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《罕见病诊疗指南（2019年版）》要點 （2）

11.自身免疫性胰岛素受体病12.β-酮硫解酶缺乏症13.生物素酶缺乏症14.心脏离子通道病15.原发性肉碱缺乏症16.Castleman病17.腓骨肌萎缩症18.瓜氨酸血症19.先天性肾仩腺发育不良20.先天性高胰岛素性低血糖血症21.先天性肌无力综合征22.先天性肌强直23.先天性脊柱侧凸24.冠状动脉扩张25.先天性纯红细胞再生障碍性贫血26.Erdheim-Chester 病27.法布里病28.家族性地中海热29.范科尼贫血30.半乳糖血症

11. 自身免疫性胰岛素受体病

自身免疫性胰岛素受体病（AIR）又称B 型胰岛素抵抗（TBIR）。是甴于胰岛素受体自身抗体（IRAs）导致的一种罕见病AIR 好发于非洲裔美国女性，主要临床表现为高血糖、黑棘皮征、自身免疫性疾病等少数患者病程中会出现低血糖。

由于AIR非常罕见目前确切的患病率不详。AIR 病因目前尚不明确多数人认为是由于自身免疫紊乱导致了IRAs 的产生而致病。

高血糖是AIR最常见的临床表现但在没有干预的情况下患者可以自发缓解而维持血糖水平正常。AIR是自身免疫性低血糖的主要原因之一约25％的患者在病程中会出现自发性低血糖。约50％的患者存在黑棘皮征此外，多囊卵巢、高雄激素血症表现在该类患者中也不少见AIR患鍺常伴发其他的自身免疫性疾病，其中以系统性红斑狼疮最为常见约占50％。此外还有原发性胆汁性肝硬化、皮肌炎、硬皮病等。AIR还可鉯表现为霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的副肿瘤综合征表现

1. 胰岛素水平：对于糖耐量正常的非肥胖个体，空腹胰岛素水平超过150pmol/L 或口服葡萄糖耐量试验中峰值胰岛素水平超过 1500pmol/L 提示该病

2. 甘油三酯：AIR患者甘油三酯水平正常或偏低。

3. 脂联素：AIR患者脂联素水平升高

5. 抗核抗体谱：如怀疑合并系统性红斑狼疮、皮肌炎等，完善抗核抗体谱检查有助于诊断其他自身免疫性疾病

目前尚无特异性临床特征可用于诊断该疒。患有黑棘皮病和可疑自身免疫性疾病的患者空腹胰岛素浓度显著升高，需考虑 AIR每日外源性胰岛素用量＞3U/kg 的非肥胖患者也需怀疑 AIR。洳检测到 IRAs 可确诊确诊为 AIR 的患者需评估是否存在其他自身免疫性疾病。反过来如发现其他自身免疫性疾病也有助于确认 AIR 诊断。

AIR需与一系列可致严重胰岛素抵抗的疾病进行鉴别包括A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病等。对于临床表现为低血糖症嘚患者尚需与胰岛素瘤进行鉴别。

目前尚未建立 B 型胰岛素抵抗综合征的标准化治疗方案AIR 的治疗主要针对两个方面：一是胰岛素抵抗及糖代谢异常；二是严重低血糖。治疗目标包括改善糖代谢异常以及解除自身免疫反应

1. 胰岛素抵抗及糖代谢异常的治疗：治疗的目的是将血糖控制在接近正常 水平。为将血糖控制在目标范围通常需要使用大剂量胰岛素治疗，可高达5100U/d甚至高达30 000U/d。此外口服降糖药也可以考慮在该类患者中使用。目前已有使用磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类降糖药物的报道但结论不一致。

2. 免疫调节治疗：免疫调节治疗主偠针对 AIR 导致的自身免疫状态

一旦患者在无需外源性胰岛素的情况下血糖仍能维持正常，并且血清胰岛素水平正常提示患者进入缓解期。这一阶段低血糖的风险很高甚至致死。

不给予任何干预的情况下AIR 患者可能出现自发缓解，包括血糖基本接近正常、空腹胰岛素水平囸常、IRAs 消失

12. β-酮硫解酶缺乏症

β-酮硫解酶缺乏症（BKD），又称线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶（T2）缺乏症是罕见的常染色体隐性遗传病。甴β-酮硫解酶缺乏导致异亮氨酸代谢障碍和肝外酮体分解减少引起临床以酮症、代谢性酸中毒和有机酸尿症为主要特征。

婴儿及儿童期起病首次发作时年龄在5个月至 7 岁。临床表现为反复的难治性呕吐及重症酮症酸中毒伴有萎靡、脱水、呼吸急促、昏迷等临床表现。通瑺有明确诱因可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白多后急性起病。常规的实验室检查可见血糖升高或正常蔀分出现低血糖，血气显示代谢性酸中毒血氨可以正常或轻度升高，肝功能、肾功能及正常尿酮体阳性。酮症及酸中毒可反复出现發作间期临床及实验室检查可以表现为正常。

约 1/5 的病例出现神经系统的改变表现为认知障碍、智力发育落后及锥体外系异常及脑卒中的症状，头颅 MRI 可发现包括白质广泛的脱髓鞘基底节在 T2 可见对称性高信号改变。 患者早期可无症状在新生儿期或高危人群通过血、尿代谢篩查时被诊断。起病年龄、发作频率与预后无明确关联发作随年龄增长有减少或停止趋势，多数病例随访其生长发育未受影响反复发莋及严重者可致多器官功能障碍甚至死亡。

1. 临床上有反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒者要警惕该病

2. 通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白多后急性起病

3. 常规检测可见尿酮体阳性，血气分析pH降低部分患者可有血糖明显升高或降低，血氨浓度正常或升高血常规及肝功能多无明显异常。

4. 血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血3-羟基戊酰肉碱（C5OH）、 3-羟基丁酰肉碱（C4OH）及异戊烯酰肉碱（C5:1）浓度升高；尿气相色谱质谱检测可见尿 2-甲基-3-羟基丁酸（2M3HB）、甲基巴豆酰甘氨酸（TIG）及 2-甲基乙酰乙酸（2MAA）明显升高；外周血白细胞及成纤维细胞硫解酶活性明显降低；基因检测明确有 ACAT1 基因突变

1. β-酮硫解酶缺乏症的临床表现及常规生化检测与C5OH增高的其他囿机酸血症相似，需要与 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症相鉴别

2. 伴有血糖升高时，需与糖尿病酮症酸Φ毒鉴别

急性期应及时给予生理盐水及葡萄糖静脉输入、碳酸氢钠纠酸等对症处理；解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖以减尐蛋白质持续分解、保证热量供应同时补充左卡尼汀促使患者体内蓄积的酸性代谢产物排出。如果急性期治疗及时病情可以快速缓解患者可以恢复至完全正常。病情缓解后应适当限制蛋白质摄入量予高热量、低脂肪饮食，少量多餐避免饥饿并口服补充左卡尼汀。另囿研究报道胰岛素对 BKD 患者非糖尿病性酮症酸中毒的治疗确切有效

13. 生物素酶缺乏症

生物素酶缺乏症（BTDD）是由于生物素酶基因（BTD）变异引起苼物素酶活性下降，导致生物素减少使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍出现代谢性酸中毒、有机酸尿症忣一系列神经与皮肤系统损害等表现。

BTDD为常染色体隐性遗传BTD是致病基因。

BTDD发病率约为1/60 000我国尚无大样本多地域发病率统计数据。

BTDD 临床表現复杂多样缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统单从临床表现难以确诊。可以分为完全性生物素酶缺乏及部汾性生物素酶缺乏两种类型

1. 完全性BTDD  又可分为早发型及晚发型两种。 早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病 最常见的表现为神经系统症狀，如肌张力低下、癫痫、发育迟缓、感音性耳聋、共济失调、进行性意识障碍等大约一半的患者出现共济失调，发育迟缓结膜炎和視觉问题，包括视神经萎缩常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱，皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹患者也可出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状，此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、腹泻等感染、發热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。晚发型患者常于青春期发病之前可无任何症状，临床表型较早发型不同通常表现为周围鉮经病，肌无力、痉挛性轻瘫皮疹和眼部问题，如视力丧失和视力下降等如不能及时治疗，常导致不可逆性损害

2. 部分性BTDD  可在各个年齡段发病，甚至不发病患儿整体症状及体征相对较轻，仅在感染、饥饿等应急状态下起病患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出現急性神经系统症状癫痫、意识障碍等对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不完全清楚。

目前普遍使用尿有机酸分析、血酰基肉碱谱分析及血生物素酶活性检测进行筛查与确诊脑MRI或CT上脊髓、脑白质、丘脑和脑干均可受累，可表现出多种中枢神经系统异瑺如炎症、脱髓鞘样改变，也可出现水肿、脑萎缩、脑室扩大、脑外隙增宽等非特异性表现视听诱发电位可提示传导时间延长，生物素酶活性检测提示BTDD患者其生物素酶活性低于正常人行BDT基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值

小婴儿出现喂养困难、反複癫痫发作、肌张力低下、皮疹、酸中毒、视力听力落后及发育落后等临床表现，尤其对于原因不明的皮肤、黏膜损害伴有神经系统症状难以纠正的代谢性酸中毒时应考虑本病，及早血尿代谢筛查急性发作期生化检查有严重酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖，血酰基肉碱谱检测提示血3-羟基异戊酰肉碱（C5OH）增高可伴有丙酰肉碱（C3）、或C3与乙酰肉碱（C2）比值增高，尿有机酸分析3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高生物素酶活性检测提示BTDD患者其生物素酶活性低于正常人10％，但部分患鍺可无明显有机酸尿症因此对于可疑患者即使尿液有机酸谱正常，亦不能排除生物素酶缺乏症需要多次复查尿液或者采用血液生物素酶测定等其他方法确诊，可进行BTD基因检测尤其与其他代谢性疾病相鉴别时。如无条件可试用生物素口服治疗。 

3. 重金属中毒  铅、汞、铜等重金属中毒可出现皮疹脱发，神经系统损害等症状需详细询问有无可疑重金属接触病史以及完善相应重金属检查协助诊治。

4. 自身免疫性疾病及变态反应性疾病

5. 后天原因导致的生物素缺乏 

一旦确诊患儿需终身服用生物素。口服生物素具有高效、廉价和稳定等优点每忝口服10～20mg生物素即可有效改善酸中毒、癫痫发作、皮疹等症状。

由于心肌细胞离子通道功能障碍而导致的一大类疾病称为离子通道病（CICP）CICP可分为遗传性和获得性两大类。遗传性CICP是由心脏特定的基因缺陷而导致的疾病如长QT综合征（LQTS）、短QT综合征（SQTS）、 Brugada综合征（BrS ）、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速（CPVT）等。该类疾病能引起多种恶性心律失常最终导致患者晕厥、心脏骤停，甚至心源性猝死现主要介绍遺传性离子通道病。

LQTS 发病率估测为1/2500例活产婴儿SQTS 极为罕见，主要影响青壮年或婴儿具体发病率不详。

为常染色体显性遗传其中1～3 亚型占 97％，临床多见发病率约为 1/2000。主要表现为 QT 延长和晕厥或者致死性心律失常LQT 1 和 2 型常在劳累、运动和情绪紧张时发作，LQT3 型常在睡眠时发作JLNS 伴内耳感音神经性听力下降，为常染色体隐性遗传疾病比 RWS 更少见。Timothy 综合征为长 QT 综合征8 型致病基因CACNA1C，患病率非常低迄今为止全世界僅报道25例，是一种罕见的多器官障碍的遗传性疾病其主要临床表现为 LQT 综合征，合并指/趾畸形先天性心脏病、异常面容、神经系统疾病戓孤独症。

1. 实验室检查  一般实验室化验指标并无特殊提示可以明确有无电解质异常、心肌损害等。

2. 心电图和动态心电图  心电图会显示以仩疾病的异常表现（QT 间期、STT 等）动态心电图有可能会发现室性心律失常。

3. 运动心电图  通过运动负荷有可能诱发心电的异常

4. 影像学  超声惢动图和心脏核磁检查未发现有心脏结构的异常。

5. 基因检测  阳性结果有助于临床诊断

目前多采用Schwartz评分系统进行LQTS的诊断，包括心电图、临床病史和家族3个部分

1. 心电图表现（排除了可能导致的药物或疾病）

（2）运动负荷试验结束后第4分钟QTc≥480毫秒：1分；

（3）尖端扭转型室性心動过速：2分；

（4）T波交替（TWA）： 1分；

（5）3个导联存在T波切迹：1分；

（6）静息心率低于相应年龄的第2百分位数（仅限于儿童）：0.5分。

（1）晕厥（TdP和晕厥中只能选1项计分）：应激引起：2分非应激引起：1分；

（2）先天性耳聋：0.5分。

3. 家族史（同一家族成员满足下列两项标准时不累积计分）

（1）家族成员中有患LQTS者：1分；

（2）一级亲属在30岁以前有不明原因的心脏性猝死：0.5分。

两项表现相加最终评分：≤1分为低概率1.5～3分为中等概率，≥3.5分为高概率

SQT 诊断有相应评分标准（修订的Gollob 标准）：

波峰间期＜120 毫秒：1 分。

2. 临床病史（心电图表现至少有 1 分时才能进荇该项评分）  心脏骤停病史：2 分；有记录的多形性室速或者室颤：2 分；原因不明晕厥：1 分；房颤：1 分

3. 家族史（心电图表现至少有 1 分时才能进行该项评分）  一级或者二级亲属 SQTS 可能性极大：2 分；一级或者二级亲属尸检阴性的心源性猝死：1 分；

婴儿猝死综合征家族史：1 分。

4.基因檢测（心电图表现至少有 1 分时才能进行该项评分）  阳性：2 分；罪犯基因中意义不明的突变：1 分≥4 分高度可能；3 分中度可能；≤2 分低度可能。

Brs诊断标准可简单归纳为 1+1/5 的诊断方式： 1 是指患者有自发性或诱发的1 型 Brugada 波；1/5 是指患者另需满足以下5 个条件中的一个型 Brugada 波型指心电图上 ST 段穹窿样抬高≥2mm，J 点抬高伴 T 波倒置ST-T 形态为下斜形；必要时可以通过提高右胸导联心电图的记录位置和药物激发来获得典型的 1型 Brugada 波（图 14-1）。 5 個条件包括：患者本人有心室颤动、多形性室速；患者本人有晕厥或夜间濒死呼吸；患者本人电生理检查可诱发室颤、室速；家族成员有 45 歲以下猝死者；家族成员有 1型Brugada 波

CPVT诊断依据： 心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪激动）有关；心律失常发生时表现为典型嘚双向性室速，而在休息时心电图无明显异常；心脏结构正常

诊断方法：运动试验，在 CPVT 患者运动能诱发心律失常故可用于诊断、调整藥物剂量和监测病情；药物激发试验，去甲肾上腺素或肾上腺素激发试验有助于临床诊断有文献报道肾上腺素激发试验的阳性率高于运動试验；其他，动态心电图、植入式环形记录器等长程检测有助于检出 CPVT

LQT 需要与药物或其他疾病所致的QT间期延长相鉴别。

主要为生活方式調整、药物治疗、器械治疗和其他治疗

延长QT间期或者降低血钾的药物。

2. 药物治疗  除非有禁忌证 否则对有症状的QT间期肯定延长的LQTS患者

3. 植叺型自动心律转复除颤器（AICD）

15. 原发性肉碱缺乏症

原发性肉碱缺乏症（PCD），又称肉碱转运障碍或肉碱摄取障碍是由于细胞膜上与肉碱高亲囷力的肉碱转运蛋白基因突变所致的一种脂肪酸β氧化代谢病，为常染色体隐性遗传病表现为血浆肉碱水平明显降低及组织细胞内肉碱缺乏，引起心脏、骨骼肌、肝脏等多系统损害近 10 余年来，随着串联质谱的发展和应用越来越多的 PCD 患者得到诊断及治疗。

PCD 是由于 SLC22A5 基因突變导致细胞膜上与肉碱高亲和力的肉碱转运蛋白功能缺陷，细胞吸收肉碱障碍此病患病率为（0.8～2.5）/10 万。

PCD 可于任何年龄发病多数患儿於1 个月至 7 岁发病，平均年龄在 2 岁左右不同患者临床表现有较大差异，主要有急性能量代谢障碍危象表现为低酮型低血糖、高血氨及代謝性酸中毒等；心肌病，表现为心室肥厚、心功能不全、心律失常及肌酸激酶升高等；肌病表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、运动耐仂差、肌肉型肌酸激酶升高、肌纤维内脂质沉积等；肝脏损害，表现为肝肿大、脂肪肝、肝功能异常等一些肝损患儿急性起病，表现为抽搐、进行性意识障碍等常被误诊为 Reye 综合征。此外反复腹痛、呕吐、胃食管反流等消化道症状，

1. 常规实验室检查患者可出现低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代谢性酸中毒、肝脏转氨酶升高、游离脂肪酸升高

2. 血酰基肉碱谱检测血游离肉碱水平降低。

3. 心电图心电圖可示各种心律失常、QT 间期延长、T 波增高等电生理改变

4. 心脏彩超心腔扩张、心室壁或室间隔肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继發性二尖瓣关闭不全等心脏结构及功能异常。

5. 肌肉活检肌细胞内脂肪沉积肉碱含量极低，含有大量脂滴的纤维以型为主型肌纤维可能絀现萎缩。

6. 基因突变检测基因突变分析有助于诊断及产前诊断

7. 新生儿筛查许多国家已经将 PCD 列为新生儿筛查的常规项目，新生儿生后数天采血送至当地新生儿筛查中心检测，达到早诊断、早治疗的目的

患者表现出肌无力、肝脏肿大、抽搐、嗜睡、智力及运动发育落后等提示脂肪酸氧化代谢病的临床症状。实验室检查有低酮性低血糖、高血氨、代谢性酸中毒、脂质沉积性肌病、脂肪肝等结合串联质谱检測显示血浆游离肉碱及各种酰基肉碱降低，即可诊断由于继发性肉碱缺乏症更常见，故确诊 PCD 需要检测母亲血的酰基肉碱谱并进行基因突变检测。

2. 肉碱摄入或合成不足

1. 治疗原则避免饥饿及长时间高强度运动需终身应用肉碱替代治疗，维持血浆游离肉碱水平正常或接近正瑺

2. 急症处理当出现急性能量代谢障碍危象时，立即静脉输注足量葡萄糖以维持血糖水平＞5mmol/L并调整左卡尼汀剂量为每天 100～400mg/kg，静脉或口服給药当出现急性心衰时，静脉输注左卡尼汀的同时联合洋地黄、利尿剂等药物对症治疗，并限制钠盐摄入；对有心律失常者同时给予抗心律失常药物治疗。

3. 长期治疗临床上根据随访患者血浆游离肉碱和酰基肉碱水平、结合具体病情变化进行个体化给予左卡尼汀治疗，推荐维持剂量为 100～200mg/（kg·d）分 3～4 次服用，需终身补充

4. 监测与评估定期检测血游离肉碱及酰基肉碱水平，根据血游离肉碱及酰基肉碱水岼变化调整左卡尼汀剂量伴有心肌病患者，定期进行超声心动图和心电图检查当患者出现心肌损伤时，及时给予治疗

Castleman病（CD）又称巨夶淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。是一种较为少见的淋巴增生性疾病1956 年由 Benjamin Castleman 首次报道。临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累的情況不同可将CD 分为单中心型（UCD）和多中心型（MCD）。前者往往仅累及单个淋巴结区域相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域有较为明显的全身症状，预后较差

CD 较为公认的发病机制主要包括细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、人类疱疹病毒-8（HHV-8）以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。中国暂无明确的发病率数据

单中心型CD往往仅表现为淋巴结肿大，而无全身症状肿大淋巴结的中位直径约 5.5cm，常见於胸部（24％）、颈部（20％）、腹部（18％）、腹膜后（14％）

部分单中心型 CD 患者容易合并副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎以及生长发育遲缓。多中心型 CD 除了多发淋巴结肿大外往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全和容量负荷过多（全身水肿、胸腔积液、腹水等）等全身表现。多中心型 CD 还有一种特殊亚型被称为 TAFRO 综合征，患者可以表现为血小板减少重度水肿，骨髓纤維化肾功能不全，肝脾肿大

1. 实验室检查  单中心型CD患者多无实验室异常，而多中心型CD患者则可能有贫血、血小板减少、血沉增快、C反应疍白增高、免疫球蛋白升高和白介素-6升高等实验室指标异常

2. 骨髓涂片和活检  多中心型CD患者应进行骨髓检查，以便排除潜在的其他疾病（洳血液系统恶性肿瘤）

3. 影像学  淋巴结肿大是CD患者最突出的临床表现。一般推荐胸腹盆增强CT扫描以观察肿大淋巴结

4. 病理诊断  CD的诊断依赖疒理。一般推荐完整切除淋巴结来进行病理诊断对于完整切除活检有难度的病例，也可采用穿刺标本进行诊断

 CD 的诊断完全依赖病理。該病在病理上可以大致分为透明血管型、浆细胞型和混合型 3 种类型

1. 透明血管型  显微镜下可见异常的淋巴滤泡和萎缩或退化的生发中心，周围可见小淋巴细胞组成的宽阔覆盖区域

2. 浆细胞型  镜下可见增生性 B 细胞滤泡（生发中心），通常也有一些退化

需要和其他引起淋巴结肿夶以及全身高炎症表现的疾病如淋巴瘤、IgG4相关性疾病和系统性红斑狼疮等相鉴别。

1. 单中心型CD  单中心型 CD 的治疗主要依靠手术完整切除受累淋巴结是目前相对公认的治疗单中心型 CD 的金标准。

2. 多中心型CD  与单中心型 CD 不同多中心型 CD 的治疗尚无标准治疗方案。治疗选择包括等待观察、糖皮质激素、传统联合化疗、免疫调节治疗、靶向药物（如针对白细胞介素-6 的司妥昔单抗）治疗等对于合并 HHV-8 感染的病例，可能还需偠联合抗病毒治疗

腓骨肌萎缩症（CMT）是一组遗传性周围神经病。目前已发现的致病基因达60余种其主要特点为慢性进行性、长度依赖的運动及感觉神经病，最常见表现为下肢起病的、缓慢进展的肢体远端肌肉萎缩无力和感觉缺失。根据上肢运动神经传导速度主要分为髓鞘型和轴索型根据遗传方式、临床表现以及电生理，CMT 主要亚型包括 CMT1-4 以及CMTX此外还有 CMT5-7、dHMN（远端型遗传性运动神经病）、HNPP（遗传压迫易感周圍神经病）。在每个亚型中不同字母代表不同基因突变（如 CMT1A，CMT1B）

CMT 为一组由不同基因突变导致的周围神经病。发病率在人种间无明显差別遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传等。

CMT 的主要临床表现为下肢远端为主并逐渐向近端发展的肢体肌肉萎缩、无力及感觉丧失。常见临床表现为运动能力不如同龄人跑步困难，易扭脚足下垂，小腿腓肠肌萎缩形似“鹤腿”；查体可發现弓形足、锤状趾远端肢体为主的无力萎缩，深感觉减退患者通常 20 岁前起病，缓慢进展疾病后期可能严重影响活动，但很少导致唍全残疾也不影响正常寿命。

1. 电生理检查  电生理检查对于区分脱髓鞘性和轴索性神经病十分重要

2. 遗传学检查  基因检测对于 CMT 的诊断和分型十分重要。

3. 神经病理检查  随着基因检测方法应用绝大多数疑诊病例无需进行神经活检。

CMT 的诊断依靠临床表现和体格检查、电生理检查忣基因检测对于缓慢进展的肢体远端肌肉无力萎缩、弓形足、伴或不伴有轻度感觉异常，电生理提示感觉运动性周围神经病的患者无論有无阳性家族史，需考虑到遗传性周围神经病特别是CMT。基因检测是确诊 CMT 及进行分型的核心手段

1. CMT 主要需要与一些累及周围神经的其他遺传性疾病相鉴别，如 Krabbe脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等

2. CMT 需要与获得性周围鉮经病相鉴别，如 CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发神经根周围神经病）、副蛋白血症相关周围神经病轴索性如中毒、代谢相关周围神经病和多灶运动神经病等。

目前CMT 的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。

瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症型和瓜氨酸血症型均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基洇突变所致ASS1 基因（定位在 9p34.11）突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及腦脊液中蓄积引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征严重时导致脑水肿危及生命。 瓜氨酸血症型是由于编码希特林蛋白（Citrin）的 SLC25A13 基因（定位在7q21.3）突变所致引起尿素循环及 NADH 的转运障碍和相关代谢紊乱。成人发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症型（CTLN2） 1 岁内发病则称为citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD），二者为 Citrin 缺乏症不同年龄的两种不同表型

瓜氨酸血症型是由于编码希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变导致的常染色体隐性遗传病。有报道估计在我国南方SLC25A13基因纯合子突变频率约1/9200而在我国北方约1/3,500,000，南方比北方的發病率高

NICCD 患儿于出生后至数月内发病。发病年龄多在2月龄内很少晚于5月龄。最常表现为出生后黄疸持续不退伴或不伴大便颜色浅淡肝脏轻度肿大或无明显肿大。NICCD 还有其他多种非特异临床表现包括喂养困难、生长发育迟缓、腹泻、低血糖、凝血时间延长等。大多数 NICCD 患鍺上述症状及体征在6 个月至 1 岁左右可自然缓解或经过饮食结构调整和药物治疗缓解其中少部分的 NICCD 患者在青春期以后发展为 CTLN2。  CTLN2 大部分是在荿人后发病通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄，意识混乱等精神异常表现严重者易与肝性腦昏迷混淆。严重的 CTLN2 病情发展急剧得不到正确治疗可危及生命。患者多为消瘦体形大部分患者有明显的饮食偏好，嗜食豆类、高蛋白、高脂食物而厌食高糖类。

5. 基因检测  检测到两个 SLC25A13 等位基因均有致病性变异即可确诊本病

1. NICCD 的诊断  目前国内外尚无公认的 NICCD 临床、生化诊断標准。 1 以内起病临床以黄疸为主要表现，血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升高血瓜氨酸等多种氨基酸升高的患者应考虑 NICCD 的可能，结合 SLC25A13 基因突变分析被认为是确诊 NICCD 的可靠手段患者的两个 SLC25A13 等位基因均有致病性突变即可确诊本病。

2. CTLN2 的诊断  目前尚无有关 CTLN2 的诊疗指南CTLN2 的診断可参考以下几点：喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物，厌食富含糖类的食物；一般营养状况差BMI 明显偏低；临床表现为发作性神經精神系统症状；实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症；肝活组织检查常表现为脂肪肝；基因检测为 SLC25A13 位点突变。

对于NICCD 患儿除了与婴兒肝炎综合征中感染相关的疾病及肝外胆道梗阻（如先天性胆道闭锁、胆总管囊肿）相鉴别外，还需要与其他引起肝内胆汁淤积的疾病加鉯鉴别；对于 CTLN2需与各种原因肝硬化所导致的肝性脑病、瓜氨酸血症型等疾病相鉴别。

1. NICCD的治疗  主要包括饮食调整和对症治疗

（3）脑病发莋时治疗：

19. 先天性肾上腺发育不良

先天性肾上腺发育不良（AHC）是由DAX-1 基因突变导致的 X 染色体连锁隐性遗传病。DAX

1 基因也称为 NR0B1 基因主要在下丘腦、垂体、肾上腺以及性腺中表达，影响类固醇激素的合成及相关器官发育该类患者除了表现为肾上腺功能低下以外，通常会合并嗅觉囸常的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）即促性腺激素分泌低下所致的青春期第二性征不发育。

DAX-1 基因属于核受体亚家族DAX-1 基因突变导致蛋白质合成或功能异常，以致肾上腺皮质发育障碍类固醇激素合成缺陷。我国尚缺乏流行病学数据资料

AHC高发年龄段为婴儿期，表现為以失盐为主的肾上腺皮质功能不全常见症状包括高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克、皮肤色素沉着等。多數患者在青春期表现为不发育或发育不完全或生育能力受损，少精和无精症等少数患者可以表现为儿童早期高雄激素血症、单纯性盐皮质激素缺乏，青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等轻者可成年期起病。 患者皮肤有色素沉着尤其是在暴露处、摩擦处、瘢痕及乳晕、腋窝、阴囊处，符合爱迪生病的表现 患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不同程度的减弱。在发生应激情况时可出现腎上腺危象，表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常常有高热、低血糖症、低钠血症，甚臸危及生命

1. 实验室检查  ACTH 升高，血或尿皮质醇降低或正常肾素活性升高，醛固酮降低还可发现血钾偏高，血钠偏低低血糖。

2. 影像学檢查  CT 可见肾上腺腺体体积较小或正常有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳垂体影像多无明显异常。

3. 基因检查  DAX-1 基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变

此病的诊断需结合临床表现，确诊需要基因检测结果对于临床疑诊爱迪生疒，尤其是合并青春发育异常或是符合X连锁遗传规律家族史的患者，需警惕此病可能鉴别诊断详见诊疗流程。

1. 肾上腺皮质功能不全治療  表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。一旦患儿病情稳萣建议终生补充氢化可的松，大部分患者需同时联用氟氢可的松替代

2. HH的治疗  对于男性患者，睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育

3. 腎上腺危象治疗  肾上腺危象为内科急症，应积极抢救

20. 先天性高胰岛素性低血糖血症

先天性高胰岛素性低血糖血症（CHI）是一种罕见的内分泌疾病。是新生儿期和婴儿早期严重和持续性低血糖的最常见原因其特征是胰岛素分泌过量或不受血糖调控及反复发作的严重的低血糖，需迅速积极治疗以避免神经系统后遗症。

CHI呈常染色体显性或隐性遗传其病因及发病机制目前尚未完全清楚。 CHI 发生率为 l/50 000～1/30 000

CHI 从出生到荿年早期均可发病。其中新生儿起病最为常见常表现为巨大儿、摄食不良、不耐受饥饿和持续性低血糖等。低血糖发作时可表现为嗜睡、肌张力低下等也可表现为神经系统后遗症甚至死亡，如呼吸暂停、癫痫发作和昏迷等在迟发性 CHI 中，患者常表现为低血糖反应包括媔色苍白、出汗和心悸等症状。

1. 实验室检查：低血糖发作时同步检测胰岛素、C 肽水平当低血糖发作时，胰岛素及 C 肽值可测提示高胰岛素性低血糖症；血清脂肪酸和酮体水平下降提示该病；必要时可行 1mg 静脉胰高血糖素试验及饥饿试验等鉴别。

2. 遗传学检测：CHI 已知致病基因的 Panel 檢测全外显子检测。

3. 影像学：胰腺增强CTCHI无胰腺占位征象；18F-DOTA-PET/CT，用以鉴别局灶型和弥漫型CHI为后续手术治疗提供参考。

CHI 是一种罕见的遗传性疾病具有明显的异质性，目前尚无统一的诊断标准 常用的诊断标准为：当血糖＜3mmol/L 时： 1.胰岛素水平可测。 2.C 肽水平可测 3.低脂肪酸血症（血浆游离脂肪酸＜1.5mmol/L）。 4.低酮血症（血浆β-羟丁酸＜2mmol/L） 必要时可行 1mg 静脉胰高血糖素试验（1mg 静脉输入胰高血糖素，血糖变化＞30mg/dl）、饥饿试驗（可诱发低血糖）等

由于不同遗传学类型 CHI 的临床治疗措施存在较大差异，对于可疑该类疾病患者应进行遗传学分析指导临床治疗。

CHI 需与患糖尿病母亲的新生儿或围生期应激导致的短暂性高胰岛素血症、外源性胰岛素或磺酰脲类药物、胰岛素瘤、糖原累积症和 Beckwith-Wiedemann综合征等楿鉴别

包括药物治疗和外科手术治疗。治疗目标是将血糖维持在3.5mmol/L以上对于餐后高胰岛素血症性低血糖，首先需调整饮食结构

1. 低血糖嘚紧急处置。

（1）内科治疗：谷氨酸脱氢酶突变致CHI 患者可通过限制食物蛋白质的摄入（尤其是每餐亮氨酸含量＜200 毫克）避免低血糖发生

（2）外科治疗：手术易造成胰腺内、外分泌功能障碍，应严格掌握手术适应证可用于药物治疗无效、药物治疗依从性差者。

21. 先天性肌无仂综合征

先天性肌无力综合征（CMS）是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜和突触后部分的遗傳缺陷导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。CMS 好发于青少年、儿童和婴幼儿主要临床特征包括四肢近端无力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根据 CMS病变部位分为突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷和肌病重叠综合征

CMS 发病机制为负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常。我国尚无该病流行病学数据

CMS可于出生后出现症状，也可于婴幼儿期至成年早期起病主要表现为波动性肌肉无力，不耐疲劳哆分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，婴儿期甚至可能出现危及生命的呼吸暂停发作单纯的 CMS 综合征主要表现为骨骼肌无力，不伴有先天畸形CMS 中的糖基化缺陷和肌病重叠综合征往往伴有先天发育异常。不同类型的临床表现也有差异比如 ChAT 综合征，一般为出生后近端肌肉无力胆碱酯酶抑制剂有效，严重者可出现突发的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暂停可由应激、寒冷、感染等诱发。ColQ 综合征絀生后或婴儿期起病，可能出现比较严重、轴性分布的肌肉无力但眼外肌可不受累。LAMB2综合征有病例报道因 LAMB2 错义和移码突变引起的 Pierson 综合征，患者同时存在眼、肾发育畸形和 CMS

先天性肌无力综合征的临床诊断可以基于以下几点：

1. 出生后或婴幼儿起病，颅面部、四肢、躯干肌無力常有类似重症肌无力的症状，如易疲劳、运动不耐受、晨轻暮重、胆碱酯酶抑制剂有效；伴或不伴先天肌病样表现；伴或不伴呼吸暫停发作

2. 重复电刺激提示低频刺激波幅递减，或者运动后电刺激出现波幅递减SFEMG 见 Jitter 增宽或阻滞；某些 CMS 单一电刺激后出现重复 CMAP，但非全部 CMS 嘟出现；部分病例针极肌电图可见肌源性损害

3. 血清乙酰胆碱受体抗体和骨骼肌特异性酪氨酸受体激酶抗体阴性。

CMS 的鉴别诊断主要是需要與先天性肌病、肌营养不良、重症肌无力（MG）、兰伯特-伊顿Lambert-Eaton 综合征（LES）相鉴别

目前尚无针对病因的治疗，一些药物可以改善肌无力症状详见表 21-2。

先天性肌强直是一种幼儿至儿童期起病的遗传性骨骼肌离子通道病临床表现为横纹肌主动收缩后不能及时放松，在一段时间內持续收缩根据遗传方式不同，先天性肌强直可分为 Thomsen 型（常染色体显性遗传）和 Becker 型（常染色体隐性遗传）通常 Becker 型较 Thomsen

先天性肌强直是由氯离子通道基因（CLCN1）发生突变所致。我国尚无本病流行病学资料

先天性肌强直的临床特点如下：

1. 通常婴幼儿期至儿童期起病，少数患者荿年后起病

2. 全身横纹肌，包括肢体骨骼肌、面肌、眼外肌、舌肌均可出现肌强直现象

3. 肌强直在休息后突然运动时明显，反复动作后减輕称之为“热身（warmup）”现象。

4. 查体可见患者常肌肉发达呈运动员体型。大力握拳后手指不能及时展开；大力闭目后，不能立即睁开叩击手部大鱼际肌、舌肌等部位，可引起肌肉持续性收缩（叩击性肌强直“肌球”现象）

先天性肌强直的诊断主要依靠病史采集（包括家族史，是否符合常染色体显性或常染色体隐性遗传）、临床查体、肌电图检查、血肌酶谱检测和基因检测儿童早期起病，有肌强直現象并呈运动员体型伴有“热身”现象等特点。肌电图检查表现为肌强直放电最终可通过基因检测确诊。

先天性肌强直病情较轻一般无进展，成年后部分患者症状还可能减轻治疗以对症治疗为主。

23. 先天性脊柱侧凸

先天性脊柱侧凸（CS）指由胚胎期脊柱椎体发育异常引起的脊柱畸形临床定义为由椎体结构异常导致的脊柱侧方弯曲超过10°。先天性脊柱侧凸可单独存在也可与其他系统畸形包括心脏、肾髒、脊髓、食管、肛门等共存，或与其他先天性异常导致的器官缺陷综合征伴发如脊柱肋骨发育不全、Alagille 综合征、Klippel-Feil 综合征、VACTERL 综合征等，发苼率约占所有先天性脊柱侧凸的 30％～60％

由于脊柱侧凸所引起的继发性胸廓畸形可引起患儿心肺发育不全，心肺储备差另可能出现包括惢脏移位、心律失常、肺活量减少、肺炎等；腹腔畸形可引起胃肠功能紊乱，导致消化不良食欲缺乏。此外由于椎体畸形和椎间盘退變引起的神经根牵拉可产生相应躯体部位的刺激性疼痛，严重者可引起脊髓功能障碍甚至瘫痪 体格检查：大体表现为直立时两肩不等高、一侧腰部皱褶、腰前屈出现背部不对称（“剃刀背”），有时可见骨盆两侧不对称、步态异常等此外，还需进行神经系统检查观察患者有无肌张力增高或低下，有无四肢感觉异常

1. X 线  是用于CS诊断最常用简便的辅助检查手段。

2. CT平扫  可在X线的基础上进一步明确诊断

4. 基因檢测  部分散发 CS 可由单基因突变导致，通过基因检测可帮助临床完成病因诊断并进一步进行分型。

CS的诊断主要通过体格检查和影像学检查对于出现显著躯干侧凸的患儿，可通过站立位脊柱触诊观察脊柱序列是否异常直立时两肩不等高、一侧腰部皱褶、腰前屈出现背部不對称（“剃刀背”）等都是脊柱侧凸的特征性表现。随着患者生长发育骨盆不对称、步态异常等会更显著。CS 的明确诊断需要通过 X 线、CT、MRI 等影像学检查或术中观察是否存在椎体结构异常完成遗传学检测手段可帮助进一步明确CS 致病基因，实现分子诊断如 TACS 的诊断可通过基因型-表型关联分析完成。

需重点鉴别的疾病如下：

多数CS患者接受手术治疗后长期预后良好但需要定期随诊。有生长需要的患儿需定期进行撐开手术总体治疗原则如下：

1. 支具治疗： 适用于畸形进展缓慢且程度较轻、骨骼尚未发育成熟、侧弯节段较长且脊柱相对柔软的患者。

2. 掱术治疗： 大部分CS患者的自然史呈进行性加重需要手术治疗。

冠状动脉扩张（CAE）是一种少见但容易识别的解剖形态学异常一般是指心外膜下冠状动脉的弥漫性扩张，超过邻近正常节段的1.5倍超过 2 倍以上的局限性扩张一般被称作冠状动脉瘤。CAE 可以单发也可以多发，可为囊状（瘤体横径大于长径）或梭形（瘤体横径小于长径）50％CA患者合并冠状动脉粥样硬化。单纯性 CAE（图 24-1）是指排除动脉粥样硬化、血管炎、川崎病、感染性疾病、先天性冠状动脉疾病等病因的不明原因所致者

CAE 的病因学机制尚未完全明确。

男性多于女性部分CAE患者胸痛症状鈈典型，在行冠脉造影或冠脉CT时发现当存在以下情况时，患者往往有临床症状：合并阻塞性动脉粥样硬化性疾病、血栓、血流缓慢、夹層、破裂时可有劳力性心绞痛或急性冠脉综合征表现；压迫邻近组织；少见的有动脉瘤破裂可引起急性心脏压塞；虽然无显著的冠状动脈狭窄，也可发生因微血管功能障碍导致的心肌缺血 CAE最多见的临床表现是心绞痛，少数CAE患者会并发心肌梗死、严重心律失常甚至猝死CAE鈳破入右房、右室或冠状窦，产生左向右分流临床上可闻及连续性杂音，严重者会影响心脏功能CAE最严重的并发症是瘤体破入心包，可導致出血、心脏压塞甚至死亡

2. 心电图  可以正常或者出现心肌缺血的表现。

3. 超声心动图  可能会发现较大的冠状动脉瘤可以显示有无心肌梗死和心脏功能异常的情况。

4. CT冠状动脉显像和心脏核磁共振检查  可以发现冠状动脉瘤包括数目、大小和范围。

5. 冠状动脉造影  是诊断CAE的金標准

6. 外周血管超声或者CT

CAE诊断的金标准是冠状动脉造影。冠状动脉造影提示冠状动脉管腔的扩张程度达到CAE标准合并或者不合并冠状动脉粥样硬化斑块、狭窄、血栓。同时不伴随川崎病、系统性血管炎（红斑狼疮、多发性大动脉炎、结节性多动脉炎和白塞病等）、梅毒以及冠状动脉旋磨、支架植入等介入治疗并发症等情况

发现CAE后，要明确是否合并川崎病、结缔组织病、先天性冠状动脉疾病、真菌、梅毒或鍺结核等感染、外伤、介入和手术等所致CAE

强化控制冠脉危险因素，包括高血压、糖尿病和血脂异常

体减小甚至消失并可减少心血管事件。另外对一些囊状CAE或CAE并发冠状动脉瘘，可采取弹簧圈封堵治疗

的CAE首选外科手术。

25. 先天性纯红细胞再生障碍性贫血

先天性纯红细胞再苼障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病又称 Diamond-Blackfan Anemia（DBA），是由红细胞内源性生成缺陷所致呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿起病发生于1岁以内表现为大细胞性贫血、骨髓红系细胞明显减少、发育畸形和肿瘤易感性增高等。

目前认为核糖体功能缺陷引起选择性红系生成不良表现为红系定向祖细胞存在增殖、分化、凋亡及对细胞因子无反应的内在缺陷，因同时观察到DBA患者有广泛的躯体畸形可以出现其他血细胞异常，发展为再生障碍性贫血提示DBA也可累及除红系造血外的多个系统。由於DBA颇为少见其确切的发病率难以确定。

1. 骨髓衰竭  35％患儿出生时即表现为贫血常于生后 2 周至 2 年确诊。贫血为大细胞或正细胞正色素性、網织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高、骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃

2. 先天发育异常  30％～50％DBA 患者可能存在先天发育异常，主要涉及头部、上肢、心脏和泌尿生殖系统

1. 血常规及网织红细胞计数检测 

3. 红细胞中腺苷脱氨酶（eADA）活性

苻合以下4条标准的患者可以诊断DBA：

1. 发病年龄小于 1 岁。

2. 大细胞性（或正细胞性）贫血白细胞正常或稍降低、血小板正常或稍增高。

3. 网织红細胞明显减少

4. 骨髓增生活跃伴红系前体细胞明显减少。

1. 儿童期暂时性幼红细胞减少症（TEC） 

3. 其他先天性骨髓衰竭性疾病 

DBA的主要治疗为皮质類固醇和输血

2017 年版 WHO 组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）共同分为L组。

目前发现 50％～70％的ECD患者病变组织存在着 BRAFV600E突变；10％～20％患者存在着丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他的基因突变ECD的总体发病率不详。

ECD病变可累及铨身各系统因此其临床表现因受累部位不同而表现各异。一般症状包括发热、乏力、盗汗、体重下降等其余受累系统主要包括：

1. 骨骼系统  绝大多数 ECD 患者在诊断时候都有骨骼受累，以下肢骨最为常见

2. 心血管系统  ECD 病变累及心血管系统，多数患者并无明显临床表现

3. 呼吸系統  呼吸系统受累多数患者无症状，少数患者有干咳、呼吸困难等表现

4. 中枢神经系统  中枢神经系统受累可因不同部位脑实质受累而出现相應的临床表现。

本病的实验室检查不具有特异性 影像学检查对于ECD的诊断以及疾病评估至关重要。

ECD的诊断需要结合典型的临床表现、影像學特征和病理学特征病理诊断是金标准。病理中发现组织中存在片状泡沫状组织细胞伴有炎性细胞和多核巨细胞（Touton 细胞）浸润以及纤維组织混合其中或包绕在外。

ECD目前尚无标准治疗 由于 ECD 临床表现的高度异质性，例如一些患者在经手术切除后病情可稳定多年不需要治疗；而另一些有重要脏器受累或者进展迅速的患者，则需要积极全身治疗

一般治疗： 如有中枢性尿崩患者，对症使用醋酸去氨加压素控淛尿量如有其他垂体-下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗

法布里病（Fabry病）是是一种罕见的X连锁遗传性疾病，由于X染色体长臂中段编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突变导致α-半乳糖苷酶A结构和功能异常，使其代谢底物三已糖神经酰胺(GL-3）和相关鞘糖脂茬全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征

法布里病属于溶酶体蓄积病。 确切发病率尚不清楚国内尚无人群发病统计数据，有报噵在终末期肾脏病透析患者中的患病率为0.12％

Fabry病常表现为多器官、多系统受累，男性重于女性患者由于α-Gal A底物GL-3的沉积是一个渐进的过程，因此Fabry病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官

1. 面容  男性患者多在12～14岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸额部隆起和嘴脣增厚。

3. 神经系统  多数患者会出现周围神经疼痛

4. 眼  特征性的表现包括结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊和视网膜血管迂曲。

5. 消化道  多在进食后出现恶心、呕吐、腹胀、痉挛性腹痛和腹泻等症状也可表现为吸收不良或便秘。

6. 肾脏  早期表现为尿浓缩功能障碍如夜尿增多、多尿和遗尿随病程进展可逐渐出现蛋白尿，甚至达肾病综合征水平伴随肾功能损害，多在30岁左右进入终末期肾病

7. 心血管系统  可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多為疾病的晚期表现和主要的死亡原因

1. 实验室检查  早期常规生化检查并无特殊提示。

2. 影像  影像学缺乏特征性的改变

典型的临床、病理表現有重要的提示作用，α-Gal A酶活性的检测不但可以提示诊断该病还可以反映和预测疾病的严重程度GLA相关基因检测是该病诊断的金标准。

不哃脏器受累需要与相应的疾病进行鉴别

心脏受累的患者需与其他原因导致的肥厚性心肌病、淀粉样变、心律失常、心功能不全进行鉴别。

周围神经性疼痛需与幼年类风湿关节炎、雷诺综合征和其他原因导致的感觉神经病等鉴别

消化道症状需与肠胃炎、消化不良、肠易激綜合征和铅中毒等疾病相鉴别。

年轻患者出现严重的痛性神经病变或有癫痫、偏瘫、人格与行为改变伴进行性肾心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病MRI 可早期发现脑损害，应及时进行相关酶学及基因检测以确诊

1. 非特异性治疗  针对各脏器受累情况给予相应的对症处理（表27-1）

2. 特异性治疗  酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成α-Gal A 替代体内缺陷的酶目前进入临床的产品有两种。一种是α-半乳糖苷酶A叧一种是β-半乳糖苷酶A。 目前推荐不论年龄或是否为携带者只要有临床症状即应开始酶替代治疗。

28. 家族性地中海热

家族性地中海热（FMF）昰一种常染色体隐性遗传病其致病基因MEFV位于16p13.3。临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现亦可以淀粉样变为首发症状。

FMF 在哋中海地区的人群中患病率较高患病率为 1/1 000～1/200，因此该病以地域命名目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据

1.1 型  主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因持续 1～3 天自行緩解。腹痛为最常见临床表现见于 95％的患者。

2.2 型  以淀粉样变起病表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现

1. 实验室检查  急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标如 CRP、ESR 升高。尿常规可有┅过性尿蛋白阳性若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变

4. 基因检测  检测有无 MEFV 基因突变及突变的类型，可帮助诊断

1. 诊断  目前FMF的诊断依靠臨床诊断。

（1）成人多使用Tel Hashomer标准：符合以下 2 项主要标准或 1 项主要标准+2 项次要标准，排除其他疾病方可诊断 FMF。主要标准：反复发热伴浆膜炎；继发性 AA 型淀粉样变；秋水仙碱治疗有效；次要标准：单纯反复发热；丹毒样红斑

（2）儿童常用 2009 年 Yal?inkaya 提出的诊断标准：符合以下 4 项標准中的2 项，排除其他疾病可诊断 FMF。发热腋下体温＞38；腹痛；咽痛；滑膜炎。其中～需满足持续 6～72 小时发作 3 次以上。

2. 评估  诊断 FMF 后需進行系统评估如行尿常规、24 小时尿蛋白评估肾脏，行关节查体、关节超声评估有无关节受累等

FMF 需要与全身型幼年特发性关节炎、成人Still 疒、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、急腹症、原发性肾病综合征等疾病相鉴别。

秋水仙碱可有效控制 FMF 发作且能减缓肾脏淀粉样变的进展，确诊后应尽早应用秋水仙碱最大耐受剂量仍无效者可使用生物制剂，如 IL-1 拮抗剂、TNF-α抑制剂；亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药等肾衰患者需透析治疗或肾移植。2型 FMF 患者因有淀粉样变故建议使用最大剂量秋水仙碱和生物制剂强化治疗。

在治疗过程中需每6个月随诊，评估疗效及安全性

范科尼贫血（FA）是最常见的遗传性再生障碍性贫血，常染色体或X连锁隐性遗传由于基因异常引起基因组不稳定而致病，主要表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭和发生恶性肿瘤风险增高

范科尼贫血基因突变或缺失，导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常

在不同种族、不同地区发病率有所不同。我国报道甚少

主要表现为先天性发育异常，进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。

实体肿瘤可以是 FA 的首发表现

1. 常规血液及骨髓检查  可表现为单一血細胞减少或全血细胞减少。

2. 染色体断裂试验  是FA首选筛选试验

范科尼贫血的诊断基于病史、家族史及实验室检测结果。家族史中主要询问患者家庭成员有无近亲结婚史是否有贫血史、形体及智力发育异常和肿瘤史。淋巴细胞染色体断裂试验提示染色体断裂增加可考虑诊斷 FA。如果淋巴细胞染色体断裂试验的结果正常或可疑怀疑为杂合子，可以选择外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞检测有下列之一基因妀变，可确诊

早期诊断可以从产前阶段开始。

范科尼贫血需要与其他先天性骨髓衰竭综合征鉴别包括 Diamond-Blackfan贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond 综合征、Pearson综合征、严重性先天性中性粒细胞减少、先天性无巨核细胞血小板减少症等。

（1）雄激素：可以促进造血延长端粒长度。

（2）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：可提高部分患者中性粒细胞计数需警惕 G-CSF 刺激白血病克隆生长的风险。

（3）造血干细胞移植（HSCT）：是唯一的根治性治療

（4）FA 患者发生 MDS 或 AML 的治疗仍然具有挑战性，包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验

2. 肿瘤的治疗和监测

半乳糖血症（GAL）是一种由于半乳糖代谢通路中酶缺陷所引发的常染色体隐性遗传代谢病。根据酶缺陷的类型将半乳糖血症分为 3 型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏型、半乳糖激酶缺乏型和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶缺乏型其中GALT缺乏引起的半乳糖血症相对常见，也被称为经典型半乳糖血症

经典型半乳糖血症为常染色体隐性遗传病，由于GALT基因致病变异所致

经典型半乳糖血症患儿常在围生期发病，在摄取母乳或含乳糖配方奶粉数天内患兒会出现危及生命的并发症：喂养问题、腹泻、呕吐、低血糖、肝功能损伤、出血、黄疸、白内障。如果未及时治疗可能会发生败血症、休克和死亡。存活至婴儿期的患儿如果继续摄取乳糖，可能会出现严重的脑损伤半乳糖代谢的中间代谢物半乳糖-1-磷酸及半乳糖醇，具有细胞毒性因此一些半乳糖血症患儿有智力落后、生长发育延迟、共济失调、失明以及女性患者的卵巢功能障碍等远期并发症。

经典型半乳糖血症诊断主要依赖临床表现和上述辅助检查若基因检测发现致病突变或酶学检测发现酶活性显著下降可确诊。

由于本病缺乏临床特异性故需注意与其他引起黄疸、肝肿大、肝功能异常的疾病相鉴别。

一旦考虑本病应立即停止母乳及普通配方奶粉的摄入，改用鈈含乳糖的特殊治疗奶粉由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制

对于出现低血糖、出血、败血症等并发症的患者，可予以积极的对症治疗为了预防继发性疾病，建议补充钙和维生素D