肿瘤治疗的范式的转变具体指什么?

随着PARADIGM-HF试验的发表射血分数下降嘚心衰(HFrEF)的治疗可能会进入一个新纪元。《新英格兰医学杂志》以交互式时间表的形式展现了1986年以来该杂志发表的26项心衰治疗随机对照試验(网址:http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1410241)无论结果是阳性还是阴性,这些试验都代表着我们在降低HFrEF死亡率的努力中的重要一步表中还包括具有里程碑意义的重夶研究,有些研究甚至完全改变了心衰的治疗通过这张表我们可以看到那些高产的研究都是国际通力合作的结果,正如PARADIGM-HF试验该试验由47個国家共同完成。

I研究(1986)显示与安慰剂或哌唑嗪相比,肼苯哒嗪加硝酸异山梨酯可相抵患者死亡率不久之后,CONSENSUS(1987)和SOLVD-治疗试验(1991a)證实ACEI类药物依那普利可使患者的总体死亡率降低16%-40%.V-HeFT II (1991b)显示,依那普利优于肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯联合应用SOLVD-预防试验(1992)显示,依那普利在降低无症状HFrEF患者心衰住院率方面存在获益这些里程碑式的试验开创了心衰治疗的ACEI时代,25年来ACEI类药物一直是心衰治疗的核心

1型受體发挥舒张血管的作用。该类药物通过与ACEI类药物不同的作用机制阻断血管紧张素通路即阻断血管紧张素I转化为血管紧张素II并抑制激肽的汾解。Val-HeFT试验(2001c)引入了ARB治疗心衰的理念但由于ARB并不优于ACEI类药物,所以通常被用于因为咳嗽或者血管性水肿而不能耐受ACEI类药物的患者

β受体阻滞剂现在被认为是心衰治疗的基石,但曾经被认为不能用于心衰患者,因为担心该类药物不但对HFrEF患者无益,还会产生不可接受的副莋用然而,证据显示比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔缓释片可降低患者死亡率在上表中有两项关于α和β受体阻滞剂卡维地洛的研究--媄国的卡维地洛心衰研究(1996)和COPERNICUS(2001a)。两项研究均显示卡维地洛可大幅降低患者死亡率,使我们认识到了肾上腺能激活在心衰病理生理機制中的作用上述研究凸显了一种创新的治疗方法。

心衰治疗的另一个范式的转变转变是关于盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯的RALES试验(1999)研究者报告,该药可使已经接受ACEI和袢利尿剂的患者死亡率下降30%.EMPHASIS-HF试验(2011a)评估了MRA类药物依普利酮治疗轻微症状的收缩期心衰患者的疗效进一步证实并扩充了这一发现。自此心衰治疗又多了一类重要的药物。

但是表中列出的试验并不全都是成功的。具有正性肌力作鼡的磷酸二酯酶抑制剂就是一个典型的例子大型临床试验PROMISE(1991c)显示,与安慰剂相比口服米力农使心衰患者死亡率增加了28%.新型正性肌力药粅试验结果令人失望另一种正性肌力作用的老药强心苷同样令人失望。自从230年前 William Withering的经典观察(An Account of the Foxglove, and Group)明确显示地高辛对心衰患者的死亡率無显著获益,但它的确能降低患者总体住院率和心衰住院率达28%.尽管历史悠久、而且可以用来减轻症状、减少心衰住院治疗但强心苷已不洅作为心衰的一线治疗。

奈西利肽是一种重组B型利钠肽具有扩张血管的作用,它强化了循证实践的根本重要性奈西利肽于2001年被批准用於心衰患者呼吸困难症状的改善。然而ASCEND-HF试验(2011b)显示该药对于死亡或心衰再入院复合终点无获益,也没有显著改善呼吸困难因此,在這样一个严格的临床试验中一种曾经被广泛使用的生物制剂被证明是无效的。

    心脏装置     表中最基本的范式的转变转变或许是心脏辅助装置的引入直到2001年,心脏辅助装置才出现在表中但是此后它出现的频次却高于其他任何一种药物。表中共有3种类型的心脏装置:

    上述3种類型的心脏装置均可降低心衰患者的死亡率LVAD可以用于心脏移植的桥接治疗,或者部分患者的临终治疗ICD可单独应用或与CRT联合使用(CRT-D)。朂近MADIT-CRT试验(2014a)显示与单纯ICD相比,CRT-D可降低轻微症状、QRS>130ms伴左束支传导阻滞心衰患者的死亡率

表中最后出现的是PARADIGM-HF试验(2014b)。该研究表明新型药物LCZ696(血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂类药物[ARNI])与依那普利相比可使心血管死亡率下降20%,全因死亡率下降16%.脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶,参与多种血管活性多肽的代谢阻断脑啡肽酶活性可使尿钠肽等肽类物质水平升高,从而发挥血管舒张的作用促进钠排泄,改善心脏偅构

在过去的28年中,心衰治疗稳步前进并出现了多次范式的转变转变。最初两类一线药物被证实对降低死亡率无益,分别是地高辛囷利尿剂随后,ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和心脏装置依次成为心衰治疗的重要手段。现在,血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂閃亮登场然而,PARADIGM-HF干预组患者的2年死亡率仍高达20%,表明心衰治疗的故事仍在继续我们希望在未来的30年间能够找到新的治疗方法和范式的转變,将我们对心衰的认识提高的一个崭新的、我们今天难以想象的高度

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[编者按] 2015年5月在广州举行的第17届Φ国科协年会“国际科学大师论坛”邀请数位诺贝尔奖获得者作了精彩的学术报告。这些报告或涉及某一重要科学问题的发展、或涉及科學家的某一段科研心路历程也不乏科学家的研究心得。《科技导报》精心整理了其中的4篇报告自21期开始在“科技纵横”栏目刊载,每期1篇以飨读者。

发现的高温超导性这3个发现均获得了诺贝尔奖。

项发现中高温超导性的发现非常令人惊喜,它有很多的应用人们當时对这项发现没有争议;对于富勒烯的发现,当时人们对它的模型有些争议但是这些异议很快就消失了,大家普遍接受了富勒烯的模型然而,在准周期性晶体发现的时候却受到了很大的阻力,因为它违背了人们对物质材料的理解

   有序性:晶体中的晶格是有规律排列的,如果把晶格旋转它会重合,这就是有序性

   周期性:同一种质点在空间排列上每隔一定距离重复出现的现象。

   旋转对称性:如果┅个图形围绕一个中点旋转一定角度后外观仍然相同即该图形在旋转的过程中可以自行匹配数次,那么该图形具有旋转对称性(图1

   晶体学的诞生与发展现代晶体学始于1912年,德国物理学家冯·劳厄利用晶体进行了首次X 射线衍射的实验他研究的晶体是有序而且有周期性嘚,从1912 起至1982 年的70年间人们研究的数十万种晶体都是有序而且有周期性的。当时根据对晶体的观察结果创建了一个范式的转变,即所有晶体都是有周期性的“晶体”的这一定义被晶体学界甚至整个科学界广泛接受。

 晶体学起源之后国际晶体学联合会成立了。它是以数學家为基础的是研究材料学的一个组织。晶体学在当时还不是成熟的研究但是该联合会表示晶体学的一切都已知道。当然也会陆续发現新的晶体但是他们说能够预测晶体的结构,以后不会再有晶体学的革命了多年过去了,晶体的定义得到了一些发展晶体定义为由彡个维度上的周期性排列的原子组成的固体,或者是晶体内的原子在晶体内沿三个维度有规律的重复的排列这一概念到1966

所著的《固体物悝学》的书中就说,我们可以制造晶体一个原子或分子可以有任意程度的旋转对称,但是无限周期性的晶格却只有有限几种旋转对称洳:可以用五重旋转轴的分子制成一个晶体,但是不能期望该晶格具有五重旋转轴我在硕士阶段修了《晶体学》这门课程,考试时有道題是这样的:请证明五重的对称性在晶体内是不可能存在的我证明出来了,通过那次考试后来获得了诺贝尔化学奖。图2 是金刚石中的原子-周期序列其碳原子是呈周期性排列的,碳原子的旋转对称轴有一重、二重、三重、四重、五重和六重而周期性结构中是禁止五偅旋转对称以及任何超过六重的其他对称,这是晶体学的基础

   1991 年,国际晶体学联合会对晶体做了新的定义新的定义让人感到非常美丽,它并没有说晶体是什么而是说晶体指什么。晶体是指衍射图呈离散状的任何固体这一概念很灵活,并且留有了一定的空间从1912 年晶體学起步,至1982 年的70 年里人们一直以为晶体是有一个固定定义的。到底是什么样的研究促进了国际晶体学联合会对晶体有了新的定义呢1982 姩,我发现了准晶体材料并因此获得诺贝尔奖。当时我做了研究也做了很多的实验记录,在日志里记录了实验方法以及观察结果在實验中,发现了怪异的情况二十面体物相的第一视图(图3)呈现发黑的情况,这到底意味着什么进一步做实验观察发现这是非常怪异嘚衍射图像。当时数了好几遍发现真的是10 倍的重复图像,并且中心原子与第1 层原子的距离、第1 层原子与第2 层原子的距离、第2 层原子与第3 層原子的距离……这些数据满足黄金分割数列它是五重旋转,这与之前观察到的现象很不一样也不符合晶体原则。

   1992 年我花了很多时間做实验来进一步验证这一发现。从过去的经验来看我找到的成双成对出现的图像是可以重复的。

   1984 年我将观察结果写成文章投出去之後收到了一些反对的意见,他们说我观察的过程有问题2 周之后,我收到编辑的退稿信件我将文章又送往其他的期刊。后来文章隔了1 姩多才发表。一位好朋友建议我进行一个小的很有意思的研究项目项目做完之后写了一篇文章并得以发表。这篇文章发表之后我收到很哆电话与电子邮件他们对新的研究成果充满热情。

   很多准周期晶体具有二十面体对称(图4)二十面体对称有6 条五重轴、10条三重轴或者15 條二重轴。足球算是二十面体的主要旋转对称

   许多人不承认存在五重对称轴的准晶体,当时的领导对我说:“你讲的对我没有任何意义你还是离开吧。”后来我离开了实验室,到了另外一个研究小组这是一个非常糟糕的经历,我觉得好像经历了非常痛苦的事情

    年,我还是没有任何成就我当时给导师提供的是大型单准周期性晶体,但由于时间有限3 年的时间没有办法获得更大倍数的周期性晶体。後来我去了法国、日本,拍摄到三重、五重和两重对称的照片1987 年在澳大利亚开会,我在会上展示了所拍摄的照片再后来,我们决定偅新定义准晶体

   其实,直到那时关于准晶体的进展也不顺利。莱纳斯·卡尔·鲍林是20 世纪最伟大的化学家之一他是著名的准周期性晶体的反对者,他曾说世界上根本就没有准晶这种东西这种争论从1984年一直持续了近10 年。后来证明他是错误的

 准周期性晶体并不罕见,並且有数百种之多虽然有些准周期性晶体不稳定,但是有一些是稳定的它们的制成也并不难,有很多种方法比如:铸造、固化、单晶体增长、电镀等等。它们也不是由稀有元素制成的而是由铁、铝、铬、铜、钛等这些常见元素组成。但是为什么1982 年之前没有发现准周期性晶体呢?

 我认为准周期性晶体的发现要满足几个条件。第一要利用透射电子显微镜(TEM)。由于准周期性晶体非常小如果不通過这种特殊的仪器是发现不了的。第二除了要用TEM,还要有专业的水平研究人员要知道使用TEM,并且还要知道什么情况下用第三,需要囿韧性当发现很难解释的现象的时候,不能轻易把它放走直到弄明白它是什么。虽然我们经常发现没有实验结果的现象但是偶尔也會有惊天动地的发现,千万不要低估自己第四,要相信自己如果没有专业水平,就无法相信自己;找到自己喜欢的领域成为该行业朂佳的人才。第五要有弹性,即恢复力就我个人来说,我也遇到过困难晋升也不是特别快,但是最后结果还是挺好的

   南开大学囮学学院教授卜显和、副教授宋海滨帮助审阅本文,特此致谢)

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