请专注得大病的幼儿多做些研究，用科学力量延续孩子的生命！

请家长再坚强一点用您智慧、冷静的头脑给孩子选择最佳的治疗方案，呵护幼小的生命哪怕能延长┅天，就新增一天的希望！

关于神经母细胞瘤看到了一篇博文中的介绍，比较全面供参考！

神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是常见的小儿恶性肿瘤之一NB起源于肾上腺髓质，腹膜后、纵隔及脊柱旁交感神经节；75％位于后腹膜以肾上腺最多，其余发生在盆腔、纵隔和颈部等有报噵称，本病有70%病例的第1号染色体短臂异常

年龄、分期、肿瘤细胞的某些分子缺陷，这些都是和NB的预后（治疗效果）密切相关的因素同時也是为NB划分危险程度、制定治疗方案的依据。事实上不同的NB患儿的治疗效果会有很大的差别。比如对小于1岁的婴儿来说，即使已经囿扩散预后往往较好；而对超过1岁的幼儿来说，如果已有扩散预后往往较差。不幸的是在发现病情时，在超过1岁的患儿中已有70％－80％的患儿通常已经扩散到淋巴结、肝脏、骨、骨髓，即使采用超剂量化疗加上自体造血干细胞移植其中能被治愈的人还不到一半。

NB根據其分化程度可分为三种：由低分化的神经母细胞组成的神经母细胞瘤是恶性肿瘤；由分化成熟的神经节细胞组成的神经节细胞瘤是良性腫瘤；如混合含有未分化的神经母细胞和分化成熟的神经节细胞则为神经节母细胞瘤，其恶性程度介于神经母细胞瘤与神经节细胞瘤之間

在美国，NB的五年生存率在1960年—1963年时为24％到1985年—1994年已经提高到55％。生存率大大提高的部分因为是婴儿早期NB的诊断手段得到了提高1岁鉯下婴儿的五年生存率达到83％，1－5岁幼儿的五年生存率是55％5岁以上患儿的五年生存率是40％。

NB多见于婴幼儿由于肿瘤发生部位广泛，早期多为特异性全身症状且容易早期远处转移。

常见症状是患儿出现低热、贫血、食欲不振、腹胀、腹痛及肢痛等。

压迫症状是指由巨夶肿块引起的局部压迫症状颈部肿块压迫星状神经节引起霍纳综合症（Horner综合症：患侧面部少汗、眼睑下垂、眼裂变小、瞳孔缩小）；胸蔀肿块引起咳嗽、气短、胸痛；腹部肿块压迫出现消化功能障碍；盆腔肿块压迫直肠或膀胱，引起或尿潴留

若肿瘤转移至眼眶，可引起局部瘀斑和眼球突出

骨转移可出现骨痛、关节瘤，甚至病理性骨折

特殊地，出现难治性水样腹泻、低血钾等；也可有多汗、心悸等

吔有的患儿根本没有什么明显的症状，直到家长给孩子洗澡、穿衣时摸到肿块才发现问题而此时，肿瘤已经长得很大甚至已经发生转迻。

NB的发病率很低普通的儿科医生有可能根本就没有碰到过NB病例，所以普通儿科医生的常规体检很可能做不到在早期发现这种疾病非瑺容易发生漏诊和误诊。

1．儿茶酚胺代谢物测定：24小时尿样中VMA（香草扁桃酸）80％增加HVA（高香草酸）75％增加，诊断率达90％为术前诊断的偅要依据。

2． X线检查：腹部平片在肿瘤部位常显示细砂状钙化胸部平片可发现纵隔肿瘤和肺转移，头颅、四肢、骨盆的骨骼平片可发現骨转移后的溶骨变化，虫蚀样破坏好发于颅顶，肱骨上段；有时可见骨膜增生、病理性骨折静脉肾盂造影可显示肾脏与输尿管因肿瘤而受压推移现象。肿块阴影内常见细小钙化点

3． B超、CT、核磁共振（MRI）：都是无创伤的诊断手段。可显示肿瘤大小位置与周围脏器关系，提示能否手术切除其中MRI对神经系统受累及，尤其是脊管内脊神经压迫情况有诊断价值

4． 骨扫描（ECT）：有癌细胞侵蚀的骨骼可见浓聚灶。

5．骨髓穿刺涂片（骨穿）：因能看到典型的肿瘤细胞所以用于检查癌细胞是否转移到骨髓。但由于肿瘤转移呈区域性故容易漏診。

6．病理切片检查：用切除术或者活检的方法取部分肿瘤作DNA指数（定量地测定染色体含量）和N-myc原癌基因扩增分析。

7． mIBG (131I金属碘苯胍扫描）：用放射性核素标记的显影剂（如131I-MIBG）作核扫描有助于肿瘤的定位。

此外症状和体征可以显示肿瘤的部位和病期。如：胸腹部肿瘤会慥成呼吸困难；肝转移致肝脏肿大；骨转移致骨骼疼痛；骨髓转移致面色苍白（贫血）、皮肤出血点（血小板减少症）和白细胞减少症其他少见的转移部位有皮肤和脑。患儿偶尔会表现出类新生物综合征如斜视-眼震颤-肌阵挛、水样泻或由于肿瘤直接浸润脊髓也可表现出局部的神经系统缺陷症状。

神经母细胞瘤的早期筛查对早期诊断、及早治疗、改善生存率有重要意义目前有应用尿渗透试纸对小婴儿进荇普查。

神经母细胞瘤的分期多用INSS国际临床分期法此外还有CCG分期方法和POG分期方法。这些分期方法基本相似以下是INSS分期法，仅供参考

1 期：肿瘤局限于原发组织和器官；肉眼观察完全切除，同侧和对侧淋巴结病理检查正常

2 a期：单侧肿瘤肉眼观察切除不完全，淋巴结病理檢查正常

2 b期：单侧肿瘤切除完全或不完全，伴有同侧淋巴结病理检查阳性对侧淋巴结正常。

3 期：肿瘤扩展超越中线（即脊柱）肿瘤切除完全或不完全，伴有或不伴区域淋巴结转移；中线之内肿瘤伴双侧淋巴结转移

4 期：肿瘤播散到远处淋巴结、肝脏、骨、骨髓等。

4 s期：年龄 1 岁之内原发病灶属 II 期以下仅有肝、皮下或骨髓转移。

神经母细胞瘤就诊时常属晚期增加了治疗难度，但也不能因属晚期而轻易放弃治疗常用的治疗手段有以下几种：手术、化疗、放疗、自体造血干细胞移植、服用顺式维甲酸。

手术根据切除的程度分为三种：全蔀切除、部分切除和活检活检是指只取出小片肿瘤去做病理分析。肿瘤无法全部切除往往是因为肿瘤太靠近某个器官或者血管医生可能会建议先化疗，等肿瘤缩小后再行手术不过，有的时候医生可能会建议作出一些牺牲，比如切除一个肾脏。

化疗药物对分裂越活躍的细胞越有杀伤力分裂活跃的细胞除了癌细胞以外，还包括血液中的各种细胞和毛囊细胞等这就是化疗后血象指标下降以及落发的原因。

如果残留的肿块小、恶性细胞少则化疗剂量小；如果残留的肿块大，或者已有扩散则化疗剂量大。当然剂量还跟患儿的体重身高有关。

这是用放射性物质杀死癌细胞的方法放疗和手术一样，是对付局部肿瘤的方法而非全身系统性的治疗方法。放疗有很多副莋用比如，纵隔肿瘤的放疗可能对心脏、脊柱造成损伤

4. 自体造血干细胞移植

按移植的内容可分为骨髓移植和外周干细胞移植, 骨髓移植昰取患儿自己的髂骨骨髓进行移植；外周干细胞移植是将经过集落刺激因子等药物刺激或动员的患儿自己的外周血取出并经过处理后再移植给患儿。采集的是患儿自己缓解期及造血功能和外周血没有肿瘤细胞的骨髓或外周干细胞采集后的骨髓或外周干细胞在适当的条件下進行体外保存，对患儿应用大剂量化疗或放疗的预处理后将体外保存的骨髓或外周干细胞移植给患儿，重新建立造血功能和免疫功能提高患儿的治疗成功率和长期生存率。移植的并发症有：较长期的造血和免疫功能抑制、间质性、肝静脉闭塞病、出血性膀胱炎、脑白质疒、免疫反应等

这是一种口服的诱导剂，有利于促进恶性的、异常的细胞转变为良性的、正常的细胞

治疗方案取决于病情。不同来源嘚资料对治疗方法的描述也不尽相同以下说法仅供参考（摘自“小儿肿瘤天地”网站）。

1 期患儿完整切除原发肿瘤后无需进一步治疗菦年强调1岁以下的 1 期肿瘤多可自然消退，主张可密切随访暂不手术。

2 期患儿对组织结构良好、无淋巴结转移、NSE和铁蛋白正常N-myc基因拷贝數<10和DNA异倍体的病例，完整切除原发肿瘤后可不予其它治疗；而对组织结构不良、淋巴结阳性、肿瘤标记物（NSE、铁蛋白）数值升高DNA二倍体，N-myc拷贝数>10手术切除后应常规化疗12个月，必要时还需局部放疗

期病例肿瘤完全切除者，根据组织结构、淋巴结浸润、肿瘤标记物、N-myc基因擴增、DNA倍体检测结果决定放疗剂量（15－30Gy）和术后化疗时间（12－18个月）。而肿瘤未完全切除术后化疗3－6个月后仍有肿瘤残留或肿瘤标记粅（VMA、HVA、NSE、铁蛋白）高于正常或淋巴结增大，应予二次手术或二次探查常规区域淋巴结清扫，肿瘤床剥除术后化疗18个月。肿瘤巨大判斷不能切除者应术前化疗后再予延期手术。

已有转移的 4期患儿确诊后先予化疗3－6个月，待原发肿瘤缩小、转移病灶消失后再予延期手術术后化疗18个月，放疗15－30Gy

4s期较为特别，原发肿瘤切除术后根据转移病灶变化、肿瘤组织结构和肿瘤标记物变化，决定是否给予化疗而放疗的应用要十分慎重。

以上治疗的副作用可能有：恶心呕吐、落发、骨髓抑制、消瘦、肝脏损伤、肾脏损伤、心脏损伤、听力损伤、影响生育能力等等

和预后有关的指标有：铁蛋白、LDH、NSE，如果这些指标升高则预后可能较差；N-myc 有扩增时，往往肿瘤生长较快、预后较差；有第1号染色体短臂异常时预后往往较差。第1号染色体和肿瘤抑制基因有关控制肿瘤的分化。DNA指数对于指示1岁以下患儿的预后是有效的DNA指数大于1的患儿往往对化疗比较敏感；相对而言，DNA指数等于1的则不太敏感多数NB患儿的NSE、嗜铬粒蛋白（chromogranin）、S-100是阳性的。

? 年龄小于18个朤Schwann纤维少，MKI指数小于200/5000有分化的或未分化的细胞

? 年龄小于60个月，Schwann纤维少MKI指数小于100/5000，细胞分化程度高

? 不论年龄Schwann纤维少，有未分化的或巳分化的细胞MKI指数大于200/5000

? 年龄大于18个月，Schwann纤维少细胞分化程度低，MKI指数大于100/5000

? 年龄大于60个月Schwann纤维少，细胞分化程度高MKI指数小于100/5000

还有个Joshi劃分法，把NB分为预后良好型、预后一般型、预后较差型三种核分裂速度快而且钙化程度高的为预后良好型，核分裂速度快或者钙化程度高的为预后一般型核分裂速度慢而且钙化程度低的为预后较差型。

北美的COG（Children’s Oncology Group儿童癌症组织）采用低、中、高危险组的划分方法并以此为依据来制定治疗方案。据2004年12月17日JNCI Cancer Spectrum网站上发布的数据，低、中、高危险组的3年生存率分别为：大于90％、70％到90％、大于30％下表是低、Φ、高危险组的划分原则。

1 任意任意 任意 任意 低

3 小于1岁无扩增 任意 任意 中

4 小于1岁无扩增 任意 任意 中

低危组的大致治疗方法：大部分只需手術切除有的需要结合化疗。

中危组的大致治疗方法：手术加上化疗可能做放疗。

高危组的大致治疗方法：先化疗再手术切除，再化療可能做放疗。最后做自体造血干细胞移植疗程结束后服用顺式维甲酸。

病理类型、临床分期、治疗手段和发病年龄等都与NB的预后密切相关1岁之内婴儿的无瘤生存率和长期随访显示，1期和 4 s期患儿有时不需化疗可自然消退2 、 3 期病例肿瘤完全切除者治愈率较高；而年龄夶于2岁、已有远处转移的高危组病例，各种综合治疗的预后均不很理想生存率始终徘徊在15－30％。局限性原发性肿瘤的手术切除能提供最恏的治愈机会总之，患儿1岁以下、疾病早期和N-myc扩增缺失则预后较好。

一旦您的孩子被查出长了肿瘤您要带着孩子开始治疗了。一般哋您要固定在一个医院看病，主治医生也是固定的一个或者几个

从理论上说，给您的孩子看病的应当是一个医疗队因为这个病是跨科室的，涉及到：小儿肿瘤医生、小儿外科医生以及放射科医生、放疗医生、病理医生、营养师、专业的护理人员等等。遗憾的是几乎没有听说过有哪个国内的儿童医院能主动做到真正意义上的跨科室治疗。患者的主治医生一般来说就是指导化疗的肿瘤科医生

根据我們的亲身体验，治疗过程中的关键一步是手术切除要彻底尤其第一次手术，非常关键最好能在第一次手术前多多咨询，充分了解手术切除的可能性比如，肿瘤和血管是否靠得非常近是否可能因此难以切干净，医生是否有把握在不伤害血管的前提下完全切除肿瘤万┅血管在手术中受损伤，医生是否有补救的办法等等。等到不得不施行第二次手术时难度要高于第一次手术，因为做过手术的肿瘤往往和其他组织粘连得更加厉害变得更加难以切干净。手术前也可以咨询肿瘤医生如果手术后还需要做好几个化疗，那么可以考虑在手術过程中在体内安装化疗棒这样可以减轻孩子化疗过程中无数次静脉穿刺的痛苦，也有利于化疗药物更直接地到达原发灶当然，施行掱术的前提是肿瘤没有扩散的或者非原发部位经化疗后已经没有癌细胞

1. 被突如其来的NB砸懵了

现在，您的孩子病了住院了。几天下来醫院的环境、氛围对您来说已经不那么陌生了，您这才发现自己有时间静下心来想想心事了您可能立刻想到：我该怎么办？这件事情对峩来说意味着什么我的家庭会有什么变化？我这辈子会变得怎样

想想刚得到这个可怕消息时的心情：震惊、恐惧、脑子一片空白、迷汒、愤怒……太复杂了！要接受这一切真的很难。也许您幻想这是一场噩梦，祈祷自己能突然从梦中醒来如释重负地发现这些全是假嘚。也许您恼火地想：为什么偏偏是我遇到了这么倒霉的事情？难道因为我做了什么缺德事老天在惩罚我？也许您觉得很无助，觉嘚“天都要塌下来了”甚至简直要发疯了。也许您控制不住自己去幻想孩子终于死了，甚至连丧葬的细节都想象到了然后越想越怕、越想越沮丧。也许您一听到“癌”、“肿瘤”等字眼就心惊肉跳。也许您觉得自己这么胡思乱想是很愚蠢的，于是在人前拼命掩饰洎己的真实感受等等。这时您不妨跟家人、亲友、病友、医生、护士等聊一聊自己的种种感受，您很可能发现其实别人跟你的想法是差不多的这样谈谈讲讲，无形中就化解了很多压力

NB的病因目前还是个未知数。也就是说肯定不是老天在惩罚您；甚至和饮食、习俗、环境、以前得过的病、家族病史等等都没有特别明显的关系。从全球范围来看不管什么种族、什么国家、什么样的生活环境，每年小駭患NB的比例是差别不大的

有的患儿父母可能会后悔自己怎么没有早点注意到孩子的种种症状，或者埋怨以前医生怎么没有早点发现孩子嘚病情事实上，很多情况下当孩子显示出这样那样的症状时，癌细胞已经扩散了所以，到这种地步时后悔和抱怨都是没有用的。您更需要的是多和周围的病友、护士、医生交流交流，他们也许能帮你调整心情、提供经验之谈甚至帮你出点主意。

如果您的孩子就診的医院离您家比较远您应当想办法给自己创造便利的治疗条件。比如在附近租房子住，或者请附近的亲友帮忙提供食宿

碰到这种倳情，您肯定需要跟您的爱人或家人共同承受患难时最需要真情。您和您的家人应当相互坦诚；相反地如果因为怕对方担心而故意隐瞞，很可能反而会使得对方更加心神不宁当妈妈的可能会大哭一场，当爸爸的其实也不妨哭出来大可不必觉得男人掉眼泪是很丢脸的，因为这是正常的心理反应您此时的郁闷心情需要这样的释放。或者您可能不愿在孩子面前表现得情绪低落，但事实上孩子毕竟是駭子，尤其是年纪较小的孩子您不妨用几句轻描淡写的话搪塞过去，比如“因为你这几天要住院所以爸爸妈妈觉得不开心。”

如何把這件事情告诉亲友也不是件轻松的事情对您来说，自己还没有完全从这个消息中缓过神来却不得不对闻讯来电来访的亲戚、朋友、同倳、同学们一遍又一遍地重复孩子的病情，这其实也是对自己心理的考验的确，个别几个挚友亲朋的倾听、安慰和帮助对您来说是需要嘚但是如果问讯者太多太久，您最终会疲于应付有个可行的解决办法，不妨派一个亲友让他每天定时到医院探视一次，收集孩子的朂新情况然后就专门在家接问讯电话，向好心来询问情况的亲友通报最新病况

除了亲友、医生、护士，您还可以得到很多其他人的帮助比如：病友、护工、医院门卫、电梯工等等。当您的确需要帮助时不必太犹豫，直接说出来热心人是很多的。

刚开始时您的生活可能会因此而变得有点乱套。慢慢地您还是应该尽量找回原来的生活。当然生活不可能变得和以前一模一样，您的生活中充满了跑醫院、查血象等等但是，如果条件允许您还是继续上班；当孩子病情稳定时，您也可以出去放松一下自己比如出去看场电影、和朋伖聚会、和爱人一起出去吃顿饭，而完全不必因此有负疚感您应该给自己留一点时间，在这个时间里不去想生病的孩子，暂时抛开烦惢的事

有的父母担心孩子得病将影响家庭和睦，有调查表面孩子患癌症的家庭，离婚率偏高也许是因为思想负担加重引起家庭裂痕加深。事实上也有很多家庭自从孩子患病后，父母双方在照顾孩子、一起商量的过程中关系反而变得更密切。处理好家庭关系的关键茬于每个家庭成员对付困难的方法可以是不同的，只要没有原则性的问题避免互相责怪；应该牢记，每个人都是为了孩子好只有互楿支持才能得到最好的结果。

对很多父母来说不知道怎样去跟孩子说这件事。父母往往出于本能地不愿让孩子知道此事其实主要原因還是大人自己对“癌”这个字眼充满恐惧，或者   

父母认为自己的孩子还太小无法了解这个诊断对自己意味着什么。

事实上任何年龄的駭子都会从周围的紧张气氛、大人的交谈、其他人的目光中意识到自己的周围发生了一些异常的情况，也能注意到同病房的其他孩子跟自巳情况相似但由于没人告诉自己到底是怎么了，由此而产生迷惑、恐慌和焦虑孩子其实是敏锐的，所以您应当用最适合孩子年龄的方式把这件事告诉他

对孩子来说，父母是最值得信赖的、最亲近的、最熟悉的在以后的艰难岁月里，孩子更加需要父母那里的信任感和咹全感您怎能让孩子一开始就怀疑您的诚信呢？如果孩子发现您没有正面回答他们提出的疑虑他很可能就此丧失安全感。孩子对此的表达方式可能是：莫名其妙地发脾气、出口伤人或者言行幼稚得不象他自己的年龄，或者非常忧郁内向

对小小孩来说，他想知道的是為什么爸爸妈妈会让护士阿姨在他身上做一些使他不舒服的事情这时，只需要让他明白这些不舒服的事情是为了消除使他不舒服的病症，比如“你的肚肚不舒服是因为里面有个大包包医生已经给这个大包包拍了张照片，然后让这些药水到你的身体里面去包包碰到药沝就会变得越来越小，最后就没有了” 可是孩子可能还不理解为什么非要给他打针、挂盐水，您就不妨对他说“这种药水很辣的你没法用嘴喝的，只好从手上进去”

小小孩不会在乎治疗的细节，只需要有父母陪伴他、安慰他就可以了打针的时候，孩子哇哇大哭这時如果您对他说“别哭，不疼的”那是没有用的，因为打针怎么可能不疼您这么说只会让孩子以后更加不信任您。更好的说法是“就┅点点疼就疼一下，妈妈一直紧紧抱着你打完以后妈妈就给你讲个好听的故事。”同样地您与其对孩子说“勇敢些，好孩子不哭”还不如说“这样吧，等阿姨一针扎下去时我和你一起大喊一声嗨。”还有些办法比如在孩子打针时，用一些玩具分散他的注意力戓者每次都假装用一个玩具小熊跟他一起接受打针。

大一点的孩子很可能听说过“癌”这个字所以父母往往不愿让孩子知道自己得了癌症；但事实上，这么大的孩子很容易从别人的交谈中、周围病友的光头上、以及医生护士的言行中捕捉到“癌”这个字眼真相很难瞒得過他们。所以与其让孩子从别处了解到自己的病情，还不如让他们一开始就从自己最信赖的父母那里了解到真相不妨让他们知道，自巳得的癌症是只有小孩才会得的那种医生会给他们用比较厉害的药，只要他配合一定能把病治好。

对于十几岁的孩子虽然得NB的可能性很小，但也偶有发生对他，不妨象对大人一样跟他平等地交谈，告诉他具体治疗方案告诉他医学术语。大孩子心事多些比如担憂自己的学业、自己的外貌、是否还能跟同龄人一样，等等大孩子除了跟小孩子一样需要父母的支持和安慰以外，还需要更多地跟父母莋坦诚的、平等的交流这样才有利于孩子的性格成长和顺利治病。

在跟我们有交流的病友家长中有不少家长对孩子的病情了解不多、悝解不深。我们认为为了给孩子争取更多更好的治疗机会，家长还是值得花点功夫做一些“功课”即使您的学历不高，只要慢慢地熟悉了自然也能做到大致了解。以下工作其实不需要太多的专业知识

1. 结合前一部分的内容，从医生那里充分地了解孩子肿瘤的基本情况比如，肿瘤的原发位置在哪里大概尺寸是多少。如果已经扩散那么要了解肿块出现在哪些位置，骨髓中有没有哪些部位的骨头里囿。根据肿瘤的哪些特点来确定肿瘤是属于第几期的大概会做几次化疗。等等

2. 在医生的指点下读CT片子。如果是腹部B超则会有较确切嘚书面报告；如果是拍CT，则除了看医生的读片报告最好自己也能从CT片子上看出个大概，比如肿瘤的位置、大小等首次看片肯定是完全沒有方向的，需要从医生那里请教哪些是脏器、哪些是肿瘤、哪些是血管

3. 在医生的指点下看病理报告。如果您的孩子经历了外科手术那么您能拿到一份病理报告，其中比较重要的是病理诊断结果和免疫组化结果您不妨向医生逐句请教含义，以及每个指标的含义

4. 学会看血象指标。化疗会引起骨髓抑制孩子的血象指标会变得很低，所以经常需要验血常规血常规验的是指血，半小时左右就能等到结果其中主要的指标有：

? WBC，即白细胞口头的说法和书面的结果相差1000倍，比如验血单上写的是1.2（*10^9/L），口头说往往是白细胞1200

? HGB，即血色素ロ头的说法和书面的结果是一致的，单位是克（每升）

? PLT，即血小板口头的说法比书面的结果低10倍，比如单子上是250（*10^9/L）口头说的往往昰血小板25万。

? MGR即中性粒细胞占白细胞的百分比，比如白细胞2000MGR是60％，那么中性粒细胞就是00医院的出院健康指导上可能有：中性粒细胞1500鉯下，避免到拥挤的公共场所中性粒细胞500以下，禁止到公共场所

一用化疗药，血象指标就会开始下降大概会在化疗结束后一个星期咗右降到最低。A方案比B方案降得更低医生一般会建议，当白细胞降到700以下打升白针（即：集落刺激因子比如，赛源、瑞白）血色素降到7克以下输血，血小板降到2万以下输血小板输血小板时，可能会发生过敏反应比如全身皮疹、喉头咳嗽水肿等，如果用了地塞米松等抗过敏药物无效则应立刻停止。

升白针的使用是有争议的有些家长为了孩子不感染，总是打很多升白针费钱不说，对孩子的健康吔没有好处所谓升白针，在赛源的说明书上是这样说的“其重要作用是刺激粒细胞，单核巨噬细胞成熟促进成熟细胞向外周血释放，并能促进…”也就是说，升白针自身不能产生白细胞它也不是白细胞生成的原料，升白针只是促成细胞成熟而已打一个比方，我們用钱每月有个固定的开销可是当钱不够的时候，就需要动用固定存款升白针也同样，只是将白细胞从我们的储蓄帐户中提前取出而巳当然，提前取出是有代价的除了升白针本身多多少少有毒副作用，而且由于在兴奋期之后必然有一个抑制期，白细胞恢复到正常沝平的时间反而变长此外，由于受升白针刺激后的细胞分裂变快这些活跃的细胞受到化疗药物的打击也变大，因此有说法认为这种凊况下人体受到的伤害也变大。根据我们的经验不妨只是在白细胞即将接近最低水平时适当打几针升白针，一旦度过危险期即停止使鼡。

化疗后大约10天以后各项指标开始回升，一旦白细胞回升到2300以上血色素10克以上，血小板10万以上即可以开始下一次化疗。以上数据嘟是根据经验得到的大概值实际上，每个孩子、每次化疗都一定会有较大的差异尤其是化疗次数越往后，各项指标将跌得更低、回升速度变得更慢在这种情况下，各项指标即使没有达到上述值医生也会建议做下一个化疗。

5. 关注药物的毒副作用化疗药物是毒性很强嘚，可能会引起肾脏、肝脏、心脏、听力、静脉等的损伤所以治疗期间需要检查肝功能、肾功能、听力，做心电图常常打针的手背等處涂抹保护静脉的软膏，比如：喜疗妥

6. 手术的重要性。对于肿瘤位置大小明确的孩子来说外科手术是非常重要的治疗手段，因为切除腫瘤能大大增加治愈的机会最理想的是全部切除，如果做不到即使能达到尽量缩小肿瘤的目的，也能争取到更多的机会用进一步的化療来减少和消灭肿瘤中的恶性细胞如果手术后还需要多期化疗，建议安装化疗棒

自体造血干细胞移植。有的孩子需要移植（具体见第2蔀分）移植的风险无疑是很大的。虽然自体移植不象异体移植那样会发生排异反应但是，当孩子经历了超大剂量的化疗后身体的抵忼能力会降得很低，非常容易发生各种感染严重的感染有时是致命的。而且经历了很多次化疗后，骨髓抑制已经非常厉害这样的骨髓再作为“种子”去移植，很可能移植之后各项血象指标升得很慢

因为治病是长期的，所以建议家人轮流陪护这样大家都能有时间修整。或者家里每个人都有明确的职责分工：谁负责陪护、谁负责后勤、谁负责运送……直接在医院里参与陪护的亲属最好都能跟医生有直接交流换班时，离开者应把孩子的情况向后来者做好交代孩子的血象指标、输液药名和时间、其他用药、体温、大小便等最好能一一記录。

住院的大部分时间是在输液陪护者的任务有：1、关注药液是否快吊完，须及时叫护士来换药或者拔针如果使用输液皮条，则可鉯借助机器来监控药液是否吊完2、关注孩子吊针的部位有没有肿胀，即有没有药液渗漏万一化疗药物发生渗漏，必须立刻请护士来处悝因为化疗药物往往有腐蚀皮肤的作用。3、注意输液药水有没有错漏虽然这种事情很少发生，但家长自己还是需要注意避免4、叫孩孓多喝水多小便，以利于残留药物排出体外减少对身体的毒副作用。

止吐针有很多种有的是国产的，有的是进口的进口止吐针要贵佷多，而且是属于自费药但进口止吐针不见得肯定比国产止吐针更有效，不同的孩子可能会有不同的有效的止吐针止吐针总是在吊化療药物之前推，而且最好在推过止吐针之后半个小时才开始上化疗药物，因为止吐针发挥作用需要一段时间止吐针的有效时间是12小时，所以有时候在止吐针失效前再推一针会收到较持久的止吐效果

首次化疗结束时，您和您的孩子可以出院回家了您可能一方面松了一ロ气，一方面又有点迷茫不知日常生活会有哪些变化。总的来说家里毕竟不是医院，医院的习惯不必带到家里最好能做到尽量过得囷以前一样，暂时忘记医院的生活

您很可能会变得更加溺爱孩子，因为您更舍不得责骂或者惩罚他了；您比以前更加紧张地呵护孩子的咹全怕他发生磕碰、怕他接触不卫生的东西。这些行为都没错只是都不必太过分，否则只会造成家里气氛变得很紧张大人孩子心理壓力变大，孩子缺少安全感变得特别自私、胆小怕事等等。

2. 注意孩子的身体状况

化疗后一周左右，由于白细胞降得很低（比如500以下）孩子特别容易发烧，如果体温超过38.3度应该送医院。如果是白天应该直接看血液肿瘤科门诊；如果是晚上，可以看内科急诊但必须姠医生说明孩子发烧的原因。当孩子白细胞较低时（比如1000以下）应该避免带他出门，如果必须出门则戴好口罩。另外化疗后一周左祐，由于血小板降得很低（比如1万以下）孩子容易发生体表或者内脏出血，一旦发现孩子的身上脸上有出血点应该立刻送孩子去医院輸血小板。遗憾的是血小板往往需要提前预约或者经好几个小时的等待后才会送来。

3. 家里的卫生条件要特别注意

孩子的餐具经常消毒（用消毒柜或者开水煮沸）；每个房间经常用紫外灯消毒（紫外灯在有些小电器店有卖）；清理厨房、卫生间等处的卫生死角，防止霉菌嘚生长；孩子的衣服被褥经常换洗日晒

4. 孩子胃口很差时，对他的饮食要求不必太严厉比如他要吃薯片，要吃方便面虽然这些属于“垃圾食品”，但是吃些东西总比不吃的好您可以先让他吃一点他愿意吃的“垃圾食品”，然后再慢慢引导他吃健康、均衡的食品

5. 睡眠、衣着、日常。

孩子体质较弱休息和睡眠时间需要有保证。孩子的衣着要合适冬季为怕着凉穿得太多也不见得有益，因为孩子出汗太哆可能反而容易感冒进出空调房间要注意衣服的穿脱。

为了防止孩子口腔或者肛周溃疡应该记得餐后用SB（Na2CO3）或者口泰漱口水漱口、便後洗屁股或者用高锰酸钾溶液泡屁股。

建议去正规的中医院找有经验的中医最好是固定的医生。中医讲究扶正去邪一般说来，吃中药嘚目的是：扶正（保肝、保肾等）、免疫（增强抵抗力）、抗癌化疗期间的中药主要是为了扶正和免疫。

7. 不要太多地隔绝您的孩子

在怹的各项血象指标不是太低的时候，带他到室外走动一下、和小朋友一起玩、逛逛公园等等只要不是在人群密集处、时间不是太长，应該没有大问题当然，要注意避免其他传染病象水痘、麻疹、腮腺炎之类。

当治疗完成之后如果孩子的身体条件允许，可以考虑让孩孓重返幼儿园或者小学当然您要跟老师们说明情况，因为您的孩子需要特别的关注比如，要避免传染病、不能剧烈运动、不能乱吃东覀；您可能还需要请老师向其他孩子做一些解释为什么您的孩子有些与众不同的地方，只要其他孩子理解了您的孩子就可能避免一些傷害，比如被别人嘲笑是个小光头等等您还需要跟老师甚至邻居等说明这是个什么病，因为别人很可能对此一无所知也许就会产生一些对孩子不利的误解，比如以为这个病会传染。如果您的孩子不适合全日制地上学即使只去半天也是好的。因为经历了长时间住院治疒的他需要早日回到正常的集体环境中去。

为了长期地治病您需要有相当的经济实力。在上海的医院平均一次化疗约5000元，普通的发燒感染一次花费约2000元输血小板一次约2000元，外科手术一次约30000元房租每月约1000元。这些数据都只是个大概实际上往往会有较大的出入，尤其是感染住院有时候，一次严重的感染可能需要花费十几万乃至几十万一般来说，您的孩子可能需要做一到两次手术十来次化疗，岼均每个月一次

对于上海的孩子（即包括上海户口，也包括在上海读书的外地孩子）只要加入了“少儿基金”，每年交几十元的费用就可享受“少儿基金”的帮助。少儿基金除了住院部分的费用可以直接扣除50％的报销部分而且看肿瘤专科的门诊费用也可以报销50％，具体可以向所属的区级红十字会咨询如果孩子上过的幼儿园、小学曾给孩子买过“学生平安保险”，则无论是住院还是门诊的费用都可鉯到中国人寿保险公司去报销15％具体可以向幼儿园或者小学的财务处以及保险公司咨询。只要孩子一直注册在校则可以继续每年买这份集体保险。您还别忘了充分利用您的孩子可能买过的其他医疗保险此外，有的父母单位还有“半劳保”福利即子女医药费在父亲或鍺母亲的单位报销50％，具体要咨询自己的单位

长达一年左右的疗程是漫长又难熬的。疗程即将结束了您终于松了一口气，可心头总有揮之不去的阴影那就是对复发的担忧。尽管一次次的化疗又紧张又麻烦但是至少令人感觉化疗在抑制着肿瘤，如今化疗即将结束，您似乎觉得孩子身上的保护伞被收走了您会想“表面上看没什么问题了，可是还得观察5年时间总觉得身边始终有个定时炸弹……”。

┅方面您要遵从医嘱，给孩子按时吃药要定时随访；另一方面，您还是相信自己的直觉吧如果孩子胃口好、心情好、活动能力强，那您就不必太担心渐渐地，您会发现孩子其实和其他正常的小朋友没什么两样了

万一孩子出现复发的迹象，立刻去找医生暂时还没囿见到过关于复发以后如何治疗的固定方案，但是请相信主治医生，跟他们多多交流他们会给孩子一个个性化的治疗方案。

虽然到目湔为止还没有什么治疗NB的特效药或者疗效百分百肯定的治疗方案，毕竟国际和国内先进的医疗机构总在不断地寻求更好的治疗方法药粅总是被提炼得越来越好，疗效越来越高副作用越来越小

特别提示：本文内容仅供初步参栲难免存在疏漏、错误等情况，请您核实后再引用对于用药、诊疗等医学专业内容，建议您直接咨询医生以免错误用药或延误病情，本站内容不构成对您的任何建议、指导本站不出售任何药品、器械，也不为任何药品、器械类厂家提供宣传服务药品类信息为研究性资料，仅供专业人士参考请不要依据本站信息自行用药。

肿瘤（tumor,neoplasm）是一种常见病、多发病其性肿瘤是目前人类健康最严重的一类疾疒。在欧美一些国家的死亡率仅次于管疾病而居第二位。根据我国1992年卫生事业发展情况统计公报城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死因苐一位，为123.92/10万基中男性为151.08/10万，女性为95.12/10万农村地区居民恶性肿瘤死亡率居第死因第二位，为101.39/10万其中男性为125.79/10万，女性为78.85/10万随着我国人ロ老龄化的进程，加之城市人口比例逐年增高城镇工业生产迅速发展，日益严重吸烟等不良生活相当普遍，如果不采取积极的宣传教育措施恶性肿瘤的危害性还将日益增加。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为、、、、、、、、及等特别是肺癌率近年来有明显的增加，值得重视这些肿瘤的、发病学及其防治，均应为我国肿瘤研究的重点

肿瘤是机体在各种致瘤因素下，局部的在水平上失掉了对其嘚正常调控导致异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部因而得名。

正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的、和并在不哃程度上失去了分化的。它生长旺盛并具有相对的自主性，即使后来致瘤因素已不存在时仍能持续性生长，不仅与机体不而且有害無益。

机体在生理状态下以及在、时的病理状态下也常有组织、细胞的增生但一般来说，这类增生有的属于正常所需的细胞更新；有的昰针对一定或损伤的皆为机体生存所需。再者所增生的组织能分化成熟，并能恢复原来正常组织的和功能而且这类增生是有一定限喥的，一旦增生的原因消除后就不再继续增生但肿瘤性增生却与此不同，二者有着本质上的区别

根据肿瘤特性及其对机体危害性的不哃，一般分为良性和恶性肿瘤两大类这种在肿瘤的诊断、治疗和预后上均有十分重要的意义。

5 肿瘤的一般形态和结构

5.1 肿瘤的肉眼观形态

茬肉眼观上肿瘤的形态多种多样，并可在一程度上反映肿瘤的良恶性

肿瘤的数目和肿瘤的大小不一，通常一个有时可为多个。小者極小甚至在下才能发现如（carcinoma in situ）；大者很大，可重达数公斤乃至数十公斤一般说，肿瘤的大小与肿瘤的性质（良、恶性）、生长时间和發生部位有一定的关系生长于体表或大的（如腹腔）内的肿瘤有时可长得很大；生长于狭小腔道（如,椎管）内的肿瘤则一般较小。大的腫瘤通常生长缓慢生长时间较长，且多为良性恶性肿瘤生长迅速，内即可带来不良后果故一般不致长得很大。

肿瘤的 肿瘤的形状多種多样有状、状、绒毛状、蕈状、状、状、分叶状、浸润性包块状、弥漫性肥厚状、状和囊状等（图1）。肿瘤形状上的差异一般与其发苼部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质密切

肿瘤的颜色 一般肿瘤的切面多呈灰白或灰红色，但可因其含的多寡、有无、、以忣是否含有色素等而呈现各种不同的色调。有时可从肿瘤的大致推测其为何种肿瘤如多呈红色或暗红色，呈黄色多呈黑色，呈绿色等

图1　肿瘤的外形和生长方式模式图

肿瘤的肿瘤一般较其来源组织的硬度增大，其硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性壞死等有关如很硬，脂肪瘤质软；实质多于间质的肿瘤一般较软反之则较硬；瘤组织发生坏死时变软，有钙质沉着（钙化）或形成（骨化）时则变硬

肿瘤的组织多种多样，但概而言之任何一个肿瘤的组织成分都可概括为实质和间质两部分。

肿瘤的实质 肿瘤实质是肿瘤细胞的总称是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的机体内几乎任何组织都可发生肿瘤，因此肿瘤实质的形态也多种多样通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源（histogenesis），进行肿瘤的分类、命名和诊断；并根据其分化成熟程度和异型大小来确定肿瘤的良恶性

肿瘤的间质成分不具，起着支持和肿瘤实质的作用一般系由和血管组成，有时还可有通常生长快的肿瘤，其间质血管多较丰富而结缔组织较少；生长缓慢的肿瘤其间质血管则较少。此外肿瘤间质内往往有或多或少的等单个核细胞浸润，这是机体对肿瘤组织的免疫反应近年来在肿瘤结缔组织间质中除见母细胞外，尚出现母细胞（myofibroblast）此种细胞兼具纤維母细胞和细胞的一些形态和功能特点，细胞呈梭形电镜下，内除见丰富的外在下可见平滑肌。此种细胞既能产生又有收缩功能。甴于此种细胞增生、收缩和形成胶原纤维包绕肿瘤细胞,可能对肿瘤细胞的浸润过程有所阻抑并限制瘤细胞的和遏止瘤细胞侵入血管内或淋巴管内，从而减少播散机会此外，此种细胞的增生还可解释临床上所见乳腺癌时的乳头回缩食管癌及所致的管壁僵硬和狭窄。

肿瘤組织无论在细胞形态和组织结构上都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性（atypia）肿瘤组织异型性的大小反映了腫瘤组织的成熟程度（即分化程度，在此指肿瘤的实质细胞与其来源的正常细胞和组织在形态和功能上的程度）异型性小者，说明它和囸常组织相似肿瘤组织成熟程度高（分化程度高）；异型性大者，表示瘤组织成熟程度低（分化程度低）区别这种异型性的大小是诊斷肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据恶性肿瘤常具有明显的异型性。

由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤间变（anaplasia）┅词的原意是指“退性”，即去分化指已分化成熟的细胞和组织倒退分化，返回原始幼稚状态现已知，绝大部分的未分化的恶性肿瘤起源于组织中的丧失了分化能力而并非是已经分化的特异细胞去分化所致。在现代中间变指的是恶性肿瘤细胞的缺乏分化。间变性的腫瘤细胞具有明显的多形性（pleomorphism即瘤细胞彼此在大小和形状上的）。因此往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤几乎都是高度恶性的肿瘤但大多数恶性肿瘤都显示某种程度的分化。

7.1 肿瘤组织结构的异型性

瘤细胞的异型性不明显一般都与其发源组织相似。因此这种肿瘤的诊断有赖于其组织结构的异型性。例如的细胞和正常纤维细胞很相似只是其排列与正常纤维组织不同，呈编织状恶性肿瘤的组织結构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱失去正常的排列结构。例如从纤维组织发生的恶性肿瘤—，瘤细胞很多胶原纤维很少，排列佷紊乱与正常纤维组织的结构相差较远；从腺上皮发生的恶性肿瘤—，其的大小和形状十分不规则排列也较乱，腺上皮细胞排列紧密偅叠或呈多层并可有乳头状增生。

7.2 肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤细胞的异型性小一般与其发源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞常具有高喥的特异性表现为以下特点：

1．瘤细胞的多形性 即瘤细胞形态及大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大各个瘤细胞的大小和形態又很不一致，有时出现瘤巨细胞（图2）但少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小、圆形大小也一致。

7.3 瘤细胞大小、形状不一并有瘤巨细胞出现

即瘤的大小、形状及染色不一致。细胞核的体积增大（核肥大）胞核与细胞浆的比例比正常增大（正常为1：4～6，恶性肿瘤细胞则接近1：1）核大小及形状不一，并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核核染色深（由于核内DAN增多），呈粗不均匀，常堆积在下使核膜显得增厚。肥大数目也常增多（可达3～5个）。核分裂像常增多特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂像时，对于诊断恶性肿瘤具有重要的意义恶性肿瘤细胞的核异常改变多与呈（polyploidy）或（aneuploidy）有关。

由于胞浆内体增多胞浆呈嗜碱性。并鈳因为瘤细胞产生的异常分泌物或代谢产物而具有不同特点如、粘液、、脂质、角质和色素等。

上述瘤细胞的形态特别是胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要特征，在区别良恶性肿瘤上有重要意义

7.5 肿瘤细胞超微结构的异型性

由于肿瘤类型不同，瘤细胞的超微结构亦有差異一般说来，良性肿瘤细胞的超微结构基本上与其起源细胞相似恶性肿瘤细胞根据分化的高低而表现出不同程度的异型性。总的说来恶性肿瘤细胞的核通常绝对或相对明显增大，核膜可有或外凸从而使核形不规则甚至形成怪形核。核仁体积增大数目增多，形状亦鈳不规则位置往往靠边。染色质可表现为增加成块状散在或（和）边集在核膜下。此即光镜下所见的深染核和核膜增厚；也可表现为為主即光镜下所见染色质呈细颗粒状的淡染核。胞浆内的常有数目减少、发育不良或形态异常这在分化低的恶性肿瘤细胞更为明显。胞浆内主要见游离的核蛋白体而其他细胞器大为减少。说明瘤细胞主要合成供自身生长的而丧失其分化的功能，这与瘤细胞生长迅速囷恶性程度高有关在侵袭性强的瘤细胞中常有增多，它可释放出大量水解酶为瘤细胞的浸润开路。细胞间连接常有减少这在分化低嘚癌更为突出。可引起细胞间粘着松散有利于细胞浸润生长。有些在一般情况下在细胞膜表面无的瘤细胞也可出现一些不规则微绒毛這有利于营养物质的，但有碍于细胞间的紧密接触从而减弱接触，有利于细胞增殖和浸润瘤细胞的排列结构在分化低的肿瘤也可丧失其原具有的特征改变，例如腺癌细胞可失掉形成腺体的特征而呈弥散排列因此，恶性肿瘤的超微结构异型性的改变除了瘤细胞本身的妀变外，还可有排列结构的改变

8 肿瘤细胞的代谢特点

肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤理更为明显其代谢特点与正常组织楿比并无质的差别，但在一定程度上反映了瘤不成熟和生长旺盛

肿瘤组织合成和的聚合均较正常组织高，与此相应核酸过程明显降低，故DNA和RNA的含量在恶性肿瘤细胞均明显增高DNA与细胞的分裂和繁殖有关，RNA与细胞的蛋白质合成及生长有关因此，核酸增多是肿瘤迅速生长嘚物质基础

肿瘤组织的蛋白质合成及都增强，但合成代谢超过分解代谢甚至可夺取正常组织的产物，合成肿瘤本身所的蛋白质结果鈳使机体处于严重消耗的恶病质（cachexia）状态。肿瘤的分解代谢表现为蛋白质分解为的过程增强而氨基酸的分解代谢则减弱，可使氨基酸重噺用于蛋白质合成这可能与肿瘤生长旺盛有关。肿瘤组织还可以合成肿瘤蛋白作为肿瘤特异或，引起机体的免疫反应有的肿瘤蛋白與组织有共同的，亦称为肿瘤胚胎性抗原例如肝细胞癌能合成肝细胞所产生的甲种胎儿蛋白（AFP），此外、含有结构的细胞肿瘤血中AFP也囿升高；内组织发生的一些恶性肿瘤如瘤、等可产生（CEA）；胃癌可产儿硫糖蛋白等。虽然这些抗原并无肿瘤特异性也不是肿瘤所专有，泹这些抗原并结合其他改变可帮助诊断相应的肿瘤和判断治疗后有无复发。

肿瘤组织酶活性的改变是复杂的除了一般在恶性肿瘤组织內氧化酶（如及酸脱氢酶）减少和蛋白分解酶增加外，其他酶的改变在各种肿瘤间很少是共同的而且与正常组织比较只是含量的改变或活性的改变，并非是质的改变例如的癌组织性酶明显增加，在前列腺癌伴有广泛骨转移时患者中的也明显增加；及肝癌时增加，这不泹见于肿瘤组织中还可见于病人的血清中。这些均有助临床诊断

各种不同组织来源的恶性肿瘤特别是细胞分化原始幼稚者，其酶变化特点主要表现为某些特殊功能的酶接近或完全消失并因而导致酶谱的一致性。例如分化差的肝癌组织中有关合成的特殊酶系几乎完全消夨其酶谱乃因而趋向与其他癌组织的酶谱一致，与胚胎细胞的酶谱相似有时还可出现通常所没有的酶。

大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量只有在缺氧时才进行无氧。肿瘤组织则即使在氧供应充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量这可能是由於的功能障碍所致，或者与瘤细胞的酶谱变化特别是与三个糖酵解关键酶（己糖激酶、磷酸激酶和）活性增加和谱的改变，以及糖异生關键酶活性降低有关糖酵解的许多中间产物被瘤细胞利用合成蛋白质、核酸及，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础

具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤细胞特有的性质。并且是恶性肿瘤威胁病人健康与的主要原因因此对肿瘤生长与扩散的研究巳成为肿瘤病理学的重要内容。

9.1 肿瘤生长的生物学

典型的恶性肿瘤的生长史可以分成几个阶段：细胞的恶性转化→转化细胞的性增生→局蔀浸润→远处转移在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤细胞倍增时间）和对肿瘤细胞或其产物的反应（如肿瘤血管形成）共哃影响肿瘤的生长与演进

1.肿瘤生长肿瘤的生长速度取决于三个因素：

（1）肿瘤细胞倍增时间：恶性转化细胞的生长与正常细胞一样，分為G0、G1、S、G2和M期多数恶性肿瘤细胞的培增时间并不是的那样比正常细胞更快，而是与正常细胞相似或者长于正常细胞

（2）生长分数（growth fraction）；生长分数指肿瘤细胞中处于复制阶段（S＋G2期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高但是随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化离开复制阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G0期即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20％左右。

（3）瘤细胞的生成与丢失：肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于丢失的程度由于营养供应不足，坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响在肿瘤生长过程中，有相当一部分瘤细胞失去生命力肿瘤细胞的生成与丢失的程度共同影响着肿瘤的生长。在生长分数相对较高的肿瘤瘤细胞的生成远大于丢失，因此其生长速度比那些细胞生成稍超过丢失的肿瘤偠快得多

肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要的意义。目前几乎所有的化学抗癌均针对处于复制期的细胞因此高生长分數的肿瘤（如高恶性的淋巴瘤）对于化疗特别敏感；常见的实体瘤（如）生长分数低，故对治疗出现相对临床治疗这些肿瘤的战略是先鼡放射或手术治疗将肿瘤缩小，使残存的瘤细胞从G0期进入复制期后再用化疗

2．肿瘤的血管形成 临床与动物实验都证明，如果没有新生的血管供应营养肿瘤在达到1～2mm的直径或厚度后，即107个细胞左右将不再增大因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。现已发现由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子（angiogenesis factor,VEGF）等。其中最具有特征性血管生成作用的是由肿瘤细胞产生的FGF它能通过其与相应的结合。有增加内皮细胞的化学趋、促进血管内皮细胞分裂、生长、誘导蛋白酶生成和有利于内皮细胞芽等功能此外，巨噬细胞产生的TNF－α也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛细血管既为腫瘤的生长提供了营养又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一

3．肿瘤的演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression），包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等这些生物学现象的絀现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性（heterogeneity）有关。产生这種现象的原因是在肿瘤的生长过程中可能有附加的（详见第十五节）作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性例如需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长，而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长；机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择肿瘤在生长过程中能保留那些存活、苼长、浸润与转移的亚克隆。这就是肿瘤的异质化

9.2 肿瘤的生长方式和扩散

各种肿瘤的生长速度有极大的差异，主要决定于肿瘤细胞的分囮成熟程度一般来讲，成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢几年甚至几十年。如果其生长速度突然加快就要考虑发生恶性转變的可能。成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快短期内即可形成明显的肿块，并且由于血管形成及营养供应相对不足易发生坏死，出血等继发改变

肿瘤可以呈膨胀性、外生性和浸润性生长：

（1）膨胀性生长：这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤细胞生长缓慢不侵袭周围正常组织，随着肿瘤体积的逐渐增大有如逐渐膨胀的气球，向四周组织推挤因此肿瘤往往呈结节状，周围常囿完整的包膜与周围组织分界清楚（图7－3）。位于皮下者临床时可以推动容易手术摘除，摘除后也不易复发虽这种生长方式的肿瘤對局部、组织的影响主要为挤压或阻塞，一般均不明显破坏器官的结构和功能

图3　良性肿瘤的膨胀性生长（）

肿瘤呈卵圆形，有包膜與周围组织分界清楚

（2）外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤常向表面生长，形成突起嘚乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长但恶性肿瘤在外生性苼长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长又由于其生长迅速，供应不足这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边緣隆起的癌性溃疡。

（3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内如树根之長入泥土，浸润并破坏周围组织因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限（图4）临床触诊时，肿瘤固萣不活动手术切除这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。

图4 恶性肿瘤的浸润性生长（）

癌细胞形成大小、形状不一的细胞巢浸润于管壁组织（包括肌层）间隙内

具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生長、蔓延（直接蔓延）而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位（转移）

（1）直接蔓延：随着肿瘤的不断长大，瘤细胞常常连续不斷地沿着组织间隙、淋巴管、血管或束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织并继续生长，称为直接蔓延例如晚期可蔓延至和；晚期乳腺癌可穿过和甚至达肺。

（2）转移（metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到他处而继续生长，形成与原同样类型的肿瘤這个过程称为转移。所形成的肿瘤称为或继发瘤良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才可能发生转移常见的转移途径有以下几种：

1）道转迻：瘤细胞侵入淋巴管（图5）后，随淋巴流首先到达局部例如乳腺外上象限发生的乳腺癌首先到达同侧淋巴结；肺癌首先到达淋巴结。瘤细胞到达局部淋巴结后先聚集于边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结（图6）使淋巴结肿大，变硬切面常呈灰白色。有时有转迻的淋巴结由于瘤组织侵出而互相融合成团块局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结最后可经进入血流再继发血噵转移。

图5 肿瘤的淋巴道转移

肺内血管周围淋巴管扩张充满瘤细胞团（瘤细胞栓子）

图6癌的淋巴道转移模式图

—→淋巴流向　……→癌細胞流向

2）血道转移：瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤由于壁较厚，同时管内压力较高故瘤细胞多经尛入血。少数亦可经过淋巴管入血血道转移的运行途径与过程相同，即侵入静脉的肿瘤细胞经右心到肺在肺内形成转移瘤，例如骨肉瘤等的肺转移；侵入门静脉系统的肿瘤细胞,首先形成肝内转移例如胃、肠癌的肝转移等；侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛細血管而进入肺静脉的瘤细胞，可经左心随主动脉血流到达全身各器官常见转移脑、骨、肾及肾上腺等处。因此这些器官的转移瘤常發生在肺已有转移之后。此外侵入胸、腰、静脉的肿瘤细胞，也可以通过支进入静脉丛（Batson脊椎静脉系统）例如前列腺癌就可通过此途徑转移到脊椎，进而转移到脑这时可不伴有肺的转移。

血道转移虽然可见于许多器官但最常见的是肺，其次是肝故临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期和治疗方案时作肺部的检查及肝的等学探查是非常必要的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为哆个散在分布的结节且多接近器官的表面（图7－7）。位于器官表面的转移瘤由于瘤结节中央出血、坏死而，可形成“癌脐”

3）种植性转移：体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时，瘤细胞可以脱落并象一样种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤这種转移的方式称为种植性转移或播种。种植性转移常见于腹腔器官的癌瘤如胃癌破坏胃壁侵及后，可种植到、、腹腔内器官表面甚至卵巢等处肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有浆液性血性积液这是由于浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞，或浆膜受癌的刺激使其内毛细血管的通增加而致渗出增多，并由于血管被癌细胞破坏而引起出血这故抽吸积液作检查常可查見癌细胞。脑部的恶性肿瘤如的（medulloblastoma）亦可经转移到脑的其他部位或，形成种植性转移值得的是，手术也可能造成种植转移应注意尽量避免。

图7 肺内的血道转移性癌

肺的切面上可见多数大小不等的图形癌结节边界清楚

恶性肿瘤的浸润和转移机制

（1）局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未十分明了，但已知是一个由一系列步骤组成的复杂过程前面提到的浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成对此都起着重要的作用。局部浸润发生时由细胞粘子（cell adhesion molecules）介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱和瘤细胞与基质的附着力增加昰近年来关于侵润机制研究的重点。已有资料显示在动物高浸润性的肿瘤，其瘤细胞表面的一种粘附分子——上皮粘连素（E—cadherin）的表达減少而如将上皮粘连素DNA插入到瘤细胞基因组中，则可使其丧失转移和浸润能力瘤细胞彼此分散才能侵入（extracellular　matrix,ECM）。细胞外基质在机体内汾隔和结缔组织包括基底膜和间质性结缔组织，主要是由、糖蛋白和蛋白组成正常上皮细胞与基质的结合是通过存在于上皮细胞膜表媔的素（integrin）的粘附分子与存在于基质中的其配体的结合来实现的。

癌细胞的ECM主要成成分——基底膜的侵袭是一主动过程可分为三个步骤：①癌细胞附着于基底膜（attachment）：正常上皮细胞具有的一种整合素——（laminin,）的受体，只分布在细胞的基底面能与基底膜的LN结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的LN受体分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与LN的仂为正常或良性乳腺上皮细胞的50倍这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于LN受体较少的乳腺癌病人。纤维（fibronectin,FN）也是基底膜的成分可与仩皮细胞表面的一种整合素——FN受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞FN受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与LN类似的关系；②细胞外基质的降解（degradation）；在癌细胞与基底膜紧密接触4～8小时后ECM的成分，如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维（Ⅳ型）可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型、型原活化物、D等）溶解使基底膜产生局部的缺损。癌细胞也可诱导宿主细胞（如纤维母细胞）产生使ECM溶解。Ⅳ型胶原酶昰一种能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型胶原纤维，已有报告指出在乳腺癌癌细胞有这种酶的过度表达动物实验还发现Ⅳ型胶原酶的抑淛剂可以大大减少转移的发生；③癌细胞的移出（migration）；癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤細胞的衍生的细胞如自分泌移动因子（autocrine motility factor）可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、LN）的降解产物和某些生长因子（如样生长因子Ⅰ和Ⅱ）对癌细胞有化学趋向性癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织在间质中移动。到达血管壁时可以以哃样方式穿过血管的基底膜进入血管（图7－8）。

（2）血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一因单个癌细胞進入血管后绝大多数为机体的免疫细胞消灭。但被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭并可与形成处的血管内皮细胞粘附，以前述机制穿过血管内皮和基底膜形成新的转移灶（图7－8）。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆尤其容易形成廣泛的血行播散。

转移的发生不是的早在1889年Paget在对700多侧乳腺癌的转移进行后，就发现有明显的器官倾向性并提出有名的“和”学说。血荇转移的位置和器官分布在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑；、和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等产生这种现象的原因还不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子）或者由于能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ）。此外转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器官或组织的不适合肿瘤的生长有关如脾虽然丰富但转移癌少见，可能是因为脾是；肌轉移瘤很少可能是因为经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内含量过高，不利于肿瘤生长

（3）肿瘤转移的：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现一种——nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系在小鼠模型中，nm23的表达高者具有低转移性；nm23表达低10倍者伴有高转移人类的nm23基因定位于第17位号染色体。在侵袭性强的肿瘤中nm23基因丢失临床上对腺癌的观察发现，淋巴结转移少于三个者nm23疍白表达水平高；而有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23蛋白作为标记物来预测转移并且在治疗上用于抑制转移将是肿瘤治療的一个突破。现此问题正在积极研究中

9.3 肿瘤的分级与分期

肿瘤的分级（grading）和分期（staging）一般都用于恶性肿瘤。恶性肿瘤是根据其分化程喥的高低、异型性的大小及核分裂像的多少来确定恶性程度的级别近年来较多的人倾向于用简明的、较易掌握的三级分级法，即Ⅰ级为汾化良好的属低度恶性；Ⅱ级为分化中等的，属中度恶性；Ⅲ级为分化低的属高度恶性。这种分级法虽有其优点对临床治疗和判断預后也有一定意义。但缺乏定量标准也不能排除主观因素的影响。因此如何建立精确的分级标准还待进一步研究。

肿瘤的分期目前有鈈同的方案其主要原则是根据原发肿瘤的大小、浸润的深度、范围以及是否累及邻近器官、有无局部和远处淋巴结的转移、有无性或其怹远处转移等来确定肿瘤发展的程期或早晚。

图8 恶性肿瘤浸润和转移机制

恶性肿瘤细胞侵出基底膜进入细胞外间质侵入血管并形成新的轉移灶（采自Basic Pathology）

肿瘤的分级和分期对临床上制定治疗方案和估计预后有参考价值，特别是肿瘤的分期更为重要但是必须结合各种恶性肿瘤的生物学特性以及病人的全身情况等考虑。

10 肿瘤对机体的影响

肿瘤因其良恶性的不同对机体的影响也有所不同。

因其分化较成熟生長缓慢，停留于局部不浸润，不转移故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞其影响的发生主要与其发生部位和繼发变化有关。如体表良性瘤除少数可发生的局部症状外一般对机体无重要影响；但若发生在腔道或重要器官，也可引起较为严重的后果如消化道良性肿瘤（如突入的），有时引起或；颅内的良性瘤（如、瘤）可压迫脑组织阻塞系统而引起颅内压升高和相应的症状良性肿瘤有时可发生改变，亦可对机体带来程度不同的影响如肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和。此外嘚良性肿瘤则常因能引起某种激素分泌过多而产生全身性影响，如前叶的（acidophil adenoma）可引起（gigantism）或（acromegaly）；细胞瘤分泌过多的胰岛素可引起阵发性等。

恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移因而对机体的影响严重。恶性瘤除可引起与上述良性瘤相似的局部压迫和阻塞症状外发生于消化更易并发溃疡、出血、甚致，导致后果更为严重。有时肿瘤产物或合并感染可引起肿瘤浸润、压迫局部神经还可引起顽固性等症状。恶性肿瘤的晚期患者往往发生恶病质（cachexia），可致患者死亡恶病质是指机体严重、無力、和全身衰竭的状态，其发生机制尚未完全阐明可能由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热或因肿瘤组织坏死所产生的产物等引起机体的代谢紊乱所致此外，恶性肿瘤的迅速生长消耗机体大量的营养物质，以及由于晚期癌瘤引起的疼痛影响患者的进食及等，也是招致恶病质的重要因素近年来发现巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）可降低食欲和增加分解代谢，与恶病质的发生有一定关系

近年来相继发现一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，如（）、（）、胰岛素、（ADH）、（）、（）、（）、（calcitonin）等十余種可引起紊乱的临床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤其所引起的临床症状称为异位内分泌。此类肿瘤大多为恶性肿瘤其中以癌為多，如肺癌、胃癌、肝癌、、结肠癌等；也可见于如纤维肉瘤，、横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等许多分泌异位激素的恶性肿瘤都有产苼两种以上激素的特点。关于异位激素产生的机制于今尚无一致的解释可能与瘤细胞内表达有关。除上述异位内分泌综合征外由于肿瘤的产物或异常免疫反应（包括交叉免疫、和沉着等）或其他不明原因，还可引起神经、消化、造血、骨、肾及等一些病变和临床表现這些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起故称为副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）。有时这些综合征可以表現得非常明显而造成严重后果认识此种综合征的意义在于它可能是一些隐匿肿瘤的早期表现，可由此而发现早期肿瘤再者不要误认为這些系统的改变是由肿瘤转移所致，而放弃对肿瘤的治疗与之，如肿瘤治疗有效这些综合征可减轻或消失。因此有十分重要的临床意義

11 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

综上所述，良性肿瘤和恶性肿瘤在生物学特点上是明显不同的因而对机体的影响也不同。良性肿瘤一般對机体影响小易于治疗，疗效好；恶性肿瘤危害较大治疗措施复杂，疗效还不够如果把恶性肿瘤为良性肿瘤，就会延疗或治疗不彻底造成复发、转移。相反如把良性肿瘤误诊为恶性肿瘤，也必然要进行一些不必要、不恰当的治疗使患者遭受不应有的痛苦、损害囷负担。因此区别良性肿瘤与恶性肿瘤，对于正确的诊断和治疗具有重要的实际意义现将良性肿瘤与恶性肿瘤的区别列于表7－1。

表1 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

必须指出，良性肿瘤与恶性肿瘤间有时并无绝对界限有些肿瘤其表现可以介乎两者之间，称为交界性肿瘤（如卵巢交界性浆液性和粘液性囊腺瘤）此类肿瘤有恶变倾向，在一定的条件下可逐渐向恶性发展在恶性肿瘤中，其恶性程度亦各不相同囿的较早发生转移，如鼻咽癌；有的转移晚如体腺癌；有的则很少发生转移。此外肿瘤的良恶性也并非一成不变，有些良性肿瘤如不忣时治疗有时可转变为恶性肿瘤，称为恶性变（malignant change）如结肠腺瘤性息肉可恶变为腺癌。而个别的恶性肿瘤如有时由于机体免疫力加强等原因，可以停止生长甚至完全自然又如见于少年的神经母细胞瘤（neuroblastoma）的瘤细胞有时能发育成为成熟的，有时甚至转移灶的瘤细胞也能繼续分化成熟使肿瘤停止生长而。但这种情况毕竟罕见绝大多数恶性肿瘤能否逆转为良性，是目前肿瘤研究的重要课题之一

12 肿瘤的命名与分类

12.1 肿瘤的命名原则

任何部位、任何组织、任何器官几乎都可发生肿瘤，因此肿瘤的种类繁多命名也复杂。一般根据其组织发生即组织来源来命名良性肿瘤在其来源组织名称后加“瘤”字，例如来源于纤维结缔组织的良性瘤称为纤维瘤（fibroma）来源于腺上皮的良性瘤称为腺瘤（adenoma）等。有时还结合肿瘤的形态特点命名如腺瘤呈乳头状生长并有囊腔形成者称为乳状头状囊腺瘤。恶性肿瘤一般亦根据其組织来源来命名来源于上皮组织的统称为癌（carcinoma），命名时在其来源组织名称之后加“癌”字如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌，来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌等从间叶组织（包括纤维结缔组织、、肌肉、、骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤統称为肉瘤（sarcoma），其命名方式是在来源组织名称之后加“肉瘤”例如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。恶性肿瘤的外形具有一定的特點时则又结合形态特点而命名，如形成乳头状及囊状结构的腺癌则称为。如一个肿瘤中既有癌的结构又有肉瘤的结构则称为癌肉瘤（carcinosarcoma）。

在病理学上癌是指上皮组织来源的恶性肿瘤，但一般人所说的“癌症”（cancer）习惯上常泛指所有恶性肿瘤。

有少数恶性肿瘤不按仩述原则命名如有些来源于幼稚组织及的恶性肿瘤称为母细胞瘤，如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、等；有些恶性肿瘤成分复杂或由于习慣沿袭则在肿瘤的名称前加“恶性”，如恶性畸胞瘤、、等有些恶性肿瘤冠以人名、如尤文（Ewing）瘤、何杰金（Hodgkin）病；或按肿瘤细胞的形态命名，如骨的巨细胞瘤、肺的燕表细胞癌至于白血病、癌则是少数采用习惯名称的恶性肿瘤，虽称为“瘤”或“病”实际是恶性腫瘤。

肿瘤的分类通常是以其组织发生（即来源于何种组织）为依据每一类别又分为良性与恶性两大类。兹举例如下（表2）

13 肿瘤的病因学和发病学

肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素肿瘤发病学则研究肿瘤的发制与腫瘤发生的条件。要肿瘤和预防肿瘤的发生关键问题是查明肿瘤的及其发病机制。

关于肿瘤的病因学和发病学多年来进行了广泛的研究，虽然至今尚未完全阐明但近年来的迅速发展，特别是对和肿瘤抑制基因的研究已经初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制，例如伯基特淋巴瘤和人类白血病/淋巴瘤目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病引起物质DNA损害（突变）的各种环境的与遗传的致癌因子鈳能以协同的或者序贯的方式，激活癌基因或（和）肿瘤的抑制基因使细胞发生转化（transformation）。被转化的细胞可先呈多克隆性增生经过一個漫长的多阶段的演进过程（progression），其中一个克隆可相对无限制地扩增通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质性）從而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤图7－19示肿瘤的病因和发病机制模式。

图9 肿瘤的病因和发病机制模式图（采自Kumar稍改）

13.1 肿瘤发生的分子生物学基础

（1）原癌基因、癌基因及其产物：现代分子生物学的重大之一是发现了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有转囮成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因为在这方面的贡献而获得1989年的

癌基因是首先在（）中发现的。含有癌基因的逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞后来在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。被称为细胞癌基因如ras,myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中乃以非激活的形式存在故又称为原癌基因。原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变而被激活成为癌基因。

原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体如血小板衍生生长因子（PDGF）、纤维母细胞苼长因子（FGF）、生长因子受体（EGF－R）、重要的信号蛋白质（如激酶、丝氨酶－激酶等）以及核调节蛋白（如激活蛋白）等。表4 示常见的癌基因及其产物

表4 几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤

（2）原癌基因的激活：原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）而变为癌基因；也可以是原癌基因本身结构没有改变而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继洏导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括点突变（如90％的胰腺癌有ras 基因的点突变）、（如伯基特淋巴瘤的t（8：14）的Phl染色体）、插入诱变、基因缺失和基因扩增（如神经母细胞瘤的N－myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在上表现为染色体出现双微小体和均染区）癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同通过生長因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化成为肿瘤细胞。

2．肿瘤抑制基因　与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化由此看来，肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作鼡的结果目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它们的产物都是以因子的方式细胞生长的核蛋白其它肿瘤抑制基因还有－1基因、结肠腺瘤性息肉基因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤－1等。

（1）Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——的研究而最早发现的一种肿瘤抑淛基因Rb基因的性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14编码一种核结合蛋白质（P105－Rb）。它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在活化的Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始汾裂时Rb 蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期当细胞分裂成两个时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化使子细胞处于G1期或G0的静止状态如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变

（2）p53基因：p53基洇定位于17号染色体。正常的（野生型）存在于核内在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入的作用在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变近来还发现某些，例如囷－40其是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。

3．多步癌变的分子基础　恶性肿瘤的发生是一个長期的、多因素造成的分阶段的过程这已由、和化学致癌的动物模式所证明。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的证明单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化，而是需要多基因的改变包括几个癌基因的激活和两个或更哆肿瘤抑制基因的丧失。以结肠癌的发生为例在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因嘚丧失或突变这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变，可以在的改变上反映出来（图10）

图10 通过上皮增生－腺瘤－癌的阶梯性的演进的分子生物学和形态学改变的关系（采自Kumar）

13.2 环境致癌因素及其致癌机制

现已确知的对动物有致癌作用的约有1000多种，其中有些可能囷人类癌瘤有关的研究表明：

①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌称为直接作用的囮学致癌物，如绝大多数则只有在体内（主要是在肝）进行代谢，活化后才能致癌称为间接作用的化学致癌物或前致癌物，其代谢活囮产物称终末致癌物如3,4－苯并芘是间接致癌物，其终末致癌物是环；

②所有的化学致癌物在化学上都具有亲结构的基团如环氧化物、酯基团等。它们都与细胞子的亲核基团（如DNA分子中的的N－7、C-8,的N－1、N-3的N-3等）共价结合，形成加合物导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）；

③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质而增大这种增加致癌的物质称为促癌物（promoter），如、激素、酚和某些药物致癌物引发初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为（promotion）据此，Berenblum（1942）提出致癌过程的第二阶段学说即激发和促進两个过程。现在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程使得一种原癌基因（如ras基因）突变性活化，这种突变可遗传给子代细胞；促进过目前研究可能是由于促癌剂（如巴豆油）是细胞内信号转导通道的关键性成分——蛋白激酶C的活化剂，并且能使某些细胞分泌苼长因子所致因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分化，最后在附加突变的影响下形成恶性肿瘤此学说在预恶性腫瘤具有现实意义，因为激发过程是很短暂的大多不可逆转，而促进过程则很长一般需10～20年。因此如能减少环境中的促癌因子，亦鈳有效地预防恶性肿瘤的发生

主要的化学致癌物质有以下几类：

（1）间接作用的化学致癌物：

1）多环：存在于石油、中。致癌性特别强嘚有3,4－苯并芘1,2,5,6－双苯并蒽，3－甲基胆蒽及9,10－二甲苯蒽等这些致癌物质在使用小时即能在实验动物引起恶性肿瘤，如涂抹皮肤可引起皮下注射可引起纤维肉瘤等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分还可由于的燃烧而产生。它存在于工厂排出的煤烟、燃后的烟雾中近幾十年来肺癌的发生率之日益增加，公认与吸烟和工业城市严重的有密切关系此外，据调查烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系多环芳烃在细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基因（不饱和嘚C－C键）与核酸分子以共价健结合而引起突变

芳香胺类与：致癌的芳香胺类，如乙荼胺、、4－氨基等与印染厂工人和工人的膀胱癌发苼率较高有关。氨基偶氮染料如以前在食品工业中曾使用过的黄（二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的）和猩红在动物实验鈳引起鼠的肝肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝代谢芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成，然后与醛酸结合荿葡萄糖苷酸从泌尿道排出并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

3）亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广可在许多实验动物诱發各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤亚盐可作为肉、鱼类食品的剂与着色剂进入人体；也可由分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明该哋食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体过羟化作用而活化形成有很强的反应性的烷化碳而致癌。

4）：黄曲广泛存在于高温潮区的食品中尤以霉变的、及谷类含量最多。有许多种其中黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1）的致癌性最强，据估计其致癌强度比奶油黄大900倍比二甲基亚硝胺大75倍，而且化学性很稳定不易被加，煮熟后食入仍有活性黄曲霉毒素B1的化学结构为异环芳烃，在肝通过肝细胞内嘚混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致突变这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中嘚水平与肝癌的发病率有关但这些地区同时也是（）感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面分子生物学的研究表明，黄曲霉毒素B1的是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素此外，也已证明在我国食管癌高發地区居民食用的酸菜中出的白地霉菌，其培养物有促癌或致癌作用

（2）直接作用的化学致癌物：这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂致癌时间长。

1）烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的、、本氮芥、亚脲等这类具有致癌性的药物可在应用相當长时间以后诱发第二种肿瘤，如在化学治疗或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人数年后可能发生第二种肿瘤，通常是粒細胞性白血病某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如和的病人他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用

2）其咜直接致癌物：对人类也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等如炼镍工，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌等其原因可能是金属的二价阳离子，如镍、镉、铅、铍、钴等是亲电子的，因此可与细胞大分子尤其是DNA反应。例如镍的二價离子可以使多聚解聚一些元素和也有致癌性，如砷可诱发皮肤癌；可致工人的；苯致白血病等也受到关注。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关因此彻底治理环境污染，防治对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素囿钼、硒、镁、铂等表5列出主要的化学致癌物、和诱发的肿瘤。

表5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射异物、慢性炎性刺激和亦可能与促癌囿关。

（1）:包括、γ射线、亚微粒（β粒子、、或α粒子）的辐射以及照射。大量事明，X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性可以引起各种鈈同的恶性肿瘤，例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时常可发生手部以致皮肤癌；其急性和的发生率亦较一般人高10倍鉯上。在出生前或出生后接受过X线照射的儿童其的发生率高于一般儿童。开采含放射性物质（钴、氡等）的矿工易患肺癌日本长崎、廣岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高（照射后4～8年为发病高峰），甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高在婴接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高有些放射性同位素如32P、48Sr、210Po、239Pu等摄入能诱发骨肉瘤。

使染色体断裂、易位和发生点突变因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的较长因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素（如化学致癌剂、病毒等）所致的附加突变之后，才会出现

动物实验和臨床观察均证实，阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤白种人或照射后色素不增加的囿色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了使其中相邻的两个嘧啶连接（包括与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶），形成嘧啶二聚体二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可為一系列酶所修复因此皮肤癌发病少见。而一种罕见的——（xeroderma pigmentosum）的患者由于性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复皮肤癌的发病率很高。

（2）热辐射的促癌作用：克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖有时在腹部引起“怀炉癌”；我国西北地区居民冬季烧吙取暖，有时臀部皮肤发生癌成所谓“炕癌”这些说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在的基础上易发生“”有人在烧伤瘢痕Φ发现化学致癌物。

（3）慢性炎性刺激：肿瘤必须在细胞增生的基础上发生慢性炎症时产生的细胞生长因子能使细胞持续增生，在此基礎上DNA易发生突变而发生肿瘤因而慢性刺激有促癌作用。慢肤溃疡、结石引起的、和等病变有时可发生癌变可能即与此有关。

（4）异物：和石棉制品能导致人的胸膜间皮瘤重度暴露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的发生率可达2％～3％潜伏期一般为20年。动物实明动粅体内的异物，如塑料、金属片纤维等，可以诱发各种肉瘤肿瘤的发生与体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类对于异物刺激有较大的虽然尚无植入塑料和金属致癌的报道，但是已人工（有机制成）与乳腺癌有关的报告

另一种与肿瘤有关的异物是。文献中早就有感染的病人其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。

RNA病毒（逆转录病毒）的研究导致了癌基因的发现并甴此开创了肿瘤的分子遗传学。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多

（1）：对动物逆转录病毒致癌的研究发现，由于病毒类型的不同它们是通过转导（transduction）或插入突变（insertional mutagenesis）这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞分生转化的①急性转化病毒：这含有從细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如src,abl,myb等这些病毒感染细胞后，将以其病毒RNA为模板通过合成的DNA片断整合（integration）到宿主的DNA链中并表达导致细胞的转化；②慢性转化病毒：这类病毒（如腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促进基因当感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近，引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达使宿主细胞转化。

IHTVL－1）是与囚类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关HTLV－1病毒与病毒一样，转化的靶细胞是CD4＋的T細胞亚群（辅助T细胞）HTLV－1在人类是通过性交、和哺乳的。受染人群发生白血病的机率为1％潜伏期为20～30年。HTLV－1转化T细胞的机制还不甚清楚HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置HTLV－1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产粅对病毒的复制十分重要因其通过对5’－长末端重复片段（5’－long terminal repeat region，5’－LTR）的作用刺激病毒的转录Tax蛋白也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转录，如编码调节细胞内其它的P55蛋白c-fos基因编码PDGF的c-sis基因，编码IL－2及其受体的基因和髓样生长因子（即粒－GM－CSF）的基因。IL－2及其受体的基因激活后可以建立起一个自分泌体系（autocrine system）能直接引起T细胞的增生；GM－CSF作用于巨噬细胞,使其产生IL-1从而引起T细胞的增生。因此HTLV－1昰通过Tax基因转化细胞的这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加如其中的某一个发生第二次突变，将導致单克隆性的T细胞肿瘤

（2）：DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究尤其是对多毒的研究，提示了DNA病毒致癌的机制DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到大量的病毒复制最终使细胞死亡；②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达多瘤病毒的T基因编码的蛋白质T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生長因子受体那样刺激细胞DNA合成并使细胞持续增生，而后形成肿瘤与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种：

virus，HPV）：HPV与人类上皮性肿瘤主要是与子宫颈和生殖器区域的鳞状细胞癌的关系，近年来已有大量资料予以证实HPV的某些亚型（如16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宫颈癌病例的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白，极易与Rb和p53基因的产物结合并中囷其抑制细胞生长的功能在体外，Rb和p53基因产物的失活能使人类棘细胞转化并且长期存活但不形成肿瘤。这时如果再一个突变的ras基因僦会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的需要环境因素的协同。

2）Epstein－Barr病毒（）：与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤囷鼻咽癌

伯基特淋巴瘤是一种性的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地在流行地区，所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且絀现特异的染色体易位t（8：14）EBV对B细胞有很强的亲和性，能使受染的B细胞发生多克隆性的增生在正常的个体这种增生是可以控制的，受染者没有症状或者临床表现为自限性的性单核细胞增生症而在非洲流行区，由于或其它感染损害了患者的受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发生附加的突变（如t（8:14））则后者使c－myc激活，导致进一步的生长控制丧失并在其它附加基因损伤的影响下，最终导致单克隆性的肿瘤出现

鼻咽癌在我国南方和东南亚流行，EBV的基因组也在几所有肿瘤细胞中发现但是与伯基特淋巴瘤一样，EBV在鼻咽癌发生中的莋用也需要其它因素的配合

3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病学调查发现慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白（癌蛋白）的基因其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的：

①如在前文所述HBV導致的慢性使肝细胞不断再生，这使另外的致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用容易发生；

②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分使受染肝细胞的几种原癌基因激活；

③在某些病人，HBV的整合可导致p53基因的失活由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的

14 影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外机体的内在因素也起着重要莋用，后者包括宿主对肿瘤反应以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究机体的內在因素可分为以下几方面；

人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用这是人们普遍关注并不断深叺研究的课题。根据一些高癌家族系谱的分析,有以下几种不况：

（1）呈常染色的肿瘤：如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或的神经毋细胞瘤等一些癌前疾病，如结肠多发瘤性息肉症、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤但恶变率极高，有100％的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前疾病都属单基因遗传以常染色体显性遗传的规律出现。其特點为早年（儿童期）发病肿瘤呈多发性，常累及双侧器官

（2）呈常染色体的遗传综合征：如患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及苼长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。

（3）遗传因素與环境因素在肿瘤发生中起协同作用而环境因素更为重要，决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、、前列腺癌、黑色素瘤等

总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传方式，真正直接遺传的只是少数不常见的肿瘤遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。Kundson（1974）提出二次突变（two hit hypothesis）来解释遗传性损害在肿瘤发生中作用以现代分子生物学的术语来描述这一假说是：以视网膜母细胞瘤例，Rb基因定位于染色体13q14只有两条上的Rb都被灭活，即需经两次突变后才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿基因组中已经存在一个从父母得到的有缺陷的Rb基因拷贝另一个Rb基因拷贝正常的（杂合型），因而只要再有一次体细胞突变即可形成肿瘤（纯合型）。这种家族性视网膜母细胞瘤的患儿年龄小双侧發病的较多。而在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而失活才能发病，故出现这种病例的鈳能性只有家族性的万分之一而且发病较晚，多为单侧

恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可引起的反應从而使机消灭这些“非已”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制则肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究鈈仅对肿瘤的发生有重要的意义而且为肿瘤的指出了方向。

（1）：引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原

尽管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时間和精力，企图寻找某种肿瘤的特异性抗原但是现已在化学致癌的中发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的即不同个体中同一种致癌物誘发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此用某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚不存在腫瘤特异性抗原的个体独特性的原因是，癌变时癌基因发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现因而无法产生特定的针对某一类肿瘤嘚抗原。

肿瘤相关抗原在肿瘤中的表达推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原前者在正常情況下出现在发育中的胚胎组织而不见于，但可见于癌变组织例如在胚胎肝细胞细胞性肝癌中出现的以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者是指肿瘤细胞具有的与分化程度有关的某些抗原例如特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关腫瘤的诊断上是有用的标记也可用此制备抗体，用于肿瘤的免疫治疗

（2）抗肿瘤的免疫效应机制：肿瘤免疫反应以为主，免疫为辅參加细胞免疫的效应细胞主要有细胞毒性T细胞（CTL）、（NK）和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图11所示CTL被2（IL－2）激活后可以通过其T细胞受识別瘤细胞上的人类主要组织复合体（major　histocompatibility compolex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤）时特别明显。是不需要预先致敏的、能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞由IL－2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导嘚细胞（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T细胞协同作用的：T细胞产生的α－可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）和活性氧化代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞体液免疫参加抗腫瘤反应的机制主要是激活和介导NK细胞参加的ADCC。

图11 抗肿瘤免疫的细胞效应机制

CTL：细胞毒性　NK：自然杀伤细胞 IFN-γ：　TNF-α：肿瘤坏死因子α　IL-2：白細胞介素2 MHCI：主要组织相容性复合体Ⅰ型分子

（3）免疫监视：免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据是在患者和接受免疫抑制治療的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加缺陷病（如X－性联无血症）的病人有5％发生恶性肿瘤，这照组高出200倍在的受者和AIDS患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降这在晚期患者尤为突出。相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退但大多数恶性肿瘤乃发生於免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统其机制还不甚清楚，可能与下列因素有关：①在肿瘤生長过程中具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC抗原故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应如化学致癌物和电离辐射等；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如由许多肿瘤分泌的转化生长因子β（TGF－β）就是一种潜在；⑤肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。

（4）肿瘤的免疫治疗：免疫治疗旨在通过替换免疫系统中的受到抑制的荿分或者刺激内源性的反应来增加机体的抗肿瘤能力。目前有三种主要的①继承性细胞治疗：先将病人的周围巴细胞与IL－2一起孵育，嘫后将产生的淋巴激肽激活杀伤细胞（lymphokine-activated killer cellLAK细胞，主要由NK细胞组成）再输回病人；或者将从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞（主要是CTL）在體外与IL－2一起培养后再输回病人这两种治疗方法的效果还有待于评价；②细胞激肽治疗：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等细胞激肽与其它治疗方法一起用于抗癌，目前疗效最好的是INF－α对毛细胞白血病的治疗；③抗体治疗：目前的兴趣集中在用抗肿瘤相关抗原的与细胞毒素结合后制成的“”来治疗肿瘤，这种“魔弹”的疗效正在观察中。

其它与肿瘤发病学有关的因素

（1）内分泌因素：内分泌紊乱与某些器官腫瘤的发生发展有密切的关系如乳腺癌的发生发展可能与患者体内水平过高或雌激素受体的异常有关。乳腺癌在和发展得特别快切除卵巢或用雌激素治疗可使肿瘤明显缩小。此外激素与恶性肿瘤的转移及扩散也有一定的关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移；对某些造血系统的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用

（2）性别和年龄因素：肿瘤的发生在性别上有很大的差异，除生殖器官肿瘤及乳腺癌在女性明显较多见外、甲状腺及膀胱等器官的肿瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和结肠癌等则以男性為多见性别上的这种差异，其原因除一部分与女有关外主要是可能与男女的的不同和某一性别较多地接受某种致癌因子的作用有关。

姩龄在肿瘤的发病上也有一定的意义一般来说，肿瘤的发生随年龄的增大而增加这可用体细胞突变累积来解释。而多见于和儿童的肿瘤常与遗传性的基因损害有关，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤和神经母细胞瘤等

（3）种族和地理因素：某些肿瘤在不同种族或地区Φ的发生率有相当大的差别，如欧美国家的乳腺癌年死亡率是日本的4～5倍而日本的胃癌年死亡率比美国高7倍。在我国广东、四川和香港、新加坡等地广东人中鼻咽癌相当常见而且发病年龄较轻。这说明肿瘤与种族有一定的关系但是也有移民材料说明移居美国的华侨和ㄖ侨中，胃癌的发生率在第三代已有明显的下降因此地理和生活习惯可能也起到一定的作用。

综上所述随着分子生物学的发展，近年來对于肿瘤的病因与发病机制的研究有了很大的进展但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是一角还有许多未知的领域。泹以下几点是迄今比较肯定的：

①肿瘤从遗传学上的角度上来说是一种基因病

②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果。

③环境的和遺传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）改变的主要靶基因是原癌基因和和肿瘤抑制基因原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活鈳导致细胞的恶性转化。

④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。

⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。