国内和国外治疗癌症的区别在哪里有免疫疗法治疗癌症？

点击联系发帖人 时间：2018-08-22 22:43

在哪里有免疫疗法治疗癌症

时下，抗癌圈最火的莫过于免疫疗法。自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为年度科学重大突破之首以来，它已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。不同的免疫检查点抑制剂(ICPis)也正越来越多地用于治疗不同的肿瘤群体。

作为新一代抗癌“利器”，免疫检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症治疗具有显著疗效。目前，国际上已获批临床使用的疫检查点抑制剂主要包括：Yervoy(Ipilimumab)、Opdivo(Nivolumab)、Keytruda(Pembrolizumab)、Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi(Duravulumab)、Bavencio(avelumab)。在肺癌领域，免疫疗法已被写入美国临床肿瘤协会(ASCO)临床实践指南，可作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案。其中，PD-1抑制剂Opdivo近期已在国内获批上市。

然而，免疫疗法再好，也有一部分病人用后没有效果。

研究者们曾经专注于寻找患者基因组中的的突变，并以此解释为何免疫检查点抑制剂药物治疗效果存在个体差异。但是过去的两年中，芝加哥和巴黎的研究人员发现免疫治疗的有效性取决于肠道微生物群中革兰氏阳性菌的存在，包括两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akermancia mucinophilia)和海氏肠球菌(Enterococcus hirae)。

2015年，通过小鼠实验，法国Gustave Roussy癌症中心的研究小组，首次指出癌症患者肠道微生物的组成，决定了以免疫检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性。而来自芝加哥大学的Thomas Gajewski团队，也通过类似的方法，证明了双歧杆菌属有利于PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。

为进一步说明肠道细菌与免疫疗法间的紧密关系。2017年，研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗。

结果发现，这些接受抗生素治疗的患者，在接受PD-1抑制剂治疗后，癌症很快复发，总体生存期(OS)比未服用抗生素的患者缩短了近45%!经进一步研究发现，一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。而使用抗生素可导致肠道菌群紊乱，从而极大地影响免疫治疗的效果。

2018年1月5日，美国Thomas Gajewski团队登顶《科学》封面，肠道微生物影响人类癌症患者免疫治疗效果再次得到证实。在对免疫治疗响应明显的黑色素瘤患者肠道菌群中，研究者鉴定出高丰度的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，并发现在给无菌小鼠移植这些人类患者的肠道微生物后，能显著增强小鼠的肿瘤免疫应答和肿瘤控制。

汉鼎好医友签约肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro，曾多次入选“美国顶级医生”)博士解释：“肠道微生物通过指导免疫细胞表达趋化因子受体，使免疫细胞可以追踪进入肿瘤微环境。免疫疗法的功效会因为抗生素消除细菌而被消除，也可以通过在实验室动物的肠道中放入这些细菌而产生。免疫治疗对缺乏这些革兰氏阳性菌的患者完全无效。此外，肿瘤患者对化疗和放疗的应答率也与微生物群的完整性有着微妙的联系。”

卡斯特罗博士建议，肿瘤患者在临床治疗期间，应进行检测评估微生物群情况，并推荐益生菌(VSL-3)和益生元(菊粉和发酵食品)的组合来优化肠道微生物群。

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> 免疫疗法重大突破！单次注射可治愈癌症，且在多种癌症中有效

　　来源：生物探索　　　　编辑：陌莉花开

事实上，这类新型抗癌疗法的种类有很多，其中一些是依赖于刺激全身免疫系统；另一些是通过靶向限制免疫细胞抗癌活性的检查点；还有一些（如近期被批准用于治疗某些类型白血病和淋巴瘤的CAR-T疗法）则需要从患者体内分离出免疫细胞，然后经过基因改造使其能够攻击肿瘤。虽然这些方法中很多都成功了，但它们都有一些缺点，如难以处理的副作用、费用高、漫长的准备或治疗时间等。

Levy教授说：“所有这些免疫疗法的进步正在改变着医疗实践。我们的方法不同之处是，一次性使用极少量的2种药物，只在肿瘤内部刺激免疫细胞，既绕过了‘鉴定肿瘤特异性免疫靶点’的需要，也不必对免疫系统进行大规模的激活，同时不需要对患者的免疫细胞进行定制。在小鼠中，我们看到了这一疗法令人惊讶的广泛效应，包括肿瘤全部消除。”

究竟是哪两种药物？ 具体来说，Levy教授的方法是通过直接注射微克级（microgram amounts）的两种药物到肿瘤部位，从而重新激活癌症特异性T细胞来发挥作用。

与抑制性受体（如CTLA-4、PD-1）的“刹车”功能（作用是抑制T细胞的功能）相反，激活性受体（如CD28、OX40）的作用可比作 “油门”。（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

其中一种药物是被称为“CpG寡核苷酸”（CpG oligonucleotide）的DNA短链，它与附近其他免疫细胞“携手”，放大了T细胞表面上激活性受体OX40的表达。另一种药物是结合OX40的一种抗体，作用是激活对抗癌细胞的T细胞。

由于这两种药物是直接注射到肿瘤中，因此，只有浸润到肿瘤中的T细胞才会被激活。其中一些激活的T细胞会离开原发肿瘤部位，寻找和摧毁整个身体中的其他肿瘤。

研究证实，这一新型免疫疗法在“身体两处被移植了淋巴瘤的实验室小鼠”中表现得非常好：向其中一处肿瘤注射以上2种药物后，不仅使得该处肿瘤消退，另一处未被治疗的肿瘤也同样消退了。利用这种方法，90只小鼠中，有87只癌症被治愈了。虽然之后有3只小鼠癌症复发，但接受第二次治疗后，肿瘤再次消退。

科学家们在患有乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的小鼠身上也观察到了类似的结果。值得一提的是，经基因改造自发患上乳腺癌的小鼠也对疗法有响应。

随后，研究人员还通过将两种类型的肿瘤同时移植到小鼠身上，进行了特异性调查。论文的第一作者Idit Sagiv-Barfi博士在小鼠的两个部位移植了相同的淋巴瘤癌细胞，并在第三个部位移植了结肠癌细胞系。结果显示，治疗其中一个淋巴瘤部位使得淋巴瘤肿瘤全部消退了，但并没有影响结肠癌细胞的生长。

Levy教授说：“这表示，我们的方法是非常有针对性的。只有共享‘被治疗部位所展示的蛋白靶点’的肿瘤才会受到影响。”

总结来说，科学家们认为，局部应用极少量的药物可以作为一种快速且相对便宜的癌症疗法，且这种疗法不太可能会导致全身免疫刺激常常引发的严重副作用。现在，最大的问题是，这一方法能否在人类中同样奏效。

据悉，研究者们正在开展一项相关临床试验，预计招募约15名低级别（low-grade）淋巴瘤患者。如果成功，Levy教授认为，这种疗法可能对许多肿瘤类型都是有用的。

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