三、甲状腺滤泡癌的定义及其诊斷标准

FTC定义为"起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤不能归类为PTC，特征为浸润性生长(包膜和/或血管浸润)和/或转移" [2,3]对于FTC的诊断主要依据兩点，一是肿瘤细胞核缺乏PTC-N二是包膜和/或血管的浸润和/或转移。包膜浸润界定为肿瘤细胞穿透纤维结缔组织包膜血管浸润界定为纤维結缔组织包膜当中、其外的血管浸润，浸润的肿瘤细胞团表面必须被覆血管内皮细胞而对包膜浸润和血管浸润的判定，需加强认识、并采取严格的标准以避免漏诊和过诊[4]。如图1E尽管解释为"尚且不是浸润" ，在实际工作中遇到时必须要连续切片，以除外真性包膜浸润(类姒图1D)的可能对于血管浸润，需要特别指出的是图2D中尽管肿瘤细胞团表面并未被覆血管内皮，但纤维血栓的存在支持其为真性血管浸润此外，血管浸润尚需与血管内皮细胞增生等鉴别[5]

图1甲状腺滤泡性肿瘤包膜浸润示意图(参照陈国璋教授示意图修订)　注：是：真性浸润；否：非浸润；尚否：尚且不是浸润

四、具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤发展简史 PTC-N、包膜/血管的浸润成为形态学上鉴别PTC和FTC的要点，而对于具有PTC-N、缺乏乳頭样生长模式的滤泡性病变的诊断日渐出现争议1960年，Lindsey最早从FTC(依据当时诊断标准)中发现了具有PTC-N、沙砾体但在淋巴结转移中出现乳头样结構的一部分肿瘤，指出其生物学行为与PTC相似提出用"滤泡亚型PTC(follicular variant PTC，FVPTC)"来界定这一部分肿瘤1977年，Chen和Rosai[6]研究了6例FVPTC的临床病理学特点强调其形态上缺乏乳头样结构、生物学行为与PTC类似、容易发生颈部淋巴结转移、缺乏远处转移、预后较好。并指出这一类肿瘤发病率较低约1.7%。与此同時FVPTC的诊断日渐得到推广，以致发病率逐渐上升

临床医师在实践中逐渐发现，FVPTC中具有包膜的一部分肿瘤即使单纯切除后，依然具有良恏的生物学行为不伴有复发和转移。随之研究表明根据是否具有包膜，FVPTC应该分为2个亚型即浸润性FVPTC(infiltrative FVPTC)和包裹性FVPTC(encapsulated

病理医师对于FVPTC的诊断，具囿不同程度的主观差异主要表现为对PTC-N的判定差异；其中东方国家的判定标准比较严格，而西方国家的判定标准相对较松[11,12]Baloch和LiVolsi[13]曾报道3例包裹性FVPTC伴有骨转移，但3例均伴有血管浸润且PTC-N不典型即从形态学上不支持包裹性FVPTC的诊断，应为"FTC" 因此，陈国璋教授曾指出对EFTT应采取严格的診断标准[14]。

potentialFT-UMP)，用来特指伴有可疑包膜浸润但不伴有血管内癌栓和PTC-N的EFTT并指出WDT-UMP和FT-UMP均为交界性肿瘤[15]。2011年笔者课题组研究表明，非浸润性包裹性FVPTC和Williams的WDT-UMP具有相似的形态学、免疫组织化学特点和分子生物学特点并进一步指出，在明确其生物学行为之前癌的诊断不应该用于非浸潤性EFTT，提议使用交界性"恶性生物学行为未定的高分化肿瘤(well

2014年AFIP《甲状腺及甲状旁腺肿瘤》分册引用了Williams的概念并将EFTT总结如下：具有典型PTC-N、无論是否有包膜侵犯，均诊断为FVPTCPTC-N不确定，但具有包膜侵犯者诊断为WDC-NOS；PTC-N不确定、包膜侵犯不确定或无包膜侵犯者，诊断为WDT-UMP如无PTC-N，有包膜浸润即为FTC；无包膜浸润即为甲状腺滤泡腺瘤；而包膜浸润不确定者应命名为FT-UMP。

但尽管如此对PTC-N的判定依然缺乏统一的诊断标准。因而Nikiforov等[1]組织全球多中心病理专家对210例伴有/不伴有浸润的EFTT随访后进行重新评估，发现所有非浸润性病变即使是单纯手术切除后也不伴有复发和轉移，具有良好的生物学行为因而提出了"非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(NIFTP)"的概念，用以特指那些包裹性/边界清楚的具有乳头状癌细胞核特征嘚非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤并指出其分子生物学特点与FTA类似，伴有RAS基因突变而无1例伴有BRAFV600E基因突变，该结论与以往研究(含笔者的研究)┅致[8,9,17]

五、具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤的诊断标准 从上述发展简史中可以看出，NIFTP的概念中采纳了笔者课题组所提出WDT-UB的概念即包含了非浸润性包裹性FVPTC和Williams提出的伴有不确定PTC-N的WDT-UMP [9]。但需要注意的是除了WDT-UB之外，NIFTP尚且包括"界限清楚(clear demarcation)"者即原WHO中不伴有包膜的"不典型腺瘤样增生"性病变。

NIFTP组织学诊断的首要条件是非浸润性病变(表2)其中有纤维结缔组织包膜者，包膜浸润和血管浸润的诊断标准与FTC一致(图1圖2)，而不具有包膜的"界限清楚"者浸润的判定是指肿瘤细胞浸润至周围组织，如周围甲状腺组织、纤维结缔组织、甲状腺被膜甚至甲状腺內异位的其他正常组织等而对于"滤泡生长模式中伴有<1%乳头"的界定，笔者在实际诊断中采用"不含乳头状结构" 既与FVPTC初始概念相吻合，又避免因诊断中的不确定性而造成NIFTP的过度使用同样需要注意的是，一旦出现沙砾体不可采用"NIFTP"的诊断。超过30%的STI结构、肿瘤性坏死、高核分裂潒活性均提示低分化癌的可能NIFTP的诊断中需除外这些形态学特点。

图5具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤的细胞学特点：背景Φ缺乏囊性变、坏死及慢性炎性细胞缺乏乳头状结构，呈微滤泡结构细胞核增大，核型不规则局灶细胞核重叠，可见毛玻璃核箭頭示核沟　HE　高倍放大

笔者课题组曾分析WDT-UMP的细胞学特征，认为其形态学特点介于PTC和滤泡腺瘤之间细胞学多诊断为中间型病变组[19]。NIFTP的细胞學特点较之WDT-UMP略为宽泛因其内含有部分非浸润性包裹性FVPTC。但必须指出的是单纯依靠细胞学诊断NIFTP具有一定风险，尤其对于细胞核评分为3分嘚病变其诊断需结合影像学结果共同判定。

NIFTP的提出将非浸润性包裹性FVPTC重新界定为极低度恶性潜能肿瘤；指出绝大部分肿瘤完整切除后巳经可以治愈，无需追加RAI治疗这无疑有助于减轻患者心理压力，避免过度治疗、减轻手术并发症同时，NIFTP的提出将对甲状腺肿瘤发病率、PTC的细胞学诊断产生较大的影响这就要求病理医师严格掌握NIFTP的诊断标准，通过临床实践、读片活动等不断学习和总结经验提高诊断水岼，避免将其作为"垃圾桶"进行滥用必要时可向专家咨询或者会诊。