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马飞：乳腺癌新辅助化疗现状与展望
&&&&&&&&新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy）又称术前化疗（preoperative chemotherapy），主要指在手术前给予患者全身化疗，取得一定疗效后，再进行手术治疗。新辅助化疗的理念最早出现于上世纪70 年代，最初的目的是为了让一些不能手术的患者经过化疗，使肿瘤缩小，重新争取到根治性手术的机会。目前这一目的仍然是新辅助化疗最主要的目的。随着医学的发展，新辅助化疗的适应证也在逐渐扩大。从Fisher 等提出“乳腺癌为全身性疾病”的理念开始，人们就更加注重乳腺癌的全身治疗，因此从上个世纪80 年代开始，新辅助化疗还是应用于可手术患者的术前全身治疗。目前新辅助化疗已成为治疗乳腺癌等肿瘤的重要治疗策略。新辅助化疗的现状&&&&&&&&乳腺癌新辅助化疗的目的及优势 & &①争取根治性手术机会：使得原本难以根治性切除的局部晚期患者，通过新辅助化疗达到降低临床分期的效果，创造开展根治性手术的条件。新辅助化疗目前依然是局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌最规范的治疗策略；②提高保乳手术成功率：随着保留乳房手术日益获得临床的肯定与欢迎，新辅助化疗的作用也随之得到扩展。有些患者初诊时乳腺肿块较大，难以在保留乳腺的前提下根治性切除肿瘤，或者即使勉强能行保乳手术，但患者术后乳房外形严重畸形，达不到美观效果。针对这些患者，通过新辅助化疗，使得乳腺肿瘤显著缩小、甚至消失，为患者争取到保乳手术的机会，也会极大提高保乳手术的成功率；③控制亚临床转移，提高治愈率：很多早期乳腺癌患者，尤其是恶性度高的患者，在手术时已经存在亚临床转移，这类患者适宜采取新辅助化疗的策略，通过化疗先全身控制肿瘤及其亚临床转移，待全身控制良好的情况下，再争取切除乳腺局部肿瘤，进一步提高治疗效果；④直观判断化疗疗效，指导术后化疗：在手术前开展新辅助化疗，可以通过测量肿瘤大小直观判断化疗方案对患者的疗效，为未来术后辅助化疗方案的选择提供一定程度的参考；⑤新辅助化疗是一个理想的临床研究平台：新辅助化疗可以直观判断患者的近期疗效，化疗前后均可获得组织学标本，有利于开展新药研究或治疗方案的优化，也为探索药物反应相关标记物或耐药机制提供良好研究模型。&&&&&&&&新辅助化疗的不足 & &新辅助化疗的有效率并非100%。由于新辅助化疗的影响，有可能会产生术后病理分期不能代表患者真实的分期情况，从而影响了后续治疗方案的选择，以及对疗效及预后的评价。由于肿瘤异质性，新辅助化疗前获得的穿刺病理学诊断并不能代表整个肿瘤的病理学诊断，新辅助化疗导致了的部分肿瘤信息的改变或者丢失，将影响我们对整体肿瘤的客观认识。新辅助化疗疗效评价指标&&&&&&&&基于新辅助化疗的主要目的，判断新辅助化疗疗效的指标以近期疗效为主，主要包括缓解率、临床完全缓解率（cCR）、病理完全缓解率（pCR）等，根治性手术切除率和保乳率也是判断新辅助化疗疗效的主要指标。另外，新辅助化疗后接受根治性手术患者，其DFS 或RFS 也可作为评价新辅助化疗远期疗效的指标。由于新辅助化疗获得pCR 的患者，其远期预后往往明显优于未获得pCR 患者，因此在临床研究与临床实践中，pCR 率通常作为评价新辅助化疗疗效最直接和最简单的指标。新辅助化疗方案选择&&&&&&&&虽然新辅助化疗的价值得到了临床的一致认可，但是目前为止尚无理想的统一治疗方案。原则上，对乳腺癌治疗有效的药物或者化疗方案均可以用于乳腺癌的新辅助化疗，乳腺癌新辅助化疗的发展得益于乳腺癌化疗本身的发展。在新辅助化疗应用初期，由于大量临床研究已经证实蒽环为主的化疗方案疗效优于CMF 等不含蒽环的方案，因此以AC/EC（阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺）为代表的含蒽环方案被优先广泛应用于新辅助化疗。NSABPB-18 研究显示，以AC 方案行术前新辅助化疗4 周期，肿瘤临床缓解率达79% ，其中CR 为36%。多项采用CAF 方案新辅助化疗的临床研究，获得的cCR 约为20% ~30% ，获得的pCR 约为5%~10%。此外其它以蒽环为基础的新辅助化疗方案获得的临床疗效也大抵如此，难以获得显著的临床突破。&&&&&&&&直至上世纪90 年代紫杉类药物广泛应用于乳腺癌治疗，以AC-T（蒽环序贯紫杉）或者AT（蒽环联合紫杉）方案为代表的含蒽环和紫杉方案也被尝试应用于乳腺癌新辅助化疗领域，并且获得较为理想的结果。其中NSABP B27研究显示AC-T方案相比较于AC 方案，pCR 率从13.7%提高到26.1%。ECTO研究AT 方案新辅助化疗pCR 率达到22%。整体而言，在蒽环类药物新辅助化疗的基础上，通过蒽环联合紫杉，可以进一步将pCR 率提高到20%~25%。&&&&&&&&随着乳腺癌分子分型的发展，乳腺癌的新辅助化疗研究也进入到分类治疗时代。首先是在HER-2 阳性乳腺癌患者的新辅助化疗方案中，通过引入曲妥珠单抗，甚至双重抗HJER-2 药物，可以进一步显著提高新辅助化疗的有效率。对于部分Lumi?nal型乳腺癌，甚至新辅助内分泌治疗就能达到新辅助化疗的疗效。在三阴性乳腺癌中，在紫杉类新辅助化疗的基础上，剂量密集方案的紫杉醇可以将pCR 率提高到接近50%；通过CALGB40603 研究还发现，在新辅助化疗中加入铂类或者贝伐珠单抗，可以进一步提高三阴性乳腺癌的疗效，pCR 率能够达到50% ~60%。然而目前尚缺乏基于分子分型的、前瞻性多中心乳腺癌新辅助化疗临床研究的证据。小结&&&&&&&&新辅助化疗作为一项成熟的治疗策略，已经给乳腺癌在内的多种肿瘤带来了显著的临床获益，同时作为一个良好的研究平台，极大促进了乳腺癌新的治疗药物、方案和策略的发展。目前基于分子分型的分类治疗依然是乳腺癌新辅助化疗的发展方向，未来精准医疗理念的发展必将为乳腺癌新辅助治疗带来新的飞跃。来源：《肿瘤医学论坛》2016年3月
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乳腺癌新辅助化疗的前世与今生
作者：曹守波&&&来源： 肿瘤资讯
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在2014年，英国女性中新发和死亡的乳腺癌患者分别为5例，而早期乳腺癌的传统治疗方式包括手术、放疗和全身化疗。新辅助化疗作为乳腺癌的一种新的治疗方式开始于20世纪末，其主要目的是缩小肿瘤的体积。它主要有以下4方面优势：首先，它可以使不可切除的肿瘤变为可切除；其次，增加保乳的机会；对于局部晚期并发高远处转移风险的患者，术前全身治疗被期望可以改善患者的生存时间；新辅助化疗可以观察到肿瘤的缩小和成像变化，并且能够对疗效进行快速评价。此外，新辅助化疗还有助于检测新药在体内的有效率，而这些药物有可能被用作辅助治疗。最新一项多中心调查研究显示，约有7-27%新发乳腺癌患者会接受新辅助化疗，按照全世界范围每年新发乳腺癌170万例计算，接受新辅助化疗的乳腺癌患者会有12-46万。尽管数据支持新辅助化疗可以使患者获得快速缓解，然而新辅助化疗后的保乳手术会导致更高的局部复发率，即使在早期应用全身治疗的情况下，新辅助化疗也并未给患者带来更多的生存获益。尽管原发肿瘤反应是评价某种特殊治疗方式对预后影响的重要指标，而在评价新型化疗方案时，它却很难真实反映患者的总体生存获益情况。因此，新辅助化疗对新化疗方案检测的帮助也非常有限。对于40-80％的患者而言，新辅助化疗延长了肿瘤在乳房的停留时间，也会使手术更难，因为化疗后肿瘤不易触及，腋窝淋巴结也相对不明显。本文将从以下五点对新辅助化疗进行详细阐述。1. 缩小瘤体，使手术成为可能当乳腺癌患者表现为肿块较大、技术上很难切除时，新辅助化疗可以缩小肿块的体积，使得手术成为可能。然而，这些患者中许多都伴有远处转移，对于该类患者，手术的目的仅仅是控制症状，因为它能加重患者的无远处转移生存时间，这是新辅助化疗的一个罕见指证。2. 保乳，局部复发和总生存对比新辅助化疗和辅助化疗疗效的试验发现，二者对于患者生存获益情况的改善并无明显差异。在接受新辅助化疗后，仅有16.6%的乳腺癌患者可以最终从乳房切除术转变为保乳手术，但是这些患者的局部复发率明显更高，而这一结果在一项纳入超过4500例乳腺癌患者的meta分析中也得到证实。另外，即使是在高强度化疗 (紫杉醇和蒽环类药物) 的情况下，保乳率也仅仅提高了29%。3. 新辅助化疗与辅助化疗新辅助化疗使得体内评估患者的临床疗效成为可能，而这主要是依赖于一项假设，即原发肿瘤的特征和生物学行为可以提示转移发生的可能，新辅助化疗的疗效可以预测术后辅助化疗的疗效。而最近的临床试验结果对这一假设提出了挑战。首先，病理完全缓解是指无肉眼可见的残余肿瘤细胞，而传统的病理学很难做到检测所有可视细胞。随机试验数据显示，即使有明显的病理完全缓解，原始瘤床未完全切除也会导致局部复发率增高。其次，尽管在某些研究中，病理完全缓解可以作为评价患者预后的一个指标，而它作为评价不同治疗方案乳腺癌预后的指标还有待商榷。比如，Cortazar等人发现，病理完全缓解发生率的升高并未改善患者的总生存时间。此外，如果原发肿瘤与转移生物学行为相似的话，在新辅助化疗过程疗效评价为病理完全缓解的患者在术后辅助阶段也应该会有类似的临床疗效。如果是这样的话，这些患者的预后应该更好，因为在术后辅助化疗阶段他们的肿瘤负荷更小。目前，新靶向药物的临床实验越来越多地在新辅助治疗中开展，如果它们不能达到改善患者病理完全缓解的目的，他们很有可能就会被弃用。这种做法是不对的，因为这些药物可能仅在术后辅助治疗阶段给患者带来生存获益，这时候的肿瘤负荷相对较小。例如，在新辅助治疗阶段，相比于雌激素受体阴性的患者，trastuzumab对受体阳性患者获益程度更小，然而在辅助治疗阶段，trastuzumab对受体阴性和阳性患者的获益情况并无明显差别。如果辅助治疗的研究结果并未在第一时间公布，很有可能会把受体阳性的患者剔除掉，使得他们不能从trastuzumab辅助治疗获益。最后，目前对病理完全缓解的解释可能存在缺陷，明显的是，新辅助化疗后的组织病理学评估往往与患者临床预后和生物学行为相关程度小。随着影像学和病理技术的提高，有助于识别隐匿的肿瘤细胞，进而对病理完全缓解进行重新定义。4. 较大体积肿瘤在患者体内停留的时间即使是在最好新辅助化疗药物治疗的情况下，病理完全缓解率仅为39%，部分缓解和疾病稳定的可达48%，12%患者对治疗并无反应。根据RECIST标准，疾病稳定允许患者肿瘤最大径增幅小于20%，而在最佳治疗的情况下，仍有60%患者将会携带高度恶性化疗耐药细胞而继续存活。即使是最终产生病理完全缓解的患者，较大的瘤体也会在完全缓解之前继续在体内存留数月，这也可能会导致额外的手术延迟。
5. 新辅助化疗很难使手术切除更为精细新辅助化疗后，软组织和弥漫的残余肿瘤之间缺乏清晰的边界，这会降低局部手术切除的精确度，这也可能是局部复发率增高的原因之一。另外一方面，如果患者首先接受手术治疗的话，多数情况下，肿瘤可以立马被切除，由于医生可以触及瘤体边缘，也使得手术变得相对简单。点评由于新的临床试验数据与目前广泛使用的新辅助化疗的临床实践相矛盾，使得我们不得不重新思考新辅助化疗在乳腺癌治疗中的角色。新辅助化疗仅适用于适合保乳边缘以及有可能对新辅助化疗产生疗效的肿瘤患者。即使在这样的情况下，也应该与患者共同决定，交代清楚包括缺乏生存获益以及更高的局部复发风险在内的所有优缺点以及不确定性。原始出处：http：//www.bmj.com/content/360/bmj.j5913
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新辅助化疗可以使乳腺癌患者获得快速的病理缓解.其在世界范围内的应用逐年增加.越来越多的证据表明.新辅助化疗与较高的局部复发率密切相关.并且未有明确证据表明其能给患者带来生存获益.这也使得专家们重新考虑新辅助化疗在乳腺癌治疗中的地位.最新的研究对这一问题进行了详细解读.相关研究发表在BMJ杂志.
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&&&乳腺癌干细胞多药耐药基因的表达及意义
乳腺癌干细胞多药耐药基因的表达及意义
The expression of multi-drug resistance gene in breast cancer stem cells and its significance
目的:探讨乳腺癌干细胞和乳腺癌分化细胞多药耐药基因MDR 1、BCRP的表达和意义.方法:采用流式细胞分选技术从人乳腺癌原代组织和MCF-7细胞中分离出乳腺癌干细胞,实时PCR技术测定不同亚群细胞的MDR 1和BCRP表达情况.结果:与乳腺癌分化细胞相比,乳腺癌干细胞MDR 1和BCRP的表达明显增强(P＜0.01),并且在化疗后干细胞比例也明显增加(P＜0.01).结论:和乳腺癌分化细胞相比,乳腺癌干细胞能通过高表达多药耐药基因具有更强的化疗耐药能力,是乳腺癌化疗失败和复发的关键因素之一.
摘要： 目的:探讨乳腺癌干细胞和乳腺癌分化细胞多药耐药基因MDR 1、BCRP的表达和意义.方法:采用流式细胞分选技术从人乳腺癌原代组织和MCF-7细胞中分离出乳腺癌干细胞,实时PCR技术测定不同亚群细胞的MDR 1和BCRP表达情况.结果:与乳腺癌分化细胞相比,乳腺癌干细胞MDR 1和BCRP的表达明显增强(P＜0.01),并且在化疗后干细胞比例也明显增加(P＜0...&&
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