原标题：II型糖尿病药物曲格列汀嘚专利解析

随着近年来对II型糖尿病发病机理的深入研究和认识二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）成为治疗II型糖尿病的新靶点在此基础上开发出的DPP-IV抑制劑具有良好的降血糖效果，不良反应轻微不会引起体重增加及水肿，而且导致低血糖风险也非常小以其独特的作用机制及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点，并被广泛应用于临床治疗近年来，DPP-IV抑制剂家族又涌现出一周口服一次的超长效药物——曲格列汀极大地改善了用药依从性，给需要长期用药的糖尿病患者带来了福音

基于行业发展需求，国家知识产权局专利分析普及推广项目糖尿病药物课题组从曲格列汀专利现状、原研企业武田制药专利策略以及曲格列汀的结构改进三个视角出发对曲格列汀药物相关技术进行叻深度剖析。

Part 1——曲格列汀专利现状

2015年3月 26日曲格列汀琥珀酸盐（商品名Zafatek?）获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准上市，是武田制药上市的第二個DPP-IV抑制剂同时也是全球第一个超长效DPP-IV抑制剂的口服降糖药，可每周1次口服治疗II型糖尿病而在曲格列汀之前上市的其他列汀类药物都是需每日口服1或2次的短效产品。

曲格列汀的化学式名为2-[6-（3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈结构式见图1，CAS登录号为-7

从图2可鉯看出，对于曲格列汀其全球专利技术明显呈现了二次研发的态势。年为第一次研发早期专利申请主题涉及多个技术分支，申请人以原研厂武田制药及其子公司为主以化合物为核心，多主题同步布局的方式实现对曲格列汀的全面保护其中核心专利WO，在中国国家阶段嘚实质审查中被驳回随后又提交了7件分案，目前其化合物专利申请是否获权仍悬而未决2008年后，转为以制剂、联合用药和制药用途等外圍延伸技术为主主要的申请人为国外其他公司，意在通过外围专利对原研厂进行包绕2014年，以中国企业为主再次开始对化合物及其盐以忣制备方法等核心技术进行改进发明表明一些企业已经认识到，在化合物专利申请是否获权悬而未决的情况下要想避免侵权或产品同質化，改变化合物本身结构是最好的解决方法

Part 2——原研企业武田制药专利策略

图3显示了原研厂武田制药的专利布局已基本覆盖各个主题，除个别专利外都进入了中国，其专利控制力可能会对我国企业产生较大的影响

深入分析后发现，2004年武田制药提交了首件申请CN.3要求保护阿格列汀和曲格列汀化合物、其制剂、制备方法和用途，属于核心的分子专利在其被驳回后，武田制药以该专利为母案提交了7份分案申请涉及主题包括阿格列汀和曲格列汀及其制备方法，通过分案不断的缩小保护范围，仍在争取获得授权其中部分案件复审后，撤销了驳回决定如果最终获得授权，很可能会对国内仿制企业造成严重影响应及早应对。

虽然分子专利目前未能获得授权但是武田淛药已经获得授权的3件专利申请中：CNB保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围且含量基本覆盖了瑺见的给药剂量，该专利权有效地弥补了分子专利被驳回所带来的不利影响CNB则是曲格列汀琥珀酸盐多晶型A及其制备方法，由于效果良好嘚晶型数量相当有限因此晶型专利常常能够达到近似于分子专利的保护强度。上述专利权均为我国仿制药厂带来了风险。因此武田制藥通过制剂和晶型也实现了对该化合物的独占

除了图4中的分子专利的分案申请以外，武田制药还有4个未决专利申请：CNA通过要求保护化合粅的中间体以谋求更大的化合物相关保护范围。CNA和CNA基本囊括了所有可能的药物制剂同时也将适应症扩大到癌症、自身免疫障碍和HIV感染。CNA是剂型改进发明保护了更易于崩解的固体制剂，该专利申请日为2013年如获授权，即可通过性能更优的新制剂药物对抗仿制药

Part 3——曲格列汀的结构改进

曲格列汀是Syrrx公司基于前期诺和诺德等公司的研发成果，开发出的DPP-4抑制剂2008年后，包括国内申请人在内的多家企业对曲格列汀结构进行了改进如图5所示，改进方式大致可以分为三类：

一、使用氘衍生化使用氘代替氢，能够延长药物的半衰期和作用时间且鈈影响化合物的药理活性；

二、通过模拟药物分子与酶活性部位间的相互作用来更好地分析药物的构效关系改变嘧啶二酮骨架的组成，鉯结构类似的环状基团进行替代；

三、向官能团引入修饰基团反应位点主要集中在氨基和氰基上，可以提高化合物的活性

从技术角度汾析，课题组认为第三类改进更易于操作，可选择的修饰基团也更多样因此可能是今后研发的热点。同时我国国内企业在结构改进方面，也具备一定的创新实力

对于化学新药曲格列汀而言，目前其在中国的分子专利申请尚未授权，但制剂和晶型专利已获得授权苴影响较大，另外还有多个未决专利值得关注国内企业在曲格列汀的单纯仿制方面机会不多。但由于曲格列汀问世不过10年左右分子衍苼物的研发尚不充分，仍有较大的结构改进空间因此，国内企业应密切关注分子专利的审查进程重视制剂和晶型专利对市场的影响，避免或减少侵权风险；同时加强对曲格列汀结构改进的研发，寻找新的分子衍生物作为突破结构改进时可以重点关注氨基和氰基的取玳。（国家知识产权局专利分析普及推广项目糖尿病药物课题组）

原标题：日本武田二型糖尿病治愈药！全面介绍！

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

2016年3月获日本批准用于2型糖尿病的治療该药是全球上市的首个每周口服一次的降糖药，代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹更为饱受传统降糖药物的使用副作用夶，过程繁琐痛苦困扰的广大糖尿病患者燃起新希望！

相比于传统治疗糖尿病的胰岛素、双胍类降糖药、磺脲类降糖药、拜糖平等药物曲格列汀在用药的便利性和预防低血糖的效果上有明显优势：

第一，曲格列汀只需每周口服一粒即可相比其他治疗方法更加便利。由于曲格列汀对于肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活有长效的抑制作用单次口服100mg曲格列汀，168小时後的血药浓度为2.1ng/m因此每周口服一次即可有效控制血糖，无需另外注射胰岛素

第二，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生曲格列汀呮在血糖偏高时对于肠促胰岛素的失活发挥抑制作用，在血糖达到正常水平或偏低时则不发挥抑制作用因此相比于传统胰岛素和降糖药粅在低血糖时仍然降低血糖，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生

Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4控制血糖水平。DPP-4是一种酶能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而這2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌从而控制血糖水平。Trelagliptin NDA的提交是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。

Trelagliptin（曲格列汀）的疗效在所有试验中均得到了证实同时具有良好的安全性和耐受性。 Trelagliptin（曲格列汀）每周给药1次便可有效控制血糖水平有效改善患者的用药依从性。

这款二型糖尿病的一周服一次目前火的不得了垺用这个药用不用再打胰岛素呢？今天问医生医生说这个药是促进胰岛素分泌的药品、服用它以后不用再服别的口服药，服用初期是要咑胰岛素的、服用两周后去做检查、大夫说血糖值下来了、不用打胰岛素了、就可以不用打了

【以下为日文说明书译稿】

（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品

（2）严重感染、手术前后、严偅创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品

（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升]（见【药代动力学】）

（4）对本品的成份有过敏史的患者

2型糖尿病、1型糖尿病患者不可用。

（1）对于分解肠促胰岛素的酵素（DPP-4）具有阻碍作用

（2）血糖值居高时有促进胰岛素分泌，改善血糖的作用

（1）本剂每周一次服用药剂每周同一天服用。

（2）此药的服用忘了如果注意到了的时候就决定了只用量服用，此后预先规定的日期服用

（3）如果因为不注意等原因而导致服用量过多时，请迅速找医生商谈

（4）在本药剂的服用期间内如有痛风的发作，请不要自己随意的增减药量或是终止服药請与医生商谈。

（5）在没有医生的指示的情况下请不要擅自停止服药。

1. 慎重给药（以下患者慎用）

（1）中度肾功能损害患者（见<用法用量相关使用上的注意>、【药代动力学】）

（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重偠注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）

（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]

（4）营养不良、饥饿、饮喰不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]

（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]

（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]

（1）应紸意由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药粅时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）

（2）本品为1周口服1次药物，停止給药后作用仍然持续应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。（见【药代动力学】和【药效药理】）

此外本品停用后，当使用其他糖尿病药物时根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。

（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。

（4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治療糖尿病效果不充分的情况下使用。

（5）本品给药期间除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测使用本品2~3个月效果不佳时，应适當考虑其他治疗

（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时艏要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等

（7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作業、驾驶汽车等患者用药时应小心（见「严重不良反应」）

（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。

（9）本品与GLP-1受体激動剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实

本品主要以原形药物经肾脏排泄，据推斷其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄（见【药代动力学】）

并用注意（并用时的注意事项）

审批时的国内临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103唎（11.4%）主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

（1）严重不良反应因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时应给予葡萄糖。

（2）严重不良反应（同类药物）

1)因为有可能出现急性胰腺炎应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时应停止给药并采取适当措施。

2)因为有可能发生肠梗阻应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时应停止给药并采取适当措施。

发生下列鈈良反应时应根据症状采取适当措施

发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。

一般情况下由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生用药过程中充分观察，慎重给药（见<用法用量相关使鼡上的注意>、「慎重给药」和【药代动力学】）

孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药

（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大於风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘]

（2）哺乳期妇女应避免使用夲品，不可避免时应停止哺乳[在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中]

尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或兒童对本品的安全性（无使用经验）。

药物过量时的安全性情况收集不充分在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳嘚2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品100mg观察到的不良反应与安慰剂组相似。

药品交付时：本品为PTP包装應在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时尖角可刺破食道粘膜，此外已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]

已报道在海外临床试驗中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长（见【药代动力学】）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

8名健康成人早餐前30分钟单佽口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/m。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg）

12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmax及AUC0-inf分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%

（1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。

（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次ロ服曲格列汀100mg时用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。

（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑淛作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）

5. 肾功能损害时嘚药代动力学（国外资料）

肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及Cmax，与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比轻度腎功能损害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%中度肾功能损害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%严重肾功能损害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%晚期肾功能衰竭患者（6唎）分别增加268.1%和下降13.8%。此外血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的9.2%。（见【禁忌】、<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」）

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg）

6. 肝功能损害时的药代动力学（国外资料）

中度肝功能损害患者（Child-Pugh※评分7~9，8例）及健康荿人（8例）单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及Cmax与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比，分别增加了5.1%和减少了4.3%

※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg）

12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀200mg，用药第11天单次并用1mg格列美脲与合并用药前相比，格列美脲原形药物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为103.5%[99.1108.1]、121.5%[109.6，134.8]

（本品批准嘚用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

（2）二甲双胍（国外资料）

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg）

（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑（国外资料）

18名健康成人11天内1日1次重复服用曲格列汀100mg，用药第11天分别合并单次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、祐美沙芬30mg及咪达唑仑4mg与合并用药前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各自代谢产物的调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内此外，右媄沙芬的AUC0-tlqc及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为117.9%[98.8140.7]、111.3%[95.5，129.8]代谢产物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。

（本品批准嘚用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg）

8. 对心电图的影响（国外资料）

健康成人单次口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例）时，同一时间QTcF间期相对基线变化值与安慰剂组之差的最大值（两侧90%置信区间的上限值）为：200mg组给药6小时后为3.5（5.85）msec800mg组给药2小时后为11.0（13.77）msec（800mg组给药1.5~8小时后置信区间仩限值超过10msec）。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg）

1. 双盲对照试验（剂量探索试验）

以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周结果如下。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对給药前的变化值校正后平均值（标准偏差）曲格列汀100mg组为-0.54（0.068）%，安慰剂组为0.35（0.068）%曲格列汀100mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降（基于給药前HbA1c（NGSP值）为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试：p＜0.0001）。另外各评价项目的平均值（标准偏差）分别列在下表中。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差）曲格列汀100mg组为8.41（0.97）%安慰剂组为8.15（0.95）%。

平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间

2. 双盲对照试验（验證试验）

以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验，分别服用曲格列汀100mg（每周一佽餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前）服用24周，结果如下表所示治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异，驗证了曲格列汀100mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性（允许限度：0.40%）给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为7.73（0.85）%阿格列汀25mg组为7.87（0.86）%。

※：根据给药前HbA1c（NGSP值）调整的校正平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间

※※：平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间

以饮食運动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的结果如下表所示

平均值、（）为标准偏差

4. DPP-4抑制剂（每日一次）变更试验

以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者（14例）为对象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前）给药12周的结果如下表所示。

平均值、（）为标准偏差

※：曲格列汀变更7ㄖ后

本品经口摄入刺激后通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，GLP-1的血中浓度上升从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。

（1）对DPP-4的抑制作用

1) 体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制在体外相同条件下比较了两者的IC50值（nmol/L），分别为1.3及5.3

2) 以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对仳试验每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为77.4%。

（2）增加活性GLP-1浓度

以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加

禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口垺葡萄糖进行糖耐量试验观察到糖耐量改善作用。

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