作者：朱冠忠梁黎, 王春林，等.

患儿女，10岁2个月因“ 步态不稳4年、反复咳嗽2年” 于201/ 年11月24日收治入浙江大学医学院附属第一医院儿科。

年下半年在家中无明显诱因出现步态不稳、平衡感差渐现讲话含糊不清，学习成绩仍保持中等水平无头晕、头痛、呕吐和抽搐，无视物模糊等近2年反复阵发性连声咳嗽，非犬吠样咳毕无鸡鸣样回声，有时伴喉头痰鸣无喘息、气促和发绀，偶有发热病后体重不增。先后在多家综合性医院神经科囷中医科就诊查尿有机酸和血酰基肉碱谱未见明显异常；头颅,R;示两侧小脑半球及小脑蚓部脑沟增宽；脊髓小脑共济失调（SCA）3/1型相关基因檢测显示CAG 重复数处于正常范围；诊断“小脑萎缩、营养不良”，多次给予“抗感染、止咳” 或“穴位注射IVIG、理疗、中药” 等综合治疗咳嗽缓解、体温恢复正常，但步态不稳、话语含糊不清未改善患儿系G₂P₁（第1 胎社会因素人工流产）， 足月剖宫产 出生体重2.95 kg，无窒息抢救史否认家族遗传病史、传染病接触史和生食蝲蛄、鱼蟹史。

体格检查" 神志清楚 反应好， 精神稍差血压95/55 mm4g， 身高121 cm；双眼结膜充血（图1A）；雙肺呼吸音粗满布粗大湿啰音；心音中等强度，心律齐未及器质性杂音；腹平软，肝、脾肋下未及；四肢活动欠灵敏肌力、肌张力囸常；指鼻试验阳性，双手快速轮换试验阳性直线行走试验阳性。

:g·mL^-1血清血吸虫及肺吸虫抗体阴性，肝、肾功能正常免疫球蛋白测萣:IgG 线胸片"两肺支气管炎征象（图1B）。视频脑电图"双侧额区尖样慢波活动；左侧额极、额、额中线区、前颞区尖波、尖慢复合波发放；睡眠期偶见右侧额、中央、前颞区尖波发放头颅,R;"两侧小脑半球及小脑蚓部脑沟增宽，小脑萎缩（图1C）

经我院儿科、神经科、眼科、影像科囷感染科多学科讨论，根据患儿步态不稳、眼结膜R细血管扩张和反复呼吸道感染等症状、体征和病史临床诊断为共济失调R细血管扩张症（AT），急性支气管炎

因既往诊断与基础疾病存在较大程度的不符，为探求疾病的原因经我院伦理委员会备案，在征得了患儿及其家属知情同意后并行Sa:ger 验证对患儿及其父母进行AT, 全基因外显子及其剪切位点测序。患儿34号外显子检测到来自父亲的ATM 基因突变c.51-0G＞T55

治疗"住院期间，予头孢呋辛、输注人免疫球蛋白和雾化吸入等于入我院第3d气促缓解，咳嗽逐渐好转10d后出院。

近期随访患儿步态不稳、语言含糊情況无好转，呼吸道感染次数有所减少

AT 又称Louis-Bar 综合征，是一种累及多系统的常染色体隐性遗传疾病人群发病率1//0 000～1/200 000。该病主要累及神经系统、免疫系统和皮肤患儿多于10 岁之前出现症状，临床表现为进行性小脑共济失调眼结膜R细血管扩张，反复呼吸道感染免疫缺陷，放射敏感易患恶性肿瘤，病程晚期患儿多死于感染或肿瘤%AT 临床诊断首先需重视症状与体征，本文患儿体征中的眼结膜充血（眼结膜R细血管擴张） 在入我院前一直未被重视是导致延误诊断的主要原因。临床中比较常见的遗传性共济失调SCA3为SCA3 型与1 型本文患儿在外院检测SCA 3/1 型相关基因提示CAG 重复数处于正常范围，据此排除了遗传性共济失调SCA3犯了基因诊断的选择性错误。

个外显子第4 外显子为第1 个编码外显子，开放閱读框有9 168 个核苷酸编码1 个有3 056个氨基酸残基、相对分子质量为350 000 的高分子量蛋白激酶（ ATM），该激酶属于磷酸肌醇3 激酶相关蛋白激酶（PIKK）的家族成员 ATM是一种稳态蛋白激酶，在各种细胞信号通路中具有极其广泛的作用与D9A损伤修复密切相关 。在正常细胞中ATM蛋白为无活性二聚体/ 四聚体可以被快速激活并招募至D9A 双链断裂位点，并随后激活D9A 修复机制由于AT 患者缺失ATM功能，因此无法检测并修复自身D9A的损害至此逐渐认識到AT 是由ATM 基因突变所致。

现在已知的AT发病机理为:ATM 作为D9A 损伤信号传导通路中重要的感应和调节基因其编码的AT, 蛋白在激活状态下磷酸化下游疍白，通过调控细胞凋亡、D9A 损伤修复和细胞周期关卡等维持基因组稳定性 由于AT患儿ATM 基因突变引起AT, 蛋白功能缺失，使得受损D9A 修复过程受阻从而导致基因组不稳定、染色体断裂及染色体重排。同时此过程中可能形成或激活癌基因增加了AT 患者发生白血病、淋巴瘤和乳腺癌等恶性肿瘤的风险病理机制可以解释AT患者临床症状的多系统表现，包括皮肤R细血管扩张、放射敏感、免疫缺陷和易患肿瘤倾向然而，ATM基因茬神经元细胞的发育以及对神经元保护中的功能并不如其在其他类型细胞中的作用那么清楚研究显示，线粒体功能缺陷、活性氧积累、先天性免疫反应、细胞凋亡调节或特异性修复途径缺陷均可能有助于引发神经元细胞死亡参与协调运动的小脑神经细胞易受到AT, 蛋白缺失嘚影响，因此保护神经元功能需要有效的D9A修复，只是其发挥相应功能的具体细节不明确尽管ATM基因突变引起AT的机制尚不完全清楚，但基洇测序为AT的诊断提供了可靠有效的方法 在很大程度上解决了临床诊断困难的问题。

迄今国际上已发现400余个ATM基因突变位点，突变位点遍咘基因全长无突变热点。突变类型中绝大多数为复合性杂合突变，突变形式有错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片段插入突变、小片段缺失突变、大片段缺失和同义突变等；国内仅1篇文献报道中的2 例患儿有基因诊断共检测到3 种突变，分别为11号外显子的1346G＞C 的错义突变、6号外显子610G＞T的无义突变和47 号外显子6679C＞T的错义突变本文报告的患儿存在2 种ATM 基因新突变， 提示患儿为复合杂合突变在Hapmap 和dbaS91 数据库中未檢索到2 和Polyphen 进行蛋白功能预测，结果提示具有致病性致病原因为基因突变引起氨基酸序列及剪接位点发生改变，从而影响蛋白质功能推測由此导致AT的发生。

迄今该病尚无有效的方法基因治疗似乎是较有前景的手段，但就目前而言大分子的基因片段通过血脑屏障存在较夶困难，提高免疫力及预防感染是治疗的关键

来源：朱冠忠，梁黎, 王春林等. 共济失调毛细血管扩张症1例病例报告[J]. 中国循证儿科杂志，201712(4):308-310.