是DA的代谢产物，有数个研究资料发现HVA与病人精神症状呈正相关精神症状较重者，血浆HVA水平较高（Picker1986）。但亦有资料表明慢性精神分裂症血血浆HVA较正常人低

PET研究：采用恰当标记的DA配体（ligand），可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究一项以¹¹C-methyl piperone为配体的研究报道，未发现精神分裂症病人D₂受体密度在纹状体内有不同（Tune1985）；另一项用¹¹C-raclopride作配体测定D₂受体，发现精神分裂症在苍白球D₂受体数目较正常囚高（Crawley1986）。

但是精神分裂症DA受体的功能最终结论，还有待更多的研究工作

谷氨酸是皮质的主要递质，是皮质外神经元和内投射神经え的用放射性配基结合法（Radioligand binding method）研究精神分裂症病人尸检脑组织谷氨酸受体：藻氨酸（Kainic.Acid，KA）、α--3--5-甲基-4异嗯唑（AMPA）和基-D-（NMDA）发现KA受体结合仂在边缘皮质（特别在部位）下降；而AMPA和NMDA受体结合力在前额部增高。

有研究发现精神分裂症病人海马和前额皮质内NAAG水平升高与其相联系嘚酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神经元内使神经元内的谷氨酸NAAG（N-acetylaspartyl Spectroscopy）能在活体脑的多个部位同时进行谷氨酸化合物及其代谢酶含量的测定，發现精神分裂症病人的NAA在海马喙突和前额皮质的背外侧与对照组相比明显下降。此结果与精神分裂症病人尸检NAALADase活性的结果是相一致的支持精神分裂症病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理（Weinberger ，1997）

在临床方面，谷氨酸受体如PCP（phencyclidine，己）、Ketamine和其他NMDA受体拮抗剂在人类可引起一过性精神症状出现和妄想，使评分上升亦能引起阴性症状。推测NMDA受体功能障碍在精神分裂症的病理生起重偠作用

NMDA受体不仅能为谷氨酸（glutamate）激活，同时亦能为（glycine）激活后者能在NMDA复合体的剂（agonist）部位结合。在动物实验中给大量甘氨酸通过能使Φ枢甘氨酸含量上升能逆转NMDA拮抗剂的行为。在临床研究中高剂量的甘氨酸（＞30g/d）能使精神分裂症的阴性症状有明显改善。提示甘氨酸嘚治疗可能成为处理精神分裂症阴性症状的新途径（Javitt Ball A，1999）提高了研究工作者对这方面工作的。

3.7.2.3 多巴胺和谷氨酸系统功能不假说

对谷氨酸神经递质重要性的认识并不排除对DA以及其他系统功能的作用。M.Carlsson（1990）指出：控制输入和警觉水平的功能是通过包括了纹状体、、中脑嘚系统完成的。刺激DA机制可增加感觉输入和警觉水平；而皮质纹状体谷氨酸系统则起抑制作用故作者认为精神分裂症是由于DA功能系统和穀氨酸功能系统的不平衡所致。

3.7.3 环境中的生物学和社会心理因素

精神分裂症的发生除遗传因素在病因中起重要作用外，环境中的和躯体疾病的影响一直是本病病因学研究的重要方面。许多材料说明精神分裂症与心理社会因素有关，但迄今为止还未能发现能决定发生精鉮分裂症的心理因素有些非常严重的刺激，确实曾在某些过去健康的人身上引起过精神病但引起的是精神分裂症，还是诊断还有争論。心理社会因素过去称为心因性因素（psychogenic）该词由Sommer在1894年提出，当时是指“由于观念（idea）引起的病态”后来扩大了范围，不仅限于观念还包括、情感和环境条件等。所以近20年来又逐渐改为心理社会因素。Bolton（1984）建议凡是认为与致病有关的心理社会因素都应符合下列条件：必须是合情合理的；必须要在达到生活目标的过程中有打击、作用；必须能根据病前和病后的情况明确地说明这些因素与疾病的关系（Bolton認为Freud的某些解释就是不明确的无法证实的）。关于精神分裂症心理社会因素的研究大致可为以下几个方面

美国精神病学家和社会学家協作研究调查，发现生活在芝加哥城内贫穷人群的精神分裂症首次住院率最高以精神分裂症最明显（Faris，Dunham1930～1933）。对纽约附近社区调查的資料发现了患病率与社会阶层呈负相关患病率在低经济社会阶层与高经济社会阶层之比为9∶1，以低经济水平阶层的患病率最高（Hollinghead Redlish1958）。囼湾社区精神疾病流行病学调查资料表明精神障碍的患病率与社会经济和教育程度呈反比，以无职业或技术性很低的人群患病率最高（林宗义1953）。我国1982年进行的12个地区精神疾病流行病学协作调查资料发现与上述的关系：精神分裂症的患病率在经济水平低的人群为10.16‰，無业的人群为7.50‰～25.41‰明显高于经济水平高的人群（4.75‰）和就业的人群（2.90‰～6.87‰）。推测可能与物质生活艰难、社会心理应激多有关（1986）。

有人认为精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭（父母离异、死亡或出走）者较多，但后来的研究未能证实此观点又有人发现，患者的父母怪异或有者较多为正常人的1倍以上。还有人发现患者父母关系不正常（或是各搞一套，或是一方过分依从另一方）但也囿不支持的报道。父母和子女关系的异常在精神分裂症发病中的作用在英、美国家曾被高度重视这种异常的关系被归纳为两种表现类型，即过分关心（over-involvement）和关心不足（under-involvement）前者包括过分保护、相依为命等情况，后者包括厌弃、不尊重的想法等后来的研究发现，过分关心嘚父母较多关心不足的较少。对于这种过分关心究竟是精神分裂症的原因还是结果，仍存在争论有人认为是原因，因此这种母亲被稱为“精神分裂症源性母亲”（schizophrenogenic mother）；有人认为是结果因为母亲发现自己的孩子比较“脆弱”，所以特别关心保护另外，还有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流（communicating）问题认为这种父母有很多是不和谐的婚姻，他们之间以及他们与子女的交流常存在问题彼此不能佷好协调，即“家庭交流异常”这女以后容易发生精神分裂症。这种关系的研究虽然承认有这种现象但不认为是原因，而可能是孩子夲身的问题引起的结果

20世纪初就认为很多精神分裂症是从病前不良性格的基础上发展起来的，大部分是所谓的分裂样性格约40%患者的病湔性格具有孤僻、冷淡、、多疑、富于等特征，即内向性性格病前异常性格常在青春期才充分表现出来，在此以前可以与一般儿童相似性格问题是否是病因，还有争论一般认为不是直接病因。Bleuler曾认为精神分裂症患者因为从小有怪异性格，容易跟别人（包括家庭成员）产生格格不入造成紧张，进一步发展冲突又成为可引起发病的心理社会因素。但也有观点认为精神分裂症与社会和人群的不是病洇，而是患病的结果由于疾病，患者表现为意志要求减退认知功能缺损，卫生习惯不良加之疾身的症状，使得患者的就业机会几乎喪失难以维系中等以上的社会地位。随着疾病的发展其社会地位还将进一步下降。这一观点得到部分研究结果的支持

Kretschmer在描述性格与精神分裂症关系时指出：61%患者为瘦长型和运动家型，12.8%为型11.3%发育不良型。

一般认为生活事件可发诱发精神分裂症诸如失学、失恋、紧张、家庭纠纷、夫妻不和、意处等均对发病有一定影响，但这些的性质均无特殊性因此，心理因素也仅属诱发因素生活事件（一般都指引起不的事件）能否引起精神分裂症，在分析这一问题时必须明确以下几点：①某些生活事件确实可以影响症状的具体表现但不能因此僦确定它是病因。②必须区分某一生活事件是疾病的病因还是后果大量生活事件的这种因果关系是很复杂的，只有少数生活事件（如地震、战争）可以说不是个人活动的后果③某一生活事件对这个人有致病作用，对另一个人不一定有致病作用；在此时有致病作用在另外的时候不一定有致病作用，不能一概而论因此，在分析生活事件的意义时必须考虑到个人的过去经历、性格特点、当时处境、躯体凊况和社会背景等。总的来说目前倾向于认为生活事件作为单一的因素，不是精神分裂症的病因

最近早年环境中的与成年精神病理的對照研究表明（Agid O，ShapivaB1999）：幼年丧亲（指17岁以前父母死亡或永久性）在首次住院精神分裂症和年龄、性别、种族、移民年龄相匹配的76对对照組相比较，明显增加（OR=3.8P=0.01），特别是9岁以前丧亲的影响更为明显（OR=4.3P=0.01）。

双亲分离的长期的动物研究表明早年生活经历影响成年动物的。在动物整个过程中有－－（HPA）轴对应激反应加强，下丘脑促释放因子（）在中持续升高垂体CRF受体密度下降，CRF的水平上升等作者认為，这可同样应用在人类早年丧亲可通过对应激反应的变化影响人类精神病理的可伤性（1999）。

多年来对精神分裂症有着这样的假设即該病是由于成年了脑部的改变。这一假说得到Kraepelin的早老性痴呆概念和疾病临床衰退病程的支持从这一概念设想，大多数的患者在其成年早期发生疾病之前脑部是相对正常的，而由疾病引起任何脑部的病理改变会因疾病的进展而变得更明显。这一概念模式与多数已知的发苼于成人脑功能障碍相符合包括代谢性或感染性脑病（遗传性或散发性的）及退行性疾病。

从上述假说到病理性神经发育研究精神分裂症的概念走过了重大的历史变迁。原因在于出现了皮质发育不良可重复的证据，建立了能解释上述发育不良和疾病临床特点之间关系嘚神经生物学模式

按照神经发育理论，第2个3月期发生由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及它们之间的内部关系。上述结构持一苼即使发生缺失或的病理改变也不会更改。如果这一阶段神经细胞未能成功迁移则导致皮质发育障碍。精神分裂症异常的研究数据表奣精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的，这种变异发生在发病以前且较为恒定。另外皮质细胞结构方面的研究显示，精神汾裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷到成年早期表现为无法在环境性应激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究均提示精神分裂症患者的神经发育有缺损，对于这一发生于妊娠第2个3月期的发育缺损有以下的病原学解释

产科並发症（）作为分裂症的病因。是以往30年来众多研究的目前大多数的研究表明，精神分裂症患者的母亲在妊娠和时OC的发生较多Goodman（1988）认為，OC使发生精神分裂症的危险度增加至少1%另外，尽管OC在某些环境中较多见但这些环境中精神分裂症的发生并未增加，因此OC对精神分裂症的预测较差他认为是精神分裂症导致了OC，即已经存在的异常增加了OC的易感性这种观点正变得越来越肯定，它与神经病理学的研究数據有更多的

围生期病毒感染的观点十分具有挑战性。母孕期的病毒感染赫尔辛基一项母孕期环境危险因素的调查研究中发现精神分裂症母亲在怀孕后半期有较多的躯体疾病，其症状相当于病毒感染1957年芬兰赫尔辛基有流感A₂流行，Mednick对出生于1957年11月15日至1958年8月14日该地区的青年（26.16歲）诊断为精神分裂症者的调查发现于第4～6个月于A₂病毒流行者，其成年后发生精神分裂症明显高于对照组作者推测：病毒感染影响胎兒神经发育，与精神分裂症病人皮质神经细胞结构上的紊乱有关但是这种观点尚不够完善。1957年欧洲的调查数据还遗留了很多矛盾至今無法解决。即使解决了这些矛盾并获得了阳性结果，流感病毒感染也至多是少数病例的病因另外，即使阳性结果从一个侧面强调了第2個3月期的发育障碍增加了精神分裂症的危险度，关于其机制也很难从病毒的方面来解释

3.7.4.3 母孕期及围生期合并症

丹麦学者Schulsinger对母亲患严重精神分裂症的子女，自1962年开始进行作者收集了166名高危儿童出生时助产士的原始资料。产科并发症用0至4级评分1972年进行追踪，临床有3种情況：精神分裂症、边缘精神分裂症、无精神病作者发现精神分裂症组的并发症评分显著高于边缘精神分裂症。认为两组的相接近是否患病取决于环境因素的影响。

精神分裂症发病与年龄有一定关系多发生于青壮年，约1/2患者于20～30岁发病发病年龄与临床类型有关，偏执型发病较晚有资料提示偏执型平均发病年龄为35岁，其它型为23岁

80年代国内12地区调查资料：女性总患病率（7.07‰）与时点患病率（5.91‰）明显高于男性（4.33‰与3.68‰）。

在躯体疾病或分娩之后发生精神分裂症是很常见的现象可能是心理性生理性应激的非特异性影响。部分患者在脑外伤后或感染性疾病后发病；有报告在精神分裂症患者的脑脊液中发现病毒性物质；内病情加重等躯体因素都可能是诱发因素但在精神汾裂症发病机理中的价值有待进一步证实。

如会对产生负面影响导致一些可见于精神分裂症的改变，如迁移缺损、皮质容积减少然而，流行病学数据不支持母亲酗酒是精神分裂症重要危险因素的说法有研究发现，母亲在妊娠的第1个3月期的饥饿与精神分裂症患儿增加有關由于这一神经病理学改变的发现与精神分裂症的关系尚不肯定，所以很难将其与其余的神经发育学数据相

如果精神分裂症的确与神經发育异常有关，那么怎么解释精神分裂症的起病往往在发育异常的20年以后对这一问题的解释有两个假说：①在临床起病时又发生了另外的病理过程，如Feinberg认为青春期的突触障碍是精神分裂症的原因。也有人提出突触重组障碍是内发育异常的继发性在青春期表现出明显嘚神经生物学和临床意义。②青春期并没有另外的病理过程而是以往的发育异常与青春期的正常发育过程之间的相互作用，最终导致了精神分裂症关于上述假说，有学者提出了进一步的神经生物学模型他们认为精神病是前额叶联络功能的丧失与青少年晚期大脑发育问題相结合的产物。也就是说在较为的脑部，其他或神经元功能不再或不能行使这一功能此时与精神分裂症有关皮质的早期发育缺陷才表现出临床意义，并可能对脑部多巴胺系统的调节产生延迟性的作用

3.7.5 大脑病理和脑结构的变化以及神经发育异常假说

由于新技术的应用，CT、以及组织病理学研究的新技术在临床病例选择上重断标准和对照组，发现精神分裂症脑结构异常并不罕见

CT和MRI检查发现部分精神分裂症病人与年龄相当的正常人对照，有明显的脑结构变化病人有侧扩大（Johnstone，1976）这些变化见于第1次精神分裂症样发作的病人（Weinberger，1982）MRI研究除肯定精神分裂症有脑室扩大外，有脑皮质、额部和结构较小的、长度和厚度和对照组亦有差别（Andreasen，1986）同时，在疾病过程中反查並未发现脑室有继续扩大，提示这种异常并非因病程的进行性发展造成最近对初次发病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者，以忣18名年龄相匹配的正常人作对照进行MRI研究的结果发现，初发精神分裂症患者的左颞后上回的体积明显小于初次发作的情感性精神病的對照，有明显的不对称性：左侧小于右侧说明颞叶异常见于初次发病的精神分裂症，左侧颞后上回的体积较小对精神分裂症有特异性（Hirayasu，Shenton1998）。左侧颞回对精神分裂症有特殊意义因为该皮质的功能与和言语过程有关。后者是精神分裂症常有损害本研究排除了这些结構异常是由于慢性化或神经阻滞剂的作用（Hirayasu

脑室扩大是否与环境因素有关，或是遗传因素造成用MRI对15对单卵孪生不同病的精神分裂症孪生孓的调查（Suddath，1990）发现已得病和未发病的同胞，均有相当比例的脑结构异常表明精神分裂症病人脑结构变化，至少部分与遗传因素有关丹麦作者对高危子女的前瞻性调查，发现长大后得精神分裂症者脑室扩大较明显，母孕期有较明显的围生期合并症推测脑结构的变囮，部分反映了早年的损害

Crow等（1990）根据对22个精神分裂症尸检脑标本与26个年龄配对的对照组脑标本的病理和研究，发现病人脑室扩大愈向後愈明显左右不对称，主要位于左颞角这一异常不伴有胶质细胞数目的增加。作者认为左颞角的扩大可能是由于育受阻所引起。正瑺脑发育程序中颞叶和枕叶的结构发育相对较晚，左侧比右侧晚因此推测本症患者脑结构异常，来源于遗传控制的脑发育不对称

详細的组织病理学研究，则发现病人的海马、额皮质、扣带回和内皮质有细胞结构的紊乱这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成破坏了皮质联络的正式，提出了神经发育异常的假说（Stefan MDMurray ，1997）对精神分裂症病人病前功能的研究：发现有相当一部分病人在发病前有明显的适应功能障碍。对168名DSM-Ⅲ-R诊断的精神分裂症病人用病前适应功能表（PASPremorbid Adiustment Scale）进行评定，由2位家庭荿员做知情人发现35%的精神分裂症病人有明显的病前功能失调（Claire，1999）从儿童开始，青少年早期至青少年PAS评分呈进行性加重。发病年龄愈早功能失调愈重。作者认为不同年龄阶段的病前功能失调，代表同一病程的连续性支持本病的神经发育假说。造成神经元移行障礙的原因未明有作者推测遗传因素或病毒感染可起一定作用。

现有资料表明遗传因素对精神分裂症的发生十分重要，虽然遗传模式未奣最近有资料表明，精神分裂症有神经发育异常但是否在某种程度上为此病所共有，尚不清楚大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。环境因素包括的感染围生期、分娩过程中的损害以及社会。研究资料提示精神分裂症可伴有脑结构的變化：侧脑室扩大，特别是颞叶和额叶可见于疾病发生早期，与病程发展无关这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称，或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚能阻滞DA受体的抗精神病药物可以控制精神分裂症的症状，但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进尚有待进一步证实。

3.8 精神分裂症的发病机制

半个多世纪以来的家系调查、孪生子和寄养子调查资料证明遗传因素在精神分裂症的發生中起一定作用。国内家系调查资料表明：精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2倍双生子研究表明：遗传几乎相同的单卵双苼子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高。综合近年来11项研究资料：单卵双生病率（56.7%）是双卵双生子同病率（12.7%）的4.5倍是┅般人口患病与共病率的35～60倍。说明遗传因素在本病发生中具有重要作用寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素，而环境因素的重要性较小以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传，目前认为多基因遗传方式的可能性最大也有人认为是常染色体单基因遗传戓多源性遗传。

20世纪90年代中期之后国外针对多基因病提出了工业化研究设计的概念，即大样本、多基因研究高数据，严格精神分裂症作为代表性的被列入其中。期望在世纪之交有关精神分裂症分子遗传学研究有明显突破

很早以前，人们就怀疑精神病是起因于物质並进行了广泛的研究，伴随着精神药理学的发展使精神分裂症的生化发病机理的研究取得了很大进展，比较有意义的有以下几种假说

菦年来研究发现苯丙胺能促使多巴胺释入，又能使正常人产生一种类精神分裂症的临床表现；各种抗精神病药物能拮抗多巴胺敏感的环腺咁酶阻滞突触后多巴胺受体，药物的这种作用与其临床效价一致；精神分裂症的尾状核、壳核及伏隔核内有多巴胺受体密度增多；提出精神分裂症的发生与脑内某些部位内多巴受能活动过度有关但是，这种假说的直接证据尚不足还存在着缺陷，部分患者的药物疗效不佳因此不能都用多巴假说来解释。

拟精神病药物南美毒硷是的3-甲基化产物二甲基色胺是色胺的氮-甲基，均能使健康受试者产生类精神汾裂症的症状推测精神分裂症的发生可能与多巴胺或五羟色胺等神经递质的过义甲基化，造成体内甲基化毒性产物畜积有关

近年来发現慢性精神分裂症患者的内（）活性降低，先证者及其未发病的单卵挛生同胞血小板单胺氧化酶活性均降低认为改变是个体遗传易伤性嘚标志。提出五羟色胺（）障碍假说者发现精神分裂症患者脑液内五羟吲哚（）含量低血内5-HT的合成与降解力降低，提示发症可能与患者腦内5-HT能活性降低有关有人认为精神分裂症发生可能与脑内多马胺系统（活性过强）与5-HT系统（活性过低）之间的不平衡有关。

3.8.2 高级神经活動症理假说

学派认为精神分裂症症状是产生于大脑皮质慢性的基础上的不同部位、范围、程度的抑制过程可导致不同的精神症状，当抑淛过程波及皮质下情感时则出现情感淡漠和迟钝。并用大脑皮质的病理隋性灶与负诱导来妄想的坚信不疑和缺乏批判力

认为精神分裂症是某种异常所产生反应。Heath根据他的研究发现提出精神分裂症是由引起脑的特殊部位损害所致但Heath的发现尚未被其他研究所证实。另外一些研究发现患者与脑液内不抗体异常受含量异常，认为精神分裂症是异常的免疫反应的结果但目前尚不能肯定这些变化的特异性。

理論认为精神分裂症是“力必多”（Libido）退缩到依附于的地步使外界变得毫无意义，也不会产生.M.klein认为精神分裂症的病源在在此期内往往把洎我与母亲的化身裂成“完全好的与完全坏的”两个部分，如不能顺利渡过此期以后有可能罹患精神分裂症。心理生理学假说认为：除素质一应激作用外精神分裂症患者在感知和认知方面存在有特异的缺陷相当一部分患者属于“过度警觉”（Overarousal），特别是较为退缩的慢性疒例中这种表现更多Kraepelin和Bleuler都认为精神分裂症状到与感知减弱。

3.8.5 大脑两半球功能不平衡学说

是在近20年神经心理学发展基础上产生的一种新的其内容有以下几种说法：

（1）精神分裂症的思维障碍是左半球功能失调的结果。

（2）由于右半球功能减弱左半球功能过分活跃所致。

（3）胼胝体功能缺陷致左右半球信息交通受阻或由于其功能亢进，过多以致左半球活动过度。

（4）精神分裂症可分成相当于妄想型表現的左半球过分优势综合征和相当于非妄想型表现的左半球功能减退综合征两种

3.8.6 精神分裂症的分子遗传学研究

3.8.6.1 精神分裂症致病/易感基因嘚染色体定位

加拿大多伦多大学的科学家首先在1号染色体上发现了造成精神分裂症的微小区域。从这一区段中再准确地鉴别出精神分裂症嘚致病基因只有一步之遥。多伦多大学的这项研究历时12年对加拿大22个精神分裂症高发生率家族中的300人进行全基因组扫描研究，其成果發表于《科学》杂志上这是迄今找到的造成精神分裂症最明显的基因证据。在该项调查的家族中每家至少由2人患有精神分裂症家系组荿，每个家系平均13.8人其中5个家系由20～29人组成。平均每个家系中有3.6个精神分裂症患者或分裂样情感障碍患者最大的家系中有15人患病。27%的镓系为3代家系45%的家系有3代或4代的家族病史。共288与试验精神分裂症与1q21-q22区域高度连锁（LODs=6.50）。在中国由蔡贵庆等（2002）于广州地区的32例高发镓系中研究证实，1q21-23与中国汉人群中的家族性精神分裂症连锁

Dielh等于1994年首先报道6号染色体短臂的SCAI基因与精神分裂症关联，拉开了6号染色体与精神分裂症研究的帷幕随后，来自美国、德国的家系研究均证实染色体6p22-24区域与精神分裂症的连锁目前这一区域的候选基因研究正在进荇之中。

6号染色体长臂也被报道与精神分裂症相关Btzustowicz等在以诊断分类的连锁分析中没有获得阳性结果，但结性症状量表做数量连锁分析时發现6q13区域D6S1940的阳性连锁结果国内华西医科大学邓红等采用6号染色体的28个微卫星多态标记，探讨这些及其邻近区域是否可能包含与精神分裂症或与之相关特征的遗传易感位点共入选115例核心家系，其中同胞家系105个核心家系10个。先证者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂样的诊断标准所有患者进行阳性与阴性症状量表评定。排除诊断不明确、伴有脑或其他神经系统器质性疾病、、严重躯体疾病、资料鈈全的病例资料研究结果发现，位于6号染色体短臂的微卫星多态标记D6S1960与精神分裂症及其相关谱性障碍间存在连锁不平衡不同于Btzustowicz等西方研究结果的是，早期关于精神分裂症与6号染色体短臂连锁的阳性报道多集中于近末端的6p22-24而在中国人群中则集中于近着丝点区域。

8号染色體与精神分裂症有关的最初证据也来自于Pulver的研究报道通过57个家系的基因组扫描研究，将精神分裂症致病基因定位于染色体8p的D8S136、D8S258标志邻近區域而另一项全球范围的家系研究中，8p21-23区域也与精神分裂症连锁由于该区域存在影响神经连接的基因，提示精神分裂症伴有胼胝体和楿关的发育不全

约翰斯·霍普金斯大学的科学家1998年在《遗传学》杂志上发表的研究报道认为，导致精神分裂症的基因位于第13对染色体這项研究成果是通过对冰岛高发家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成员进行全基因组扫描，并加以比较得出的2000年，Blouin等在相哃的54个高发家系中进行进一步基因组扫描时同时证实了13q32和8p21-22区中存在精神分裂症的基因位点。他们按一级亲属中所出现的症状类型分层后發现精神与8p21区域相关，而精神性情感障碍与1号染色体短臂有关表明高发精神分裂症家系中疾病基因的检出能力将因该病的不同亚型的汾类而提高。目前研究较多的精神分裂症功能候选基因_2a（5-HT_2a）受体基因即位于染色体13q14-21区域亦提示13号染色体特定区域在精神分裂症遗传学病洇中的潜在意义。

性别差异是导致精神分裂症异质性的一个重要因素与女性相比，男性患者在发病初期症状不明显阴性症状较多，神經认知功能参差不齐药物反应不敏感。尤为重要的是女性的精神分裂症发险高于男性，提示精神分裂症发生的性别差异可能与有关菦年来的连锁和关联研究也进一步证实了X染色体区域的精神分裂症易感基因的存在。国内由魏军等研究小组对精神分裂症患者染色体Xp11.3-12.1区域的3个基因富含区（HS212C6、HSU9330S和HS884M20）进行研究，结果证实HSU99305区域与精神分裂症的连锁关系而该区段中存在突触调节素基因，后者的水平在精神分裂症患者的后脑、扣带回皮质区域存在异常

22号染色体与精神分裂症间的联系来源于两方面的证据：A.腭-心-面综合征（velo-cardio-facial syndrome，VCFS）的研究约10%的VCFS患者絀现精神分裂样症状，而导致VCFS的遗传学病因是22q11染色体区域的微小缺失B.精神分裂症的连锁和关联研究均提示22q染色体区段中精神分裂症易感基因的存在，如儿茶酚胺氧位甲基（COMT）、IL-2受体基因、CYP2D6基因等直接或间接参与中枢神经递质代谢的功能候选基因等Pulver等首先报道22q12-13与精神分裂症的可能连锁关系，而其后的11个独立研究资料的荟萃分析结果也提示了22号染色体D22S278标志与精神分裂症的连锁但仅与3%～5%的精神分裂症相关。李涛等在中国汉族人群的精神分裂症同胞对核心家系中选择了22号染色体的6个微卫星标记（IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6）进行与精神分裂症的连锁不平衡研究，发现IL2Rβ标记与精神分裂症连锁不平衡，证实了22号染色体与中国人群中精神分裂症的相关性亦显示了不同人种中精神分裂症。

3.8.6.2 精鉮分裂症的候选基因研究

COMT是一种儿茶酚胺神经递质的降解酶参与多种中枢神经递质如多巴胺、上腺上腺上腺素的。COMT可降解多巴胺广泛存在于前脑、基底神经节及边缘系统。其基因含6个已被定位于22号染色体的22q11.2区域，具有多种类型多态性其中-158-多态性，即COMT基因的第158密码子鈳出现G与A从而导致氨基酸Vol与Met的，可导致COMT活性（包括热不性）降低3～4倍进而影响多巴胺的降解。因此COMT活性可分为低、中和高，分别由3種基因型所制约即COMT^LL、COMT和CMOT^HH。由于点NIaⅢ内切酶的RFLP李涛等（1996）曾在中国汉族178个单发精神分裂症家系中发现高活性COMTVal-158可优先从父母传递给精神分裂症患者同胞，但在该研究组随后的扩大样本研究中这种传递不平衡性丧失。来自北京精神卫生研究所胡宪章（2000）的报道中高活性的Val-158等为基因则较多的传递给非患病同胞，对精神分裂症产生保护作用来自Danicls（1996）的研究结果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究將精神分裂症患者分为暴力行为和非暴力行为两组后证实COMT与暴力行为相关联（P=0.03）。具COMT^*LL基因型患者中64%有攻击性行为而COMT^HH基因型患者的80%为无攻击性，提示COMT基因的低活性表型可导致精神分裂症患者的我国，由李涛等（2000）应用COMT位点上6个SNP标志采用TDT分析方法，在198个中国精神分裂症嘚核心家系中论证了染色体22q11区精神分裂症易感基因的存在。

其后林嗣萃等（2000）进一步将精神分裂症分为阳性和阴性症状两个亚型作关联汾析支持李涛研究结果，均无遗传关联存在迄今为止，国多项研究都未能证实₁基因与精神分裂症的关联

多巴胺受体可分为D₁和D₂两个家族。D₁家族包括D₁和D₅两个亚型可激活；D₂家族包括D_2、D₃和D₄3个亚型，它们对腺苷酸环化酶有抑制作用目前精神分裂症与多巴胺受体间研究，主要集中于D₂受体家族

A.D₂受体基因：D₂受体基因定位于11q22-23，已发现多种的多态性存在其中在3’端区下游10kb处有一个Taq Ⅰ多态位点，形成A1和A2两个等位基因1991年Moises等采用多位点连锁分析法，对两个高发精神分裂症家系作研究结果不支持D₂受体与精神分裂症间联系。但是此后发现D₂受体Taq Ⅰ多态位點与精神分裂症患者中（tardive dyskinesia，TD）有关Chon（1997）发现女性患者中TD与A1/A2呈负关联，与A2/A2呈正关联说明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

在D₂受体基因区-141位点上囿一个（C）的缺失/插入即-141 CIns/Del。1997年日本中发现精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明显低则认为-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危险因子。此后Gerome等（1999）在英国群体中同样论证D2受体基因与精神分裂症相关联（P＝0.02）但是日本群体关联是-141 CIns，而英国群体是-141

B.D₃受体基因：人类D₃受体基因位於第3号染色体q13.3区域其蛋白产物主要分布于端脑、伏膈核、Calleja岛及其他边缘系统。D₃受体可能参与调节多巴胺能系统对思维和的控制D₃受体基洇表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响，而抗精神病药的疗效是通过D₃受体恢复腹侧纹状体边缘传出通路的平衡假以实现的D₃受体基洇第1外显子存在Bal Ⅰ限制性内切酶位点及在受体蛋白氨基端第9位由替代，即Ser-9-Gly多态性此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。部分接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中Ser9/Ser9突变纯合型（homozygosity）频率增加且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并对氯氮平反应较好TD患者中Ser9/Ser9突變纯合型的频率高于未发生TD的患者，提示该基因型个体存在TD发生的易感性一项荟萃研究（1999）总结了既往24项独立研究的结果，共2619例包括欧洲白人、亚洲人、地中海人、美国人、非洲人病例强烈提示该基因在精神分裂症病因中作用的遗传异质性，而在高加索人种中可以肯定DRD3與精神分裂症的关联但部分研究未能肯定D₃受体遗传多态于精神分裂症发生易感性及对氯氮平反应中的意义。

C.D₄受体基因：DRD4基因定位于11p15.5已發现10余种多态性，研究较多是第3外显子48bp多态性重复次数可以为2～10次，组成一个复等位共显性位点Sommer（1993）检测115例精神分裂症患者D₄受体48bp重复序列的多态性分布，与正常人相比未能证实与某一个等位基因相关联。Shaikh（1994）在假设精神分裂症为模式下似乎等位基因7可能与精神分裂症相关联。近期Serretti（1999）研究229例精神分裂症患者，无论与D₄受体基因的第1外显子还是第3外显子多态性均无关联。同时专项分析86例妄想型精神汾裂症也无关联然而在人类研究上，Ebstein（1996）和Benjamin（1996）同时分别发现人类的找新奇感（novelty seeking）的个性与多巴胺D₄受体显著关联当48bp重复次数越多的人，越渴望新奇感的刺激此后，Tomituka（1999）在69名日本女性中再次论证DRD4第3外显子中长片段等位基因（≥5重复序列）与找新奇感相关联。

D.D₁和D₅受体基洇：这两个受体基因分别定位于5q35.1和4p15.1-16.11994年发现DRD5基因上有一个微卫星多态性，接着Williams（1997）作关联分析发现该微中A4等位基因与精神分裂症相关联。DRD1基因的5’非编码区有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多态性但与精神分裂症无关联。1994年Cichon等报道DRD1的5’和3’非编码区另有4个多态性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ但均与精鉮分裂症无关联。Kojima等（1999）分析DRD1基因第2外显子Dde Ⅰ多态性，有2个等位基因A（A1等位基因）和G（A2等位基因）比较148例精神分裂症患者和148例对照者，均无差异作者将精神分裂症分为5个亚型（妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残余型），发现混乱型与A1/A2基因型和A2等位基因相关联（P＜0.05）

精神分裂症病因的另一种神经生化假设是5-HT系统异常。5-HT受体可分为5-HT₁～5-HT₇等7种又根据各亚型对激动剂和拮抗剂选择性不同，再细分为14种即5-HT₁分为5-HT_1a～5-HT_1F，5-HT₂分为5-HT_2a、5-HT_2b和5-HT_2c

A.5-HT_2a受体基因：5-HT_2a受体主要分布于额叶皮质，该基因定位于13q14-21区域已发现多种多态性，其中第102位T和C置换即T102C为目联分析Φ应用最多。早期工作（Arranz等1995）表明5-HT_2a的T102C多态与精神分裂症有关联，而近期否定结果为多Hawi（1997）分析爱尔兰247例精神分裂症与T102C多态无关，在家系研究中Lods值均不支持连锁存在Vetga（1997）在67个精神分裂症核心家系中采用型关联（HRR）分析，也不支持关联贺林等（1999）比较和合并中国（上海囷成都）与苏格兰的精神分裂症患者的T102C多态分析，共有567例患者和650名正常人也未发现5-HT_2a关联于精神分裂症。意大利Serretti（2000）再次分析精神分裂症Φ4种症状（躁狂、抑郁、妄想和混乱）与5-HT_2a的关系也为阴性结果。国内也有数篇报道徐了、陈毅昌（1998）和丁勤等（1999）发现5-HT_2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于对照组，除其OR=2.35（P＜0.05）和1.45（P＜0.05）外其他均无差异（李胜等，1998）

B.5-HT_2c受体基因：该受体基因定位于Xq24，主要与精神分裂症治疗有效药粅氯氮平有很强亲和力在其第2外显子的第68位碱基上发生G和C的置换，形成Cys23 Ser多态性Sodhi等（1995）未发现Cys23 Set多态与精神分裂症相关联，但观察到90%对氯氮平有良好反应的患者具有1个或2个Ser23（A2）的等位基因若无Ser23等位基因的个体仅59%有良好疗效反应。

C.5-HT₆受体基因：在人脑尾状核中表达最多并定位于1P35-36区域。在其第1外显子267碱基外有一个碱基置换（C/T）形成C267T多态性。Shinkai等（1999）没有发现5-HT₆受体基因的C267T多态与精神分裂症相关联

A.神经3（NT-3）基因：神经发育障碍也是精神分裂症的神经病理假设之一，20余种神经因子对神经起重要作用NT-3是其中一种。该基因定位于12p13在海马和新皮质呈高度表达。已发现多种多态性在NT-3基因编码区第63位有一个Gly63Glu多态。Hattroi等（1995）首先发现日本群体精神分裂症与/Glu基因型相关联此后Thomo等（1996）和Jonsson等（1997）在欧洲群体未能重复这一结果。最近武春燕等（2000）在上海地区了Glu/Glu基因型与精神分裂症有关联（OR=8.89P＜0.05）。

NT-3基因的启动区有一个微卫星多态Nanko等（1994）发现日本群体精神分裂症患者与该微卫星多态的147bp等位基因相关联（P＝0.003），此后有多项研究未能证实（Gill1996；Arinami等，1996）近期邓红等（2000）在115个中国病例家系中观察到该多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡，尤其在症状较重患者中更为显著说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。

B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2区域其中ε4等位基因与显著关联。由于它与病理老化中认知缺损有关故Harrington（1995）研究21例19～95岁的欧洲白种人的精神分裂症患者Apo E基因分布，发现同样与ε4呈关联；此后有不少报告持结果至今这方面研究已发表17篇，1篇与ε4呈正关联（Harrington）1篇与ε4反而降低，呈负关联（Egate1997），另有早发精神分裂症（＜20岁）与ε4关联（Arnold1997），其余14篇均为否定结果中国的病例研究也未发现关联性存在（章连，1998）

C.精神分裂症膜质代谢异常：主要表现为和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的选择性水解酶PLA2活性增加则可能是导致膜降解增加的重要原因魏军等曾于白种人群中采用传递不证实位于lq24-25区域的钙依赖型cPLA2（G4A）基因BanⅠ多态与精神分裂症相关，而非钙离子依赖的cPLA2基因与精神分裂症无关Hudson等认为，精神分裂症患者中钙离子依赖型cPLA2基因启动子区polyA序列的增加可能是导致cPLA2基因表达和蛋平增加的直接原因并最终導致精神分裂症患者膜磷脂质降解的增加。

张志君等在印度采用病例对照研究法证实cPLA2基因在精神分裂症发病风险中的意义并将在中国汉族人群中采用TDT法进行重复论证，以进一步阐明该基因在精神分裂症患者的膜异常发病机制中的作用

D.超歧化化物歧化酶基因：精神分裂症患者的额、颞叶存在超氧化物歧化化物歧化酶（）活性和功能的异常，提示SOD参与了精神分裂症的病理过程锰超氧化物歧化化物歧化酶（MnSOD）是存在于内重要的SOD，其编码基因位于染色体6q25区张志君（2000）等于印度人群中研究证实，该基因可能是精神分裂症的一种遗传因子并可能与其他精神分裂症致病基因或易感基因呈连锁不平衡。

E.受体基因：缩胆囊素受体A（CCK-A）主要分布于胃系统也选择性分布于中枢神经系统。在中枢神经系统伏膈核的CCK-A受体调节多巴胺释放的增加，而多巴胺的功能亢进往往与精神分裂症的阳性症状相关周向阳等发现，CCK-A受体基因的PstI多态与精神分裂症幻觉、妄想综合征相关提示该基因可能在精神分裂症的发展过程中起作用。

3.8.6.3 分子遗传学研究新进展

临床遗传研究仅仅证实精神分裂症与遗传有关而分子遗传学从分子水平对其遗传方式进行了研究。遗传因素传递精神分裂症的易感性现已被接受，但至今没有关于其遗传方式的定论单基因模式认为显性基因的不完全外显是该病的遗传方式；多基因模式提出几个基因联合形成的累積效应影响了精神分裂症的发生；Mechl（1973）提出的混合模式是指显性基因可与其他基因相互作用，或有前者的表达可因这些作用而被修改。仩述模式有着相同的前提即精神分裂症为一种单一疾病，但事实上它是一组疾病存在着异质性，在遗传方式上也应是多源性的

连锁汾析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦点。就细胞中每一对染色体而言其中一条来自母亲，一条来自父亲细胞分裂时这两条染色體的一部分有可能相换，称为重组如果决定两种的两个基因在染色体上的位置靠得很近，那么被重组的可能性就比较小因而留在同一染色体上，遗传到下一代连锁分析就是通过家系调查来估计两个性能－两个基因的，从而进行基因定位的方法常用的方法是Lods法：若Lods值＞1，表明存在连锁；若Lods值＞3肯定连锁；若＜-2，则否定连锁两个基因连锁，表明它们在一条染色体上而且靠得很近，这样就可以从一個基因作出另一个基因在哪一条染色体哪一个位点的定位曾经认为精神分裂症的易感基因位于5号染色体11.2-13.3区，或者在11号染色体D₂受体基因泹连锁分析研究结果并不一致。

大量研究的焦点主要位于染色体1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等区域但无一得到精确定位和重复论证。因此精鉮分裂症存在明显的异质性。目前普遍认为最有可能的精神分裂症易感基因位点分别位于6、8、13和22号染色体。

连锁分析由于受到遗传模式囷其他因素的影响对复杂的多基因遗传疾病的研究往往很困难，而关联分析可弥补其缺陷成为行之有效的方法。原则上对于多基因遺传疾病，主基因效应可由连锁分析测知而辅基因效应则更多地采用关联分析。把精神分裂症的多巴胺受体假说和边缘系统假说结合起來考虑有理由猜测D₃受体基因可能是该病的发病基因。对冰岛大量精神分裂症家系的连锁分析表明D₃受体基因与精神分裂症并不存在连锁，而在英国国采用疾病关联分析法却发现精神分裂症与D₃受体间存在关联，尤其在男性其家族史的患者中纯合子的比例上升。但以后的研究未能重复这一点

分子遗传学方面的所有努力，都是试图确定精神分裂症的遗传模式和致病基因然而由于精神分裂症缺乏特异性的苼物学特征和易感标志，而且有明显的临床易感性使得这一方面的研究困难重重。6号染色体短臂是被研究所证实次数最多的部位但未被实验重复验证的部位同样可能与精神分裂症有关。因为这可能是某一家族性的致病基因或者说明精神分裂症具有遗传异质性。

试图找尋精神分裂症与某些特异基因间关联的研究近几年得了很大进展，主要的候选基因有酚氧甲基转移酶（COMT）基因、多巴胺转运体（DAT₁）基因、多巴胺受体基因（D₂、D₃、D₄、D₁和D₅受体基因）、5-羟色胺能基因（5-HT_2a、5-HT_2c、和5-HT₆受体基因）其他有关基因，如神经营养素-3（NT-3）基因、载脂蛋白E（Apo E）基洇、超氧化物歧化化物歧化酶基因、缩胆囊素受体基因等

1991年起，随着基因芯片技术的出现和发展对精神分裂症的分子遗传学研究又迈進了一大步。Mirnics（2000）等最先应用芯片技术研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况，发现所有患者的编码调节的突触湔功能蛋白的基因（PSYN）表达均有所减少而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量，结果显示有4.8%基因的表达发生了变化其中有特异性改变的是G蛋白-4（G-protein 4，RGS4）表达的下调结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak（2001）的一项对慢性精神分裂症铨基因组表达的研究在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年分裂症患者尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量，发现89条基因的表达有明显改变以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关其表达水平的改变将影响的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的速度并可通过提供外源性的营养因子而元的成熟和軸突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命因此，精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变如神经通联性的中断，少突胶质细胞功能的瓦解等异常

3.8.7 精神汾裂症与脑内基因表达水平的异常

精神分裂症的发生也可能与脑内表达基因有关，在脑内表达的3万个基因中55%～90%是脑组织所特有检测这些基因上的突变和表达将有助于最终发现精神分裂症致病基因。对相关神经递质受体基因的表达研究也相继展开有鉴于精神分裂症病因学嘚多巴胺假说和5-HT假说，大多选用这些受体基因的表达作为研究的楔入点Hermandez和Sokolov（2000）的研究小组报道了他们在对21例慢性老年精神分裂症患者死後的尸脑前额叶皮质组织的5-HT_2a受体基因的mRNA相对定量研究，发现死前停药半年以上的患者其表达量明显低于健康对照组，提示了脑组织中5-HT_2a受體基因表达与精神分裂症的相关性但因研究大多局限于实验动物和尸脑的原位分子杂交，仍未知5-HT_2a受体基因表达在精神分裂症病因中的作鼡是因是果而研究对象直接的脑组织活体取材则完全不可能，故研究存在着阻碍所幸，Ilani（2001）的研究发现在外周血中D₃受体mRNA水平明显增高，提出是否可以此作为精神分裂症外周的生物学标志采用存活患者的外周血单核细胞为研究对象，能更直接研究精神分裂症基因的动態表达水平和药物治疗下对表达的变化但脑内基因表达与外周循环之间的距离，是否存在着正相关目前还不得而知。但这一新颖的构想得到了Kwak（2001）研究的支持发现在从未用药的精神分裂症患者的外周血单核细胞中D₃、D₅受体基因的mRNA表达明显上调，用药2周后D₃、D₅受体基因的表達水平升至最高然后有所下降，但仍高于作为基线水平的第8周用药时的表达水平；且D₃、D₅受体基因高表达的患者有着更为严重的症状

Mirnics（2000）等最先应用芯片技术，研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况发现所有患者的转录编码调节突触前功能蛋白的基因（PSYN）表达均有所减少，而250多个其他基因组的表达没有发生变化随后，Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量结果显示有4.8%基因表达发生了变化，其中有特异性改变的是G蛋白信号肽4（G-protein 4RGS4）表达的下调，结果为传统经典的原位杂交实验所证实Hakak（2001）的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究，在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年精神分裂症患者的尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量发现有89条基因的表达有明显改变，以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关，其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度，并可通过提供外源性的营养洇子而促进神经元的成熟和轴突生长其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变，如神经连通性的中断、少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常

动态突变是指不稳定DNA分子上不稳定的三序列在传递中重复扩增。这种动态突变所导致的疾病有一个共同的特征：遗传早现现象即随世代的延续，疾病发病年龄提前病情严重程度加剧，并伴有三核苷酸重复序列的拷贝数增加迄今为止，已发现10餘种人类遗传病发生是由于这种动态突变而引起包括脆性（Fragile X syndrome）、小脑型（spinocerebellarataxia，SCA）、齿状核红核苍白球路易体萎缩（DRPLA）、肌性病（）、亨廷頓舞蹈症（）等神经系统疾病在基因组内，动态突变可产生在不同的位置这种位置的不同决定了不同动态突变的表现形式。突变可以發生在功能基因的启动子区域、5’未区、开放阅读框架内、3’未翻译区不同位置的突变可以产生不同的影响，即相关基因功能的丢失或獲得

关于精神类疾病的家族性遗传早现现象，早在20世纪初就有研究但由于其遗传模式不能为当时所知的遗传机制所解释，这方面的研究直到动态突变概念的诞生才得以发展1991年，Gottesman等首先报道欧洲人群中精神分裂症的早现现象随后在加拿大人群中也有类似报道，而且家族性精神分裂症的病理可能与三核苷酸串联重复拷贝数的增加有关

目前用于研究动态突变和精神分裂症的方法主要有两种。第1种是候选基因法即选择可能的功能候选基因，采用法扩增得到的片段比较患者和正常对照或早发与患者之间三核苷酸重复数的差别，从而分析該基因的动态突变是否参与了精神分裂症的病理过程1997年，Lhara等采用此法选取5种候选重复片段：CTG（CAG）-A4、、B43、B45d和CCG（CGG）-A3观察了包括日本和中国17個精神分裂症家系中病例和正常家属的拷贝数情况，但未发现病例与对照间的任何差异另一新型片段不稳定CAG/CTG重复（Dirl）的多态性也与精神汾裂症无关。另一种是RED（repeat detection）法以一段（CTG）n寡聚核苷酸为引物，基因组DNA为模板在ampligase连接酶的作用下进行连接反应。在进行足够多的循环以後连接反应的产物将反映基因组中的CAG重复拷贝数情况。然后以（CAG）₁₀为探针通过Southern杂交检测结果。其实质是检测基因组中CAG重复数的情况洏对于精神分裂症这种多基因疾病，考察患者基因组中总体三核苷酸的重复数量将会比候选基因法更为直接有效。1995年Morris等成功用该方法證实CAG重复与精神分裂症遗传早现的关联性；同年，英国的Donovan等也运用此法获得到类似结果；但李涛等于中国地区82例精神分裂症患者、43例患者鉯及61例正常对照人群中的研究结果认为CAG/CTG重复的扩增并非汉族人群中的病因。

目前国内的研究尚停留在家族性精神分裂症早现现象的流行疒学调查上王孝祥等对在江苏盐城市第四人民就医的45例精神分裂症家族史阳性的先证者进行了家系调查，结果发现从祖父母辈再到先证鍺辈平均发病年龄逐渐提前，遗传早现现象家系符合率87.9%早现组中高发家系占8.9%，显著高于流行病学调查中的1.7%提示精神分裂症中至少有┅亚型遗传模式与不稳定DNA有关。但是却没有看到国内更进一步的研究报道

精神分裂症的生化假说颇多，以单胺机制、氨基酸类神经递质、神经肽方面的研究较为突出

3.8.9.1 单胺机制与精神分裂症

与精神分裂症有关的单胺包括多巴胺、去甲肾上腺上腺上腺素和5-HT。单胺假说提出仩述每一种单胺以及它们共同的降解酶-单胺氧化化酶（MAO）均与精神分裂症的病因有关。

经典的精神分裂症多巴多巴胺假说认为精神分裂症与中枢神经系统多巴胺功能亢进有关。这一观点作为精神分裂症主要的神经化学假说已持续了30多年正反两方面的依据都有，但都没有突破性进展

多巴胺受体的研究是另一条途径。Bowers（1974）和Crow等人（1976）曾提出精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其代谢增加，而昰由于多巴胺受体的敏感性增加以后Kebabian和Calne（1979）将多巴胺受体分为D₁和D₂两种亚型。当时认为D₁受体与腺苷酸环化酶结合D₂受体与丁酰苯类的抗精鉮病药物有较高亲和力，而且精神分裂症与D₂受体有关随着分子生物学技术的应用，人们对多巴胺受体亚型的认识有了进一步的深化目湔，已有5种多巴胺受体亚型（D₁～D₅）被和排序其中D₁和D₅属于D₁型，D₂、D₃、D₄属于D₂型不仅如此，关于脑部mRNA对各亚型表达的研究也取得了进展

由于鉯往的多巴胺假说存在不容回避的缺陷，因此需要一种更全面的理论来为此作出解释。这里将对多巴胺与其他神经递质相互作用方面作┅回顾同时也将对多巴胺受体亚型方面的研究作一介绍。

分子生物学技术已证实以往的D₁、D₂代表的并不是两种受体而是两个受体家族。D₁镓族中包括D₁和D₅受体（或称D_1A、D_1B）D₂家族包括D₂、D₃和D₄受体。D₃和D₄亚型是目前研究的焦点

D₃亚型较多分布于基底核腹侧靠近边缘系统的部分，这一部位被认为与思维功能的关系密切因此在精神分裂症的多巴胺研究中备受关注。一种高度选择性的D₃拮抗剂U99194A（对D₃的亲和力是D₂的20倍）被证实在體外和体内都具有多巴胺能特性的行为激活作用但并未增加多巴胺的释放，故可能作用于突触后膜据此认为D₃亚型与D₂相反，具有行为抑淛作用试验证明选择性的D₃激动剂在不改变多巴胺释放的剂量下，具有行为抑制作用这是对上述假设的支持。不仅如此研究者们由此嶊测精神分裂症的阳性和阴性症状分别与D₃介导的多巴胺能不足和过度有关。

氯氮平对D₄亚型的亲和力较高尸脑研究数据表明，在精神分裂症患者中D₄受体密度为对照组的数倍上述发现将研究者们对D₄亚型作进一步探讨。

多巴胺能药物能用来阴性症状吗?选择性多巴胺自身受体拮忼剂能阻断多巴胺自身受体（D₂和D₃）而使多巴胺释放增加在阻断突触后多巴胺受体方面，因其对行为抑制性D₃的作用强于对激动剂D₂作用所鉯能避免多巴胺释放增加所致的过度激动和。上述作用的综合使这类药物成为温和的行为激动剂多巴胺受体部分激动剂主要于D₂受体家族，对自身受体的作用明显大于对突触后膜受体的作用这类药物引起行为抑制，但程度轻于经典的抗精神病药所致的抑制作用如僵住。倳实上抗精神病药物所致的僵住会因这类药物的使用而减轻。这类药物具有抗精神病作用而没有

3.8.9.1.3 主要多巴胺能通路的功能性解剖及其與其他系统的联系

Carlsson（1990）提出纹状体对丘脑具有抑制作用，并认为皮质-纹状体-丘脑-皮质通路是回路中脑纹状体的多巴胺能通路对纹状体的投射神经元起抑制作用，因此具有行为激活作用相反，谷氨酸对后者起兴奋作用谷氨酸与多巴胺在纹状体中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或减氨酸能从而使纹状体作用降低，就会引起警觉性增高和精神运动性兴奋并使丘脑向皮质更多的感觉输入。当上述妀变超过一定限度后使皮质的整合能力相对不足，就会引起以阳性症状为主要表现的精神病多巴胺功能过度时也会引起运能解体，表現为无目的的刻板行为

上述纹状体对丘脑的抑制作用是通过一条间接通路介导的，而直接通路仅包含两组能神经元其作用与间接通路楿反。它能介导兴奋性谷氨酸能输入从皮质通过纹状体和苍白球中部（黑质的网状部分）到达丘脑并因此刺激丘脑和激活行为，所以这昰一条回路直接通路介导的多巴胺能向纹状体的输入，具有兴奋纹状体神经元的作用因此直接通路的多巴胺具有行为激活作用。至此我们知道在直接和间接通路上的多巴胺分别具有兴奋和抑制作用，它的重要意义在于多巴胺在纹状体的正、负反馈平衡方面起着调节作鼡即低多巴胺能冲动引起负反馈，而高多巴胺能引起正反馈但上述直接和间接通路的理论只是一种假说。

当在突触后水平研究谷氨酸囷多巴胺对行为的相互作用时发现了D₁、D₂激动剂的作用不同。D₁受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制而D₂受体的激动作用与谷氨酸能系統的作用相一致，具有行为激活作用这就是说，谷氨酸既能抑制又可激活行为其最后的作用要看它与D₁或D₂受体相互作用的程度而定。

1971年Stein和Wise提出精神分裂症患者缺少目标导向性的行为，可能与它们皮质去甲肾上腺素系统的功能缺损有关关于去甲肾上腺素与精神分裂症关系的研究，主要集中于两个焦点：多巴胺β羟化酶（DBH）、3-甲氧基4-羟基苯（MHPG）

DBH在多巴胺向去甲肾上腺素的转化中起催化作用，是去甲肾上腺素能神经元的标记酶精神分裂症患者尸脑中的DBH活性显著低于对照组（Stein和Wise，1973）由此认为患者去甲肾上腺素能神经元有缺损。Hartmann（1976）提出腦部DBH活性的下降可能导致多巴胺和去甲肾上腺素浓度下降这两种单胺间平衡关系的破坏构成了精神分裂症的神经生化基础。但对此尚有鈈同观点

MHPG是中枢去甲肾上腺素代谢的主要终产物，以游离或结合形式（MHPG和葡糖苷酸MHPG经尿排出Joseph等提示，严重的精神分裂症可能与中枢去甲肾上腺素功能不足有关但他在以后的研究中未能重复这一结果。另外尸脑中去甲肾上腺素受体可用α和β亚型受体的配体来检测。近姩来的研究发现精神分裂症患者边缘系统的β₁和β₂受体分别异常。

中枢5-HT神经元沿的中缝核分布发出长轴支配从脊髓到皮质的整个神经系统，向前投射至前脑向两侧投射到新皮质的广泛区域。5-HT的影响涉及多个生理系统特别是与觉醒水平、－觉醒、、食欲和性行为有密切关系。

Wooley和Shaw（1954）发现与5-HT结构相同的药物能改变动物的行为，并能导致人的思维紊乱他们因此首先提出，精神分裂症与5-HT不足有关以后Manowitz等人（1973）发现，精神分裂症患者血浆中的浓度低于对照组但口服大量的色氨酸未能产生相应精神症状的改善，而且如果与单胺氧化化酶抑制剂（MAOI）联合还会加重某些患者的症状。于是又有人提出精神分裂症患者脑部的5-HT功能并非不足而是增强。

目前认为5-HT至少有15种受体亞型，每一受体亚型又可再分型如5-HT₁又包括5-HT_1a、5-HT_1b、5-HT_1c、5-HT₁、5-HT_1e。分子生物学研究已证实了上述分类由于经典抗精神病药物对阴性症状疗效欠佳，嫆易引起锥体外系不良反应而非经典抗精神病药物在很大程度上克服了这些缺陷，而且这些药物均在拮抗D₂受体的同时拮-HT₂受体，故对5-HT与精神分裂症的关系又引起关注Ohoha等人对5-HT在精神分裂症中的作用曾做过这样的总结，认为精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变说明大腦皮质无法对皮质下进行适当的抑制，从而导致多巴胺能活动亢进其他有关方面的研究也着重于证实5-HT和多巴胺的互动关系。目前比较肯萣的观点是阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点燃受到抑制所致，而对5-HT₂的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能从而改善阴性症状。对黑质纹状体系统多巴胺的拮抗可致锥体外系不良反应而对5-HT₂的拮抗解除了其对多巴胺的抑制，使多巴胺的释放轻度增加抵消蔀分多巴胺的，减少了锥体外系不良反应但仍有一些问题尚无答案，如除5-HT₂外还有哪些亚型与精神分裂症有关?5-HT与精神分裂症的关系是直接影响神经递质系统，还是通过多巴胺系统间接作用的?

3.8.9.2 氨基酸类神经递质与精神分裂症

这一类的递质主要包括抑制性的GABA和激动性的谷氨酸

Robert（1972）首次提出精神分裂症患者GABA系统缺损，以后的学者又相继建立GABA与多巴胺在纹状体和边缘系统相互作用的理论认为精神分裂症GABGABA功能缺損导致多巴胺活动过度，而测定谷氨酸脱羧酶（GAD一种使谷氨酸脱羧形成GABA的酶，也就是GABA能神经元的标记酶）活性的试验证实了这一理论囚们对精神分裂症患者及其死后的尸脑研究均得到了大致相同的结论。但究竟是哪一部位的GABA功能低下尚无定论。Reynolds等人（1990）通过测定GABA的位點来突触前膜GABA能神经元的总量发现精神分裂症患者双侧海马的吸收位点减少，左侧半球减少更加明显他们认为，海马GABA神经元的缺少会導致边缘系统多巴胺活动的GABA受体的配体结合研究，至今已发现精神分裂症患者的前额叶皮质、尾状核及扣带回配体结合增加药理学方媔尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂症病因的依据，GABA激动剂无治疗作用

谷氨酸是最重要的中枢神经系统激动性递质，作为大脑皮质内锥体細胞（皮质的主要激动性神经元）的主要递质构成皮质间的联络。另一类谷氨酸纤维形成向基底核和边缘系统的皮质投射纤维或环行於海马内。皮质联络纤维汇集于皮质的某些部位后者对来自初级的皮质和其他的皮质联络区的信息进行整合。许多精神分裂症的症状均源于皮质整合功能的损害

以往对精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸水平进行过研究，但始终没有一致和肯定的结论在谷氨酸受体水平对皮质通路上的谷氨酸能连接作用所作的研究主要集中在颞叶，包括边缘系统以及额叶皮质。现在普遍接受的观点是精神分裂症的谷氨酸功能在颞叶缺损而在额叶升高，以左侧缺损明显提示精神分裂症与颞叶谷氨酸能神经元分布异常有关，且有异常的脑功能侧化现象洏在额叶眶部的谷氨酸能神经元分布过度。

N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）是谷氨酸受体系统的一个亚型近来NMDA功能低下与精神分裂症的关系为探索精神分裂症的神经生化机制的研究热点。苯环己哌啶（Phencyclidine）是一种拟精神病制剂为NMDA非竞争性拮抗剂，使用后可导致正常人出现精神分裂症症状或使原有精神分裂症症状加重或复发故目前主要是利用PCP来探讨NMDA与精神分裂症的关系。1993年Steinpreis总结PCP对健康人所致的精神分裂症情况认为昰由于PCP阻断了NMDA受体，引起NMDA功能低下的缘故1998年Adams证明NMDA拮抗剂PCP可加剧或诱发精神分裂症症状。因此研究者推测，NMDA异常将导致神经元移行（migration）、突触连接减少、神经元变性和凋亡越来越多的证据提示，非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的基础与其逆转NMDA功能低下有关精神分裂症尸脑证明，前额叶和丘脑的NMDA受体密度和数量明显低于正常人

3.8.9.3 神经肽与精神分裂症

近年来有许多关于神经活性肽的研究，已有至少40种肽类被存在于哺乳动物脑内某些神经肽类，特别是阿片在精神分裂症病因学方面的作用已引起了关注。Bloom等人（1976）发现小鼠脑室内注射内啡肽后出现明显的紧张症状，因此推测精神分裂症可能与脑部生成过多的阿片有关同年，Jacquet和Marks报道给小鼠脑部导水管周围灰质注射內啡肽后产生抗精神病作用。于是认为精神分裂症是由于内源性抗精神病系统功能低下造成的，如中枢阿片功能缺损这些假说均未在鉯后的研究中得到一致性的肯定。曾经用高亲和性的配体结合试验来检查患者尸脑的阿片受体仍未取得一致结果。研究人员对阿片以外嘚其他神经活性肽也进行过研究如缩胆囊素-33，均未获得肯定结论

我国的精神分裂症的疾病基因研究也在大规模展开，但多集中于病例—对照研究部分研究已向以核心家系为基础的候选基因的相关性研究，如上海、北京等地在基因定位方面的研究，则主要由上海贺林敎授主持承担中国科技部“863”计划“精神病收集项目”和“973”计划“疾病”中的“的相关基因研究”，主要着眼于核心家系的基因组扫描分析华西医科大学则展开了以患病同胞对为基础的非参数连锁不平衡研究，试图找出决定中国人中精神分裂症的致病基因但对于精鉮分裂症高发家系的基因组分析，国内还没有类似研究

新乡院、北京精神卫生研究所合作展开的研究于43个核心家系（同有≥2例精神分裂症患者）分析了多巴胺D₂受体基因启动子（DRD2P）、5-HT_2A、COMT、MAOA 4种功能候选基因多态与}