TNF）主要由巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞产生。而TNF-α主要是由活化的单核/巨噬细胞产生，在炎症反应、免疫激活、细胞生长和肿瘤免疫等生理过程中发挥关键作用。目前以TNF-α为靶点的已上市的7种抗体药和3种融合蛋白药均是用来治疗自身免疫性疾病的。美国上市的以TNF-α为靶点的大分子抑制剂主要包括修美乐(阿达木单抗)、类克（英夫利西单抗）、恩利（依那西普）、Cimzia（赛妥珠单抗）和Simponi（戈利木单抗）。   艾伯维公司推出上市的全人源化的单抗，主要用于治疗类风湿关节炎（RA），还可用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者，该药于近日在中国获批用于治疗重度斑块型银屑病。2016年修美乐以160亿美元销量问鼎单抗之王。修美乐在美国的化合物专利已于2016年底到期，2017年2月，安进的类似药Amgevita和Solymbic获欧洲药品监管局（EMA）科学咨询委员会推荐批准。   默沙东/强生推出的嵌合型单抗，主要用于治疗中重度活动性类风湿关节炎、接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病、强直性脊柱炎和银屑病。类克在美国以外地区专利均已到期，在美国的专利也将于2018年9月到期。其类似药Celltrion的Remsima和辉瑞的Inflectra均已获得FDA批准。   由辉瑞研发，辉瑞和安进共同销售的一款融合蛋白类肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病，是全球第一个被批准用于中重度类风湿关节炎和强直性脊柱炎治疗的TNF-α拮抗剂。2012年10月恩利在美国的专利中涉及制备方法、成分、工艺的部分已到期，恩利的使用方法和制剂专利将分别于2019年8月和2023年2月到期，产品专利保护期维持至2028年。但恩利在欧盟、日本和加拿大等国家的专利已于2015年到期。由韩国生物制药公司三星生物制药（Samsung  由UCB推出上市的聚乙二醇化的人源化抗原结合片段，用于治疗强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病、类风湿关节炎。2016年的销售额约13亿欧元，在美国和欧盟的专利将于2024年到期。         Simponi（戈利木单抗）：         由强生推出的首个也是唯一一种皮下自我注射剂型的全人源化单抗药物，每4周给药一次，用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的维持治疗。

表：TNF-α靶点的主要产品

factor，VEGF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，诱导血管新生。VEGF与血管内皮细胞上的受体（VEGFR）结合后，能够通过胞内信号转导系统诱导血管生成。通过结合VEGF或VEGFR，可以抑制信号通路的传导，从而抑制肿瘤血管生成。肿瘤得不到充足的营养供应，生长和转移均会受到抑制。   由罗氏/诺华推出靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单抗，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性眼病（AMD）。2016年销售额达32.4亿美元，2017年一季度联合销售额约为8亿美元。         由罗氏推出可结合并抑制VEGF的重组人源化单抗，是FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药物，用于治疗各种癌症。因其与雷珠单抗成分相同，作用机制类似，也可用来治疗年龄相关性黄斑性眼病。2016年销售额达67.8亿瑞士法郎，2017年上半年销售额为34.1亿瑞士法郎。       由礼来推出的靶向VEGF-R2的全人源化单抗，用于治疗进展期转移性胃癌或胃食管结合部腺癌、进展的转移性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。Cyramza是欧盟批准的首个胃癌二线治疗药物，此前，欧洲药品管理局(EMA)孤儿药产品委员会(COMP)已授予Cyramza治疗胃癌的孤儿药地位。于2014年上市，2016年销售额已达6.1亿美元，2017年一季度销售额为1.7亿美元。   由再生元（Regeneron）推出的一种由人体血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体1和2的细胞外结构区与人体免疫球蛋白（IgG1）的可结晶片段（Fc）融合而成的重组融合蛋白，是一种新型玻璃体内注射用VEGF抑制剂。EYLEA在美国于2011年11月，被批准治疗新生血管（湿）年龄相关性黄斑变性（AMD），于2014年在欧盟获得注射治疗视网膜分支静脉阻塞（BRVO）黄斑水肿的上市许可。其全球销售额自2012年以来持续上涨，在2016年达到51.95亿美元，其中美国销售额33.23亿美元，美国之外地区的销售额为18.72亿美元。   由康弘药业2013年推出的我国首个拥有完全自主知识产权的治疗用生物制品I类新药，系一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，结构与阿柏西普有一定的相似性，主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。年销售额分别为0.74亿、2.67亿、4.76亿人民币。同时该产品也成为国内首个获得美国FDA批准直接进行III期临床试验的国产新药，预计年内可启动美国III期临床试验。   由诺华推出的一种人源化的单链抗体片段（scFv），可以抑制所有构型的VEGF-A，目前还处于临床III期研究阶段。根据最新临床试验数据，RTH258与Eylea相比，在剂量上更有优势：RTH258一季度给药一次，Eylea每八周给药一次。2014年和2015年，诺华分别开始了两项RTH258治疗湿性AMD的III期临床试验。2017年上半年，得到了III期临床的数据。同时诺华也在对RTH258治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）进行III期临床试验研究。根据进度，该产品有望2018年提交上市申请，有望成为重磅产品。   两者均是为罗氏通过Crossmab技术生产的抗Ang-2/VEGF双特异性抗体。目前RG7716正进行湿性AMD和DME的II期临床试验。RG7221正进行结直肠癌Ⅱ期临床试验。2016年美国视网膜专家协会（ASRS）会议上，一位研究者展示了RG7716用于治疗使用抗VEGF药物后仍然表现出持续湿性AMD的患者的I期临床数据。该试验有单剂量治疗阶段以及多剂量治疗阶段（每月一次，持续三个月）。根据研究者说，RG7716显示出了生物活性和临床受益的证据，预计2017年下半年会得到II期临床的数据。

 由罗氏推出的用于治疗HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌的人源化单抗，2016年全球销售额为67.8亿美元，2017年上半年销售额为35.4亿瑞士法郎。CANMAb是全球首个赫赛汀生物类似药，由Biocon与迈兰（Mylan）合作开发，并于2013年11月获印度药物监管机构批准上市。   由罗氏推出的另一款靶向HER-2的人源化单抗，与赫赛汀不同，它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。而赫赛汀是抗HER2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。罗氏最新研究显示帕托珠单抗对于HER2阳性的早期乳腺癌，以帕妥珠单抗为基础的治疗方案与赫赛汀和化疗相比降低了浸润性癌复发的风险。2016年销售额18.46亿瑞士法郎，2017年上半年的销售额为10.65亿瑞士法郎。  IgG1，曲妥珠单抗，与微管抑制药DM1通过稳定硫醚连接物MCC共价连接而成，用于晚期（转移）乳癌（ADC）患者的治疗，2016年销售额为8.31亿瑞士法郎，2017年上半年的销售额为4.36亿瑞士法郎。

表：HER2靶点主要商品

 CD20是一种配体未知的细胞表面分化抗原，仅表达于前B细胞和成熟B细胞表面，具有与抗体结合后不发生内吞作用的特点，因此是治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。白血病和非霍奇金淋巴瘤是临床常见的血液系统和淋巴系统恶性肿瘤，85%为B细胞来源，因其较实体         瘤能更易与抗体接触，所以用抗体药疗效较好。CD20单抗具有多种抗体作用机制，主要包括补体依赖的细胞毒效应（CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和诱导肿瘤细胞的凋亡作用。         由罗氏200年推出的首个用于治疗人类肿瘤的人鼠嵌合型单克隆抗体，可与CD20抗原特异性结合。用于治疗滤泡性淋巴瘤及弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）等，是全球最畅销的单抗类药物之一。2016年全球销售额73亿瑞士法郎，2017年上半年的销售额为30.48亿瑞士法郎。       为葛兰素史克和Genmab制药共同研发推出的第一个全人源化CD20单抗，作为第二代抗CD20单抗的代表，2010年在欧洲获批上市，2014年获美国FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。2015年6月，诺华以160亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，2016年诺华向FDA申请Arzerra联合氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）用于复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗获得批准。2016年其全球销售额达0.46亿美元。   由Immunomedics公司开发的第二代人源化CD20单抗，目前正处于II期临床，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）和自身免疫性疾病，与利妥昔单抗相比，在达到相同的疗效时，使用剂量更低，安全性也更好。         为罗氏推出的第三代CD20单抗，是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病和复发或难治性滤泡性淋巴瘤。与美罗华相比显著延长了疾病无进展生存期，FDA已授予这款药物“突破性治疗药物”资格。该药品2016年全球销售额为1.96亿瑞士法郎，同比增长52%，有望取代利妥昔单抗，成为新一代的重磅药物。

表：CD20靶点主要商品

receptor，EGFR），是一种糖蛋白，是表皮生长因子受体HER家族成员之一。广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞和角质细胞等细胞表面。EGFR所介导的信号通路对细胞生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。其突变会引起EGFR的过量表达和持续激活，因此细胞会无限分裂，不受控制，导致肿瘤的形成。以EGFR为靶点的抗体能够和EGFR的胞外配体结合结构域结合，从而阻断EGFR介导的信号通路，抑制肿瘤细胞的分裂生长。   由Imclone公司与BMS联合开发的一种嵌合型IgG1单克隆抗体，可竞争性结合EGFR细胞外结构域，用于治疗转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等。2016年全球销售规模达8.8亿欧元。         由安进推出的全人源化单克隆抗体，与EGFR有高度亲和性，用于治疗转移性结直肠癌，是第一个结直肠癌生物靶向治疗生物药，与西妥昔单抗相比有更好的免疫耐受性。2016年全球销售规模达6.1亿美元。       

表：EGFR靶点主要商品

），即程序性死亡受体，是CD28超家族中的成员，CTLA4和ICOS同为该家族成员。PD-1是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC），PD-L1比PD-L2表达更为广泛，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子（proinflammtory cytokine，包括I型和II型Interferon，TNF-α以及VEGF）诱导表达在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会降低TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。         PD-1/PD-L1靶点潜力无限，Opdivo、Keytruda、Tecentriq等药物用于多个适应症，多项联合治疗齐头并进，市场表现也是一再突破咨询机构的预测。百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向PD-1蛋白，而罗氏的Tecentriq、德国默克和辉瑞的Bavencio  2014年7月，百时美施贵宝公司的PD-1单抗药物Opdivo在日本获批上市销售，用于治疗晚期黑色素瘤，这是全球第一个抗PD-1的上市药物，该药物于同年12月在美国获批上市。目前Opdivo已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR转移性结肠癌患者的治疗。年Opdivo的销售额分别为9.82亿美元、37.74亿美元，增长率为284.3%。2017年一季度销售数据显示，Opdivo同比增长60.1%，预计Opdivo今年销售额将会逼近50亿美金。   默沙东的Keytruda于2014年9月获得美国FDA批准上市，是首个在美国上市的PD-1单抗药物，能抑制PD-1通路，从而激活人体的T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。目前Keytruda已获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌以及MSI-H/dMMR实体瘤等多种疾病。年Keytruda的销售额分别为5.66亿美元、14.02亿美元，增长率为147.7%。   罗氏的Tecentrip（atezolizumab）于2016年5月获得FDA批准上市，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗和非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。Tecentriq通过阻断PD-1/PD-L1通路的相互作用，帮助人体免疫系统抗击癌细胞，是首个PD-L1免疫疗法抗体药物。Tecentrip的售价为使用一个月12.5万美元，上市4个月销售额就达7700万美元，2016年的销售收入达1.57亿瑞士法郎。   阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）是一种直接靶向PD-L1的人源单克隆抗体，可以阻断PD-L1与T细胞上的PD-1和CD80的相互作用。该药品于2017年5月获美国FDA加速批准上市，用于晚期或转移性尿路上皮癌患者和局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

表：FDA批准上市的PD-1/PD-L1靶点抑制剂药物

 白细胞介素（Interleukin 2），又称为T细胞生长因子，能够活化T细胞。IL-2R是IL-2的受体，在机体复杂免疫网络中起中心调节作用，两者结合，在诱导和激活机体免疫应答、免疫调节和抗肿瘤免疫中具有重要作用。如果IL-2 /IL-2R过表达，就会引起免疫反应过强，免疫排斥反应，比如肾移植后免疫排斥反应。通过靶向用药，抑制IL-2 /IL-2R的活性，免疫细胞不被激活，降低对移植的外来器官的排斥反应。         诺华的巴利昔单抗（舒莱）是一种嵌合型单克隆抗体，能特异性抑制T细胞介导的免疫应答，对抗排斥反应，用于预防和降低器官移植后急性排斥反应。    CTLA-4），表达于活化的CD4+和CD8+T细胞的跨膜受体，是一种白细胞分化抗原，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有同源性，结合相同配体B7-1/B7-2。CTLA-4能平衡CD28介导的信号，防止淋巴细胞过渡激活。         第一个被批准的检验点抑制剂是百时美施贵宝的CTLA-4单抗Yervoy（伊匹单抗），2011年获批治疗转移/不可切除黑色素瘤，2015年10月扩大适应症用于治疗黑色素瘤，与Opdivo联合用药可以显著提高客观缓解率，延长无进展生存期。该药2017年一季度销售额约为3.3亿美元。     PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是前蛋白转换酶家族中的一员，该蛋白可以分泌到血循环中，并通过结合与内吞作用从而降低细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的数目，从而促使低密度脂蛋白（LDL）的积聚。PCSK9介导LDLR降解，可以提高血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的水平，PCSK9和LDL-c被市场普遍认为是心血管疾病（CVD）的主要风险因子。  Peptide)是产生痛觉的物质之一。在神经附近释放时，会产生痛觉信号。一些研究表明患者在服用CGRP后会引发偏头痛，这也侧面证实了CGRP在偏头痛中起到的作用。最近的研究发现，偏头痛是一种神经性疾病，患者大脑中感知痛觉的神经网络会被异常激活，导致头痛。         奥马珠单抗用于哮喘、荨麻疹、湿疹等过敏性疾病的治疗，是重组人源化抗IgE单克隆抗体，与游离IgE结合可显著降低游离Ig水平，通过下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突细胞上的IgE高亲和力受体，有效防治炎症介质的释放，进而阻止哮喘的发生和进展。罗氏的奥马珠单抗2017年上半年销售额8.66亿瑞士法郎。   依库珠单抗是唯一用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物，能抑制末端补体蛋白C5从而减少溶血、血红蛋白尿和输血，改善患者生活质量。         整合素-α         那他珠单抗，治疗多发性硬化症。那他珠单抗2004年11月获准提前上市，由于发生罕见不良反应“进行性多灶性白质脑病”（PML）于2005年2月撤市。后因疾病治疗的迫切需求，2006年6月FDA在风险最小化TOUCH方案下批准重新上市。

表：各靶点已有药物及其适应症

 β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的积累造成的老年斑是阿尔兹海默症（AD）特征性的病理变化之一，Aβ本身也可形成自由基损伤神经元，引起的细胞凋亡在AD病神经元丢失中起着重要作用，Aβ可作用于脾碱能神经元末梢，通过抑制胆碱的摄取而减少乙酰胆碱合成，减少海马和皮质脑片释放乙酰胆碱。

表：部分阿尔兹海默症抗体药研发状况

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