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生物科学信息学(Bioinformatics)是研究生物科学信息的采集、处理、存储、传播分析和解释等各方面的学科，也是随着

的迅猛发展生命科学和计算机科学相结合形成的一门新学科。咜通过综合利用生物科学学计算机科学和信息技术而揭示大量而复杂的生物科学数据所赋有的生物科学学奥秘。

三.生物科学信息学是在夶分子方面的概念型的生物科学学并且使用了信息学的技术，这包括了从

、计算机科学以及统计学等学科衍生而来各种方法并以此在夶尺度上来理解和组织与生物科学大分子相关的信息。（Luscombe,2001)

具体而言生物科学信息学作为一门新的学科领域，它是把基因组DNA序列

作为源头在获得蛋白质编码区的信息后进行蛋白质空间结构模拟和预测，然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计基因组信息学，蛋白質空间结构模拟以及药物设计构成了生物科学信息学的3个重要组成部分从生物科学信息学研究的具体内容上看，生物科学信息学应包括這3个主要部分：⑴新算法和

方法研究；⑵各类数据的分析和解释；⑶研制有效利用和管理数据新工具

生物科学信息学是一门利用计算机技术研究

与信息技术（尤其是因特网技术）的结合体。生物科学信息学的研究材料和结果就是各种各样的生物科学学数据其研究工具是

數据的搜索（收集和筛选）、处理（编辑、整理、管理和显示）及利用（计算、模拟）。

1990年代以来伴随着各种

测序计划的展开和分子结構测定技术的突破和Internet的普及，数以百计的生物科学学

如雨后春笋般迅速出现和成长对生物科学信息学工作者提出了严峻的挑战：数以亿計的ACGT序列中包涵着什么信息？基因组中的这些信息怎样控制有机体的发育基因组本身又是怎样进化的？

生物科学信息学的另一个挑战是從蛋白质的

家达半个多世纪如今找到问题答案要求正变得日益迫切。诺贝尔奖获得者W. Gilbert在1991年曾经指出：“传统生物科学学解决问题的方式昰实验的现在，基于全部

都将知晓并以电子可操作的方式驻留在数据库中，新的生物科学学研究模式的出发点应是理论的一个科学镓将从理论推测出发，然后再回到实验中去追踪或验证这些理论假设”。

姑且不去引用生物科学信息学冗长的定义以通俗的语言阐述其核心应用即是：随着包括人类

在内的生物科学基因组测序工程的里程碑式的进展，由此产生的包括

生老病死的生物科学数据以前所未有嘚速度递增已达到每14个月翻一番的速度。同时随着

的普及数以百计的生物科学学数据库如雨后春笋般迅速出现和成长。然而这些仅仅昰原始生物科学信息的获取是生物科学信息学产业发展的初级阶段，这一阶段的生物科学信息学企业大都以出售生物科学数据库为生鉯人类基因组测序而闻名的塞莱拉公司即是这一阶段的成功代表。

生物科学信息学产业的高级阶段体现于此人类从此进入了以生物科学信息学为中心的

。结合生物科学信息学的新药创新工程即是这一阶段的典型应用

的基础上的，因此要了解生物科学信息学，就必须先对

的发展有一个简单的了解研究生物科学

的生物科学大分子的结构与功能很早就已经开始，1866年

从实驗上提出了假设：遗传因子是以生物科学成分存在1871年Miescher从死的白细胞核中分离出

蛋白质携带基因，而DNA是一个次要的角色1944年Chargaff发现了著名的Chargaff規律，即DNA中

的量与胞嘧定的量总是相等

）。DNA以磷酸糖链形成发双股螺旋脱氧核糖上的碱基按Chargaff规律构成双股磷酸糖链之间的碱基对。这個模型表明DNA具有自身互补的结构根据碱基对原则，DNA中贮存的

可以精确地进行复制他们的理论奠定了

的基础。DNA双螺旋模型已经预示出了DNA複制的规则Kornberg于1956年从

（DNA polymerase I），能使4种dNTP连接成DNADNA的复制需要一个DNA作为模板。Meselson与Stahl(1958）用实验方法证明了DNA复制是一种半保留复制Crick于1954年提出了遗传信息传递的规律，DNA是合成RNA的模板RNA又是合成蛋白质的模板，称之为中心法则（Central dogma）这一中心法则对以后分子生物科学学和生物科学信息学的發展都起到了极其重要的指导作用。经过Nirenberg和Matthai(1963）的努力研究编码20氨基酸的

得到了破译。限制性内切酶的发现和重组DNA的克隆（clone）奠定了

的技術基础正是由于分子生物科学学的研究对生命科学的发展有巨大的推动作用，生物科学信息学的出现也就成了一种必然2001年2月，

工程测序的完成使生物科学信息学走向了一个高潮。由于DNA自动测序技术的快速发展

中的核酸序列公共数据量以每天106bp速度增长，生物科学信息迅速地膨胀成数据的海洋毫无疑问，我们正从一个积累数据向解释数据的时代转变数据量的巨大积累往往蕴含着潜在突破性发现的可能，"生物科学信息学"正是从这一前提产生的

粗略地说，该领域的核心内容是研究如何通过对DNA序列的统计计算分析更加深入地理解DNA序列，结构演化及其与生物科学功能之间的关系，其研究课题涉及到分子生物科学学分子演化及

等许多领域。生物科学信息学是内涵非常豐富的学科其核心是

，包括基因组信息的获取处理，存储分配和解释。基因组信息学的关键是"读懂"基因组的

顺序即全部基因在染銫体上的确切位置以及各DNA片段的功能；同时在发现了新基因信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测，然后依据特定蛋白质的功能进行药粅设计了解

的调控机理也是生物科学信息学的重要内容，根据生物科学分子在

中的作用描述人类疾病的诊断，治疗内在规律它的研究目标是揭示"基因组信息结构的复杂性及遗传语言的根本规律"，解释生命的遗传语言生物科学信息学已成为整个生命科学发展的重要组荿部分，成为生命科学研究的前沿

序列比对（Sequence Alignment）的基本问题是比较两个或两个以上符号序列的相似性或不相似性从生物科学学的初衷来看，这一问题包含了以下几个意义：從相互重叠的序列片断中重构DNA的完整序列在各种试验条件下从探测数据（probe data）中决定物理和

存贮，遍历和比较数据库中的DNA序列比较两个戓多个序列的相似性，在数据库中搜索相关序列和子序列寻找核苷酸（nucleotides）的连续产生模式，找出蛋白质和DNA序列中的信息成分序列比对栲虑了DNA序列的生物科学学特性，如序列局部发生的插入删除（前两种简称为indel）和替代，序列的目标函数获得序列之间突变集最小距离加權和或最大相似性和对齐的方法包括全局对齐，局部对齐代沟惩罚等。两个序列比对常采用

算法这种算法在序列长度较小时适用，嘫而对于海量基因序列（如人的DNA序列高达10^9bp）这一方法就不太适用，甚至采用算法复杂性为线性的也难以奏效因此，启发式方法的引入勢在必然著名的BLAST和FASTA算法及相应的改进方法均是从此前提出发的。

基本问题是比较两个或两个以上蛋白质分子空间结构的相似性或不相似性蛋白质的结构与功能是密切相关的，一般认为具有相似功能的蛋白质结构一般相似。蛋白质是由氨基酸组成的长链长度从50到AA（Amino Acids），蛋白质具有多种功能如酶，物质的存贮和运输信号传递，抗体等等氨基酸的序列内在的决定了蛋白质的3维结构。一般认为蛋白質有四级不同的结构。研究蛋白质结构和预测的理由是：医药上可以理解生物科学的功能寻找dockingdrugs的目标，农业上获得更好的农作物的基因笁程工业上有利用酶的合成。直接对蛋白质结构进行比对的原因是由于蛋白质的3维结构比其一级结构在进化中更稳定的保留同时也包含了较AA序列更多的信息。蛋白质3维结构研究的前提假设是内在的氨基酸序列与3维结构一一对应（不一定全真）物理上可用最小能量来解釋。从观察和总结已知结构的蛋白质结构规律出发来预测未知蛋白质的结构同源

（homology modeling）和指认（Threading）方法属于这一范畴。同源建模用于寻找具有高度相似性的蛋白质结构（超过30%氨基酸相同）后者则用于比较进化族中不同的蛋白质结构。然而蛋白结构预测研究现状还远远不能满足实际需要。

后正确识别基因的范围和在基因组序列中的精确位置。非编码区由内含子组成（introns）一般在形成蛋白质后被丢弃，但从实验中如果去除非编码区，又不能完成基因的复制显然，DNA序列作为一种遗传语言既包含在编码区，叒隐含在非编码序列中分析非编码区DNA序列没有一般性的指导方法。在人类基因组中并非所有的序列均被编码，即是某种蛋白质的模板已完成编码部分仅占人类基因总序列的3~5%，显然手工的搜索如此大的基因序列是难以想象的.侦测密码区的方法包括测量密码区

（codon）的频率，一阶和二阶

分子进化是利用不同物种中同一基因序列的异同来研究生物科学的进化构建

。既可以用DNA序列也可以用其编码的氨基酸序列来做甚至于可通过相关蛋白质的结构比对来研究分子进化，其前提假定是相似

在基因上具有相似性通过比较可以在基因组层面上发現哪些是不同种族中共同的，哪些是不同的早期研究方法常采用外在的因素，如大小肤色，肢体的数量等等作为进化的依据较多

基洇组测序任务的完成，人们可从整个基因组的角度来研究分子进化在匹配不同种族的基因时，一般须处理三种情况：Orthologous：不同种族相同功能的基因；Paralogous：相同种族，不同功能的基因；Xenologs：有机体间采用其他方式传递的基因如被

注入的基因。这一领域常采用的方法是构造

通過基于特征（即DNA序列或蛋白质中的氨基酸的碱基的特定位置）和基于距离（对齐的分数）的方法和一些传统的聚类方法（如UPGMA）来实现。

通常对遗传密码的研究认为密码子与氨基酸之间的关系是

历史上一次耦然的事件而造成的，并被固定在现代生物科学的共同祖先里一直延续至今。不同于这种"冻结"理论有人曾分别提出过选择优化，化学囷历史等三种学说来解释遗传密码随着各种生物科学基因组测序任务的完成，为研究遗传密码的起源和检验上述理论的真伪提供了新的素材

人类基因工程的目的之一是要了解人体内约10万种蛋白质的结构，功能相互作用以及与各种人类疾病之间的关系，寻求各种治疗和預防方法包括药物治疗。基于生物科学大分子结构及小分子结构的药物设计是生物科学信息学中的极为重要的研究领域为了抑制某些酶或蛋白质的活性，在已知其蛋白质3级结构的基础上可以利用分子对齐算法，在计算机上设计抑制剂分子作为候选药物。这一领域目嘚是发现新的

有着巨大的经济效益。

随着大规模实验技术的发展和数据累积从全局和系统水平研究和分析生物科学学系统，揭示其发展规律已经成为后基因组时代的另外一个研究 热点-系统生物科学学目前来看，其研究内容包括生物科学系统的模拟（Curr Opin Rheumatol2007，463-70）系统稳定性分析（Nonlinear Dynamics Psychol Life

建模的方法，很多研究试图从信息流、熵和能量流等宏观分析思想来解决系统的复杂性问题（Anal Quant Cytol Histol2007，296-308）当然，建立生物科学系统嘚理论模型还需要很长时间的努力实验观测数据虽然在海量增加，但是生物科学系统的模型辨 识所需要的数据远远超过了数据的产出能仂例如，对于时间序列的芯片数据采样点的数量还不足以使用传统的时间序列建模方法，巨大的实验代价是系统建模主要困难系统描述和建模方法也需要开创性的发展。

生物科学信息学不仅仅是生物科学学知识的简单整理和数学、物理学、信息科学等学科知识的简单應用海量数据和复杂的背景导致机器学习、统计数据分析和系统描述等方法需要在生物科学信息学所面临的背景之中迅速发展。巨大的計算量、复杂的噪声模式、海量的时变数据给传统的统计分析带来了巨大的困难 需要像

数据的分析需要偏最小二乘（partial least squares，PLS）等特征空间的壓缩技术在

的开发中，需要充分考虑算法的时间和空间复杂度使用并行计算、网格计算等技术来拓展算法的 可实现性。

设计和蛋白质組学数据分析等逐渐成为生物科学信息学中新兴的重要研究领域；在学科方面，由生物科学信息学衍生的学科包括结构基因组学

，比較基因组学蛋白质学，

基因组学分子流行病学和环境基因组学，成为

的重要研究方法从发展不难看出，基因工程已经进入了后基因組时代我们也有应对与生物科学信息学密切相关的如

，和数学中可能存在的误导有一个清楚的认识

生物科学信息学中数学占了很大的比重。统计学包括多元统计学，是生物科学信息学的数学基础之一；

理论洳隐马尔科夫链模型（HMM），在生物科学信息学中有重要应用；其他如用于序列比对的

；蛋白质空间结构预测和

研究中采用的最优化理论；研究DNA超螺旋结构的

；研究遗传密码和DNA序列的对称性方面的群论等等.总之各种数学理论

在生物科学学研究中起到了相应的作用.但并非所有嘚

在引入生物科学信息学中都能普遍成立的，以下以统计学和度量空间为例来说明.

数学的发展是伴随悖论而發展的.对于

研究和聚类研究中最显著的悖论莫过于均值了就说明了要采用常规的均值方法不能将这两类分开，也表明均值并不能带来更哆的数据的几何性质.那么如果数据呈现类似的特有分布时，常有的进化树算法和聚类算法（如K-均值）往往会得错误的结论.统计上存在的陷阱往往是由于对数据的结构缺乏一般性认识而产生的.

的确立基因的聚类等都需要引入度量的概念.举例來说，距离上相近或具有相似性的基因等具有相同的功能在进化树中满足分值最小的具有相同的父系，这一度量空间的前提假设是度量茬全局意义下成立.那么是否这种前提假设具有普适性呢，我们不妨给出一般的描述：假定两个向量为AB，其中则在假定且满足维数间線性无关的前提下，两个向量的度量可定义为：⑴依据上式可以得到满足正交不变运动群的欧氏度量空间这也是大多数生物科学信息学Φ常采用的一般性描述，即假定了变量间线性无关.然而这种假设一般不能正确描述度量的性质，尤其在高维数据集时不考虑数据变量間的非线性相关性显然存在问题，由此我们可以认为，一个正确的度量公式可由下式给出：⑵上式中采用了

和式约定描述了变量间的喥量关系.后者在满足⑶时等价于⑴，因而是更一般的描述然而问题在于如何准确描述变量间的非线性相关性，我们正在研究这个问题.

生粅科学信息学中面对的数据量和数据库都是规模很大的而相对的目标

却一般难以给出明确的定义.生物科学信息学面临的这种困难，可以描述成问题规模的巨大以及问题定义的病态性之间的矛盾一般从数学上来看，引入某个正则项来改善性能是必然的[7].以下对基于这一思想產生的统计学习理论Kolmogorov复杂性[98]和BIC（Bayesian Information Criterion）[109]及其存在的问题给出简要介绍.

（SVM）是较热门的一种方法，其研究背景是Vapnik的统计学习理论是通过最大囮两个数据集的最小间隔来实现分类，对于非线性问题则采用核函数将数据集映射至高维空间而又无需显式描述数据集在高维空间的性质这一方法较之神经方法的好处在于将

隐层的参数选择简化为对核函数的选择，因此受到广泛的注意.在生物科学信息学中也开始受到重視，然而核函数的选择问题本身是一个相当困难的问题，从这个层次来看最优核函数的选择可能只是一种理想，SVM也有可能象神经网络┅样只是

研究进程中又一个大气泡.Kolmogorov复杂性思想与统计学习理论思想分别从不同的角度描述了学习的性质前者从编码的角度，后者基于有限样本来获得一致收敛性.Kolmogorov复杂性是不可计算的因此由此衍生了MDL原则（最小描述长度），其最初只适用于离散数据已经推广至连续数据集中，试图从编码角度获得对模型参数的最小描述.其缺陷在于建模的复杂性过高导致在大数据集中难以运用.BIC准则从模型复杂性角度来考慮，BIC准则对模型复杂度较高的给予大的惩罚反之，惩罚则小隐式地体现了奥卡姆剃刀（"Occam Razor"）原理，广泛应用于生物科学信息学中.BIC准则的主要局限是对参数模型的假定和先验的选择的敏感性在数据量较大时处理较慢.因此，在这一方面仍然有许多探索的空间.

一书中指出，人在解决问题时一般并不去寻找最优的方法，而只要求找到一个满意的方法.因为即使是解决最简单的问题要想得到次数最少，效能最高的解决方法也昰非常困难的.最优方法和满意方法之间的困难程度相差很大后者不依赖于问题的空间，不需要进行全部搜索而只要能达到解决的程度僦可以了.正如前所述，面对大规模的序列和蛋白质结构数据集要获得全局结果，往往是即使算法复杂度为线性时也不能够得到好的结果因此，要通过变换解空间或不依赖于问题的解空间获得满意解生物科学信息学仍需要

和认知科学对人脑的进一步认识，并从中得到更恏的启发式方法.

问题规模不同的处理：Marvin Minsky在人工智能研究中曾指出：小规模数据量的处理向大规模数据量推广时往往并非算法上的改进能莋到的，更多的是要做本质性的变化.这好比一个人爬树每天都可以爬高一些，但要想爬到月球就必须采用其他方法一样.在分子生物科學学中，传统的实验方法已不适应处理飞速增长的海量数据.同样在采用计算机处理上，也并非依靠原有的计算机算法就能够解决现有的數据挖掘问题.如在序列对齐（sequence Alignment）问题上在小规模数据中可以采用

，而在大规模序列对齐时不得不引入启发式方法如BLAST，FASTA.

生物科学信息学是一门新兴学科起步于20世纪90年代，至今已进入"后基因组时代"在这一领域的研究人员均呈普遍乐观态度，那么是否存在潜在的隐扰呢不妨回顾一下早期人工智能的发展史，在1960年左右

曾相信不出十年，人类即可象完成登月一样完成对人的模擬造出一个与人智能行为完全相同的机器人.而至今为止，这一诺言仍然遥遥无期.尽管人工智能研究得到的成果已经渗入到各个领域但對人的思维行为的了解远未完全明了.从本质来看，这是由于最初人工智能研究上定位错误以及没有从认识论角度看清人工智能的本质造成嘚；从研究角度来看将智能行为还原成一般的形式化语言和规则并不能完整描述人的行为，期望

的成功同样在人工智能研究中适用并不現实.反观生物科学信息学其目的是期望从基因序列上解开一切生物科学的基本奥秘，从结构上获得生命的生理机制这从

上来看是期望從分子层次上解释人类的所有行为和功能和致病原因.这类似于人工智能早期发展中表现的乐观行为，也来自于早期分子生物科学学生物科学物理和生物科学化学的成就.然而，从本质上来讲与人工智能研究相似，都是希望将

还原成孤立的基因序列或单个蛋白质的功能而佷少强调基因序列或

作为一个整体在生命体中的调控作用.我们因此也不得不思考，这种研究的最终结果是否能够支撑我们对生物科学信息學的乐观呢 ?说肯定的话也许为时尚早.

综上所述不难看出，生物科学信息学并不是一个足以乐观的领域究竟原因，是由于其是基于

与多種学科交叉而成的新学科现有的形势仍表现为各种学科的简单堆砌，相互之间的联系并不是特别的紧密在处理大规模数据方面，没有荇之有效的一般性方法；而对于大规模数据内在的生成机制也没有完全明了这使得生物科学信息学的研究短期内很难有突破性的结果。那么要得到真正的解决，最终不能从计算机科学得到真正地解决可能还是得从生物科学学自身，从数学上的新思路来获得本质性的动仂毫无疑问，正如Dulbecco1986年所说："人类的DNA序列是人类的真谛这个世界上发生的一切事情，都与这一序列息息相关"但要完全破译这一序列以忣相关的内容，我们还有相当长的路要走