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药物研究热点 Opdivo 是时下研究最为火爆的 PD-1 药物，PD-1 是一种细胞周期检验点蛋白，它的 失控导致肿瘤细胞能够逃避体内免疫监控。根据 FDA 上月作出的决定，Opdivo 被批准用 于治疗黑色素瘤。而在这一领域中类似的药物还有默沙东的 Keytruda。此次施贵宝的临床 研究结果使得 Opdivo 成为第一个对肺癌有疗效的 PD-1 药物。更重要的是，这一结果将 帮助施贵宝公司在 PD-1 药物研究领域中领先起竞争对手一步。 目前活跃在这一领域的医药 公司包括了默沙东、罗氏和阿斯利康等生物医药巨头。吉利德公司的 Harvoni 在今年 10 月份被批准用于治疗基因 1 型丙型肝炎， 该药被誉为 2014 年“最好”的新药。在这之前，吉利德推出的丙肝药物 Sovaldi 已于 2013 年年底上市。而 Harvoni 是将 Sovaldi 中的活性成分 sofosbuvir 与第 二种化合物 ledipasvir 结合在一起，每日仅需服用一次，且这种治疗不需要使用 干扰素。 市场普遍预测，在上市销售的第一个完整年份，Sovaldi 将在全球范围内创 造令人咋舌的 117 亿美元销售额。而随着众多符合治疗条件的患者转向使用 Ha rvoni，Sovaldi/Harvoni 的合计销售额明年预计将保持在 123 亿美元左右，到 2 019 年， 预计将在 120 亿美元左右。 要在今年获批的新药中确定哪个药物最重要， 颇具挑战性。但 Harvoni 无疑是一个强劲的候选者。 短短几年内，吉利德从根本上改善了丙肝的治疗方法，但与此同时，也常陷 在药价问题的泥沼中。对吉利德、其股东或者生物制药领域的广大投资者来说， 这并不一定是个积极的发展趋势。 但在美国市场上， 药品定价是一个长期性问题， 制药行业需要认真加以解决。PD-1/PD-L1 抑制剂风头正劲不过，也有许多人更看重默沙东开发的 Keytruda。该药最初被批准作为转 移性黑素瘤的二线治疗药物，是第一只获得 FDA 批准的 PD-1/PD-L1 抑制剂。 这类治疗药物有望在癌症治疗领域创造重大的突破性成果。 一些 PD-1/PD-L1 产 品已经在治疗各种实体肿瘤方面展示出了令人印象深刻的持久功效， 这些功效也 在一些血液系统癌症的治疗方面得到了见证。 这类药物应用的广泛解释了市场分析人士为何一致预测 Keytruda 在 2019 年将实现 33 亿美元的销售额， 这使得其有可能成为 2014 年获批的第二个“最好” 的药物。此外，百时美施贵宝也值得肯定，其开发的 PD-1 抑制剂 Opdivo 今年 率先在同类药物中获得日本监管部门的批准，但要获得 FDA 的批准预计得到明 年以后。据预测，Opdivo 将在 2019 年创造 44 亿美元的全球销售额，这主要得 益于其是同类药物中第一只上市销售的肺癌治疗药物。PD-1/PD-L1 抑制剂的不断涌现表明，未来在实体肿瘤治疗方面将取得显著 进步。除此之外，制药公司 2014 年在开发用于血液系统癌症治疗的新产品方面 也取得了巨大进展。这一点从美国血液病学会(ASH)近日举行的年度会议上所公 布的数据就可以看出，外界对这些研究数据反响热烈。 吉利德公司开发的用于治疗三种不同血癌的产品 Zydelig 已获得批准。该产 品的获批让 2013 年年底罗氏的 Gazyva 和 Pharmacyclics/强生公司的 Imbruvic a 相继获批所展现出的积极趋势继续保持下去。此外，最近安进开发的 Blincyto 获得批准进一步表明了 FDA 在这个治疗领域里要加快新产品审批进程的意愿。IPF 领域将现激战今年获批的药物中还有其它几个预计将在未来几年内达到重磅炸弹级药物 的地位，其中之一是罗氏的 Esbriet，该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。罗氏 是在 8 月份对 InterMune 公司 83 亿美元的收购案中得到 Esbriet 的。在其获批 的当天， FDA 同时批准了勃林格殷格翰公司开发的竞争性 IPF 治疗药物 Ofev 和 Esbriet。因此，明年的 IPF 治疗市场上将会出现一场引人注目的商业竞赛。 到目前为止，2014 年创新性新药获批数量最多的制药公司，礼来和默沙东 并驾齐驱， 均为 3 只新药。 虽然默沙东的 Keytruda 确实是独树一帜的获批新药， 但从未来 5 年关乎公司整体业绩的角度来看，礼来获批的新药无疑对其更加重 要。 从未来 5 年创造的收入来衡量，礼来获批的 Ramucirumab 预计将成为所在 治疗领域里销售规模最大的产品，而其获批的另外两只新药 Trulicity 和 Jardian ce(与勃林格殷格翰公司合作开发)将为礼来在竞争日趋激烈的糖尿病治疗市场 上增添筹码。 不过， 在监管批准上取得的成功并不一定能够确保礼来在经营业绩 上呈现强劲的增长势头。比如，葛兰素史克在 2013 年有 6 只新分子实体获得批 准，但今年以来，该公司的经营业绩令人失望。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）是将抗体和细胞毒性药物通过 偶联子连接起来， 抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤， 从而降低化疗中常见的药物非特 异性的全身毒性。 2000 年，首个抗体偶联药物 gemtuzumab ozogamicin（商品名 Mylotarg，Pfiz er 研发）被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技 术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生， 于 2010 年撤市。这使得本就不明朗的 ADC 药物研究，更蒙上了一层阴影。然而，但是随着 Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的抗 体偶联技术开发了新型 ADC，brentuximab vedotin（商品名 Adcetris），并与 2011 年被 FDA 批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。 2013 年抗体偶联药物再次取得突破，基因泰克/ImmunoGen 联合开发的 trastuzu mab emtansine（商品名 Kadcyla）被 FDA 批准用于 HER2（人表皮生长因子受体 2） 阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC 药 物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 以下具体介绍目前在美国处于Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段的 ADC 药物。 1.SC16LD6.5：该药由 StemCentrx 公司研制，由一种名为 SC16 的抗体和一种名 为 D6.5 的 DNA 损伤制剂组成。SC16 靶向的蛋白能在大部分非小细胞肺癌的肿瘤细胞表 面表达，而 D6.6 是一种药效很强的化疗药物，强烈损伤 DNA 结构。目前，该药正在美国 进行Ⅱ期临床试验，招募非小细胞肺癌的患者。 2.SAR-408701：该药由 ImmunoGen 公司和赛诺菲公司共同研制，其包含的抗体 和药物分别是癌胚抗原相关细胞粘附分子 5（CEACAM5，也称 CD66e）和美登素的衍生 物。目前，其在美国正在开展晚期实体肿瘤的Ⅱ期临床试验。 3.Resimmune：该药又名 A-dmDT390-bisFv（UCHT1），最初由美国国立卫生研 究院（NIH）的两位博士研制，后授权给 Angimmune 公司，用于治疗淋巴瘤或 T 细胞驱 动的免疫系统疾病。该药的特殊之处在于，它是一个抗体-类毒素偶联物，即把白喉类毒素 黏附到一个抗体上，靶向 CD3e 阳性的恶性 T 细胞。目前，该药在美国已进行到Ⅱ期临床 试验阶段，适应证为皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）和第 4 期黑色素瘤。 4.PSMA ADC：该药是 Progenics 发展公司利用西雅图遗传公司抗体药物偶联物技 术制备的 ADC 药物，把靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的单克隆抗体和 MMAE（一种 微管抑制剂）连接起来。Progenics 公司在 2012 年 9 月开始一个开放标签、多中心的Ⅱ 期临床试验，预计招募转移性去势难治性前列腺癌患者。 5.Polatuzumab vedotin 和 Pinatuzumab vedotin：这两个药的原研厂家均是基 因泰克（现罗氏公司）。Polatuzumab vedotin 由一种靶向 CD79b 的单克隆抗体链接一 种小分子细胞毒性的微管抑制剂（MMAE）组成；Pinatuzumab vedotin 则由一种靶向 C D22 的单克隆抗体链接 MMAE 组成。目前，这两种药物均在进行Ⅱ期临床试验，旨在评价 这两种药物分别与利妥昔单抗 （美罗华） 合用治疗难治复发性滤泡型非霍奇金淋巴瘤或难治 复发性弥漫型 B 大细胞淋巴瘤的安全有效性。6.lifastuzumab vedotin：该药也是由基因泰克（现罗氏公司）研制，同样使用西雅 图遗传公司的 ADC 技术，由抗-依赖性钠磷酸盐转运蛋白（NaPi）2b 单抗和 vedotin 组 成，NaPi2b 能在某些特定的肿瘤细胞上过表达。目前，该药正在招募卵巢癌患者进行Ⅱ期 临床试验。 7.MLN-0264：该药是 Millenium（现武田公司）根据西雅图遗传公司专有的 ADC 技术制备的抗体偶联药物，由靶向鸟苷酸环化酶（GCC）的单克隆抗体和一种 MMAE 通过 连接体连接而成。目前处于Ⅱ期临床试验阶段，正在招募两种疾病的受试者：胃或胃食道结 合处的肿瘤患者和胰腺癌的患者。 8. Milatuzumab-doxorubicin （IMMU-110） ： 该药由 Immunomedics 公司研制， 是由阿霉素和抗-CD47 人源化的抗体 Milatuzumab 构成的抗体偶联药物。CD74 是一种 HLA-DR 相关的迅速吸收的分子，能够被几种肿瘤细胞高表达。该药拟用于治疗慢性淋巴 细胞白血病、多发骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一项治疗多发骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期 临床试验阶段。 9.Labetuzumab-SN-38：该药是 Immunomedics 研制的由人源化单克隆抗体 La betuzumab 和伊立替康活性代谢物 SN-38 组成的抗体偶联药物，用于治疗肺癌、乳腺癌 和结肠癌。其能选择性地把 SN-38 传递到肿瘤组织，使对其他组织的毒性最小化。目前， 该药正在进行转移性结肠癌的Ⅱ期临床试验。 10.L-DOS-47：该药由 Helix 生物制药研制，药物中的抗体单域 AFAIKL2 片段由加 拿大国家研究理事会的生物科学研究所（NRC-IBS）开发，连接的药物为尿素酶（巨豆）。 该药专门用于肺腺细胞癌，最小化与其他组织的交叉反应性。AFAIKL2 通过与癌胚抗原相 关细胞黏附分子 6（CEACAM6）结合，把 L-DOS-47 定位到肿瘤细胞，使尿素酶发挥酶 的作用，在肿瘤细胞位点创造出一个细胞毒性的微环境，从而杀死肿瘤细胞。 11.Isactuzumab govitecan（IMMU-132）：该药由 Immunomedics 公司研制， 通过 DOCK-AND-LOCK 蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体 hRS7 和 SN-38 连接在一 起，拟用于治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等。hRS7 靶向滋养层细胞表面抗原（trOP-2）， 也是我们常说的上皮糖蛋白 1-抗原，这种抗原在多种人类肿瘤细胞上高表达。其对于胰腺 癌的适应证已于 2014 年 10 月在欧盟获得孤儿药资格， 而在此之前胰腺癌和非小细胞肺癌 的适应证也已获得 FDA 的孤儿药认证。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，用于 治疗各种上皮细胞癌。 12.Indatuximab ravtansine（BT-062）：本品由 Biotest 公司研制，由靶向 CD 138 的单克隆抗体和美登素的衍生物（DM1 和 DM4）组成，主要用于治疗多发性骨髓瘤。 目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。13.glembatumumab vedotin：该药由 CuraGen 公司（现 Celldex Therapeuti cs）研制，用于治疗乳腺癌和转移性黑色素瘤。该药由全人源化的 IgG2 单克隆抗体（靶向 糖蛋白 NMB）偶联一种 MMAE 构成，目前在美国正在进行三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。 14.Coltuximab ravtansine：该药由 Sanofi 和 ImmunoGen 公司共同研制，由一 个人源化抗-CD19 单克隆抗体和美登素衍生物（DM4）组成，用于治疗包括非霍奇金淋巴 瘤的 B-细胞恶性肿瘤。 目前， 该药在美国治疗弥漫型 B 大细胞淋巴瘤的临床试验正在开展。 15.Moxetumomab pasudotox(CAT-8015，formerly GCR-8015)：该药由 Ge nencor 公司原研，2005 年被剑桥抗体技术公司（CAT，属于阿斯利康公司）购买，同时 购买的还有该药的第一代产品 CAT-3888。CAT-8015 为 CD22 单克隆抗体与假单孢菌外 毒素（PE38）的偶联物，体外研究显示，其对儿童 B-ALL 样本具有治疗活性。目前已在无 响应或复发性多毛细胞白血病患者中开展Ⅲ期临床试验。 16.伊珠单抗-奥佐米星（Inotuzumab ozogamicin）：该药由辉瑞公司原研，是由 靶向于 CD22 的一种单克隆抗体和一种细胞毒性制剂奥佐米星组成。CD22 是一种细胞表 面抗原，表达于约 90%的 B 细胞恶性肿瘤上。当 Inotuzumab ozogamicin 结合至恶性 B 细胞表面的 CD22 抗原后，被内化进入细胞，奥佐米星被释放出来进而摧毁细胞。2013 年，辉瑞宣布终止其治疗复发性或难治性 CD22+侵袭性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床研究， 然而，仍将继续在成人急性淋巴细胞白血病中开展Ⅲ期临床试验。这是一款刚刚发布完 III 期临床结果的降糖产品，名称为 ITCA 650。您听到这儿已 经有点不以为然了：三期的降糖药有啥稀奇的，光诺和诺德一家就有一大把，有啥好大惊小 怪的？ 但是该药物的最大特点是一年给药一次！只要是行业人士就会知道，这对于降糖药来 说，卖点是足够足够大的！它使用了植入型微型给药泵技术，装载的药物属于 GLP-1 受体 激动剂。 开发它的公司叫做 Intarcia，总部位于美国。出售商业权益的条件很苛刻：除去美国 市场和日本市场的销售许可授权，开价 10 亿美元。有人接手了！抛出 10 亿美元赌资的公 司叫做 Servier（施维雅），总部在法国。 据悉，施维雅将为三项里程碑结果的达成支付 2.3 亿美金的预付款，此外，持续开发 以及销售里程碑的费用为 6.5 亿美金。先说说施维雅，成立与 1954 年，至今尚未上市，是法国第二大制药公司，在 140 个 国家拥有 17000 名员工。公司的核心治疗领域为心血管、代谢、中枢神经系统，2014 年 9 月推出了第四大核心治疗领域――肿瘤。2013 年销售额为 42 亿欧元。 2013 年春，Intarcia 获得了 2 亿美金的投资，这笔钱让这家公司有能力在糖尿病这 个制药巨头林立的病种中拥有一些的底气，特别是在后期临床研究阶段，为了评价安全性， 为了入组足够数量的患者，小生物技术公司通常难以承受数以百万计的研发投入。 在竞争激烈的糖尿病领域，押宝这样一款药物/器械组合产品必须要有难以被撼动的逻 辑：Intarcia 看上了那群生活不能自理的人，它希望能为他们提供持续稳定的血糖控制。 据公司高管介绍，此前赛诺菲、诺和诺德、默沙东或者礼来都曾考虑过引入这项糖尿 病新型给药技术，不过，没人行动。 Intarcia 并非没有竞争对手。目前，该公司开发的产品与默沙东的 DPP-4 药物 Janu via 针锋相对。三期临床试验显示：相较安慰剂组，ITCA 650 具有显著的降血糖效果；此 外， 该药物可以使四分之一血糖水平高于 10%的患者获得益处， 即将其血糖水平降低到 7% 这一关键阈值之下。 “在世界级投资者的支持下，我们将使小型私营生物技术公司的价值发挥到最大，用不 一样的给药方式赋予 GLP-1 药物新的竞争力，这将改变游戏规则！”Intarcia CEO Kurt Graves 在声明中表示：“我们将充分掌握该产品在美国市场的命运，而财力充沛的 Servie r 公司将在其擅长的欧洲市场和新型市场有所作为。 这些特质正是我们选择 Servier 而非其他糖尿病巨头的主要原因。” “没有什么能比和施维雅合作更高兴的事情了，这就是?小就是美?的魅力”。 在产品销售方面（表 3） ，尽管艾伯维（AbbVie）的 Humira 将在 2016 年遭遇专利 到期，但是相关分析师认为 Humira 销售额的下降趋势将会十分平缓，这使得 Humira 仍 将可能是 2020 年全球销售额最高的品牌药，其销售额预期为 127 亿美元，其次为赛诺菲 （Sanofi） 的 Lantus(102.52 亿美元)和安进 （Amgen） +武田 （Takeda） +辉瑞 （Pfizer） 的 Enbrel （85.72 亿美元） 。 2020 年全球畅销药 Top20 中， Pharmacyclics+强生 （JNJ） 的 Imbruvica 销售额预计为 51.23 亿美元（位居第 17 位） ，但是其
年的 CAGR 高达 133%， 其他 CAGR 较高的药物还有罗氏 （Roche） +日本中外制药 （Chugal） 的 Kadcyla(53%)、安斯泰来（Astellas Pharma）的 Xtandi(39%)等。此外，百时美 施贵宝（Bristol-Myers Squibb）+Ono 的 Nivolumab 目前还处于研发阶段，2020 年 预计销售额为 63.61 亿美元，若 Nivolumab 最终获批上市，其销售预期将会大幅上调。 2013 年， 中国生物医药制造业和医疗器械产值达到 2.1 万亿元和 1900 亿元左右， 同比增 长 18%左右。谭天伟指出，我国整个生物产业里面，还是以化学药物占了主导地位，生物制药整体占的比例不是特别大，仿制药占 95%，还有一些原料药、化学药，都是利润率比 较低的。同时，中国的生物医药产业分布在几个主要产业集群里面， 包括东北、 华东、 西部、 南部等产业集群。 对于生物医药，新的增长点有哪些？谭天伟认为，主要集中在健康、管理、可穿戴系统和设 备、分子诊断、细胞治疗和组织工程，此外还有现代医药的生物服务产业。基因测序、芯片 检测、干细胞等等，也将成为重要的增长点。2015 年 HCV 基本不会再有新药批准，而免疫疗法除了 PD-1 抑制剂可能增加肺癌这个适 应症外也不大可能有新产品上市。JUNO 和 KITE 的 CAR-T 最早也得 2016 底、2017 年 初才能登陆美国。在这个空隙有哪些重要产品值得期待呢？ 2015 年最重要的产品可能得算 PCSK9 抑制剂。安进的 Evolocumab 和赛诺菲/再生元的 Alirocumab 都有望在第三季度上市。安进本来一直领先，但赛诺菲以 6750 万买了一张 BioMarin 的优先审批证之后大大缩短了差距。 顺便说一下， 这个加速审批证大概能节省 3-6 个月时间，但在现在的情况下已经算是大大缩短，新药竞争的白热化可见一斑。由于默克的 Zetia 即将专利过期，目前的支付环境令 PCSK9 抑制剂不得不在定价上有所收敛。现在专 家的估计为 5000 美元/年，显着低于两年前的 1-2 万美元/年。新药市场可谓瞬息万变。 另一个心血管药物 LCZ696 也有望今年上市。LCZ-696 是血管紧张素 II 抑制剂缬沙 坦和脑啡肽酶抑制剂 AHU-377 的复方组合，支持 LCZ696 的最重要数据是比较 LCZ-69 6 和 ACE 抑制剂依那普利。 遗憾的是依那普利只用了中间剂量而 LCZ696 却用了最高剂量， 结果导致 LCZ696 组平均血压比依那普利低 3.2 毫米汞柱。 这不得不令人质问 LCZ696 的 生存疗效是否可以通过加大依那普利的剂量得到？如果这样支付部门是否会同意 LCZ696 的定价和使用？虽然乐观的估计高达 80 亿美元/年，但现在的支付环境变换莫测，LCZ66 9 存在不少变数。 抗癌领域今年除了 PD-1 抑制剂的适应症扩张，辉瑞的 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 可能成为最有影响的新药。 上周辉瑞宣布 FDA 将不会组织专家组讨论这个产品的上市申请， 加上乳腺癌药物多数通过 PFS 数据上市，所以 Palbociclib 今年上市似乎没有太多悬念。 这个产品的峰值销售预计为 30 亿美元。 自身免疫的热门 IL17 抗体 Cosentyx 已经在日本上市，FDA 的 PDUFA 是 1 月 31 日。FDA 专家组已经支持其上市，加上和 Stelara 比较的优势，所以第一季度上市可能性 很大。安进的同类药物也可能在年底前上市。 这些新药都应该是重磅产品，希望今年还是一个丰收年。 明年预计有十几个在 2020 会成为重磅炸弹的产品上市，这些新药治疗领域庞大，尤 其是心血管和呼吸系统， 由于免疫肿瘤疗法的广阔前景， 包括检测点抑制剂将会应用于临床 和诊断，这预示了明年也将是一个肿瘤药大年。专利药到期潮在明年有一段低谷， 这也是 evaluatePharma 看好明年制药行业的一个 很重要原因，仅有梯瓦的重磅产品 Copaxone（醋酸格拉替雷）和日本大冢制药的安立（阿 立哌唑）将会迎来仿制药的竞争。根据 evaluate Pharma 的分析，专利到期带来的损失 在明年仅有今年的 1/3，相比 2011 年，这样的损失仅为九牛一毛。 今年以来，投资者的情绪明显受到制药行业的鼓动，飙升的医药股指数就是明证。这 股追捧医药股之风，在今年的尾端仍未见热情的消退，2015 年似将继续吹下去。在明年， 唯一让人感觉不妙的是全球医保支付问题，在美国，消费者对限制药价的呼声越来越高。 同时，明年医药行业并购之风不见得会消停，至少会保持今年的水平，类似辉瑞等大 型制药企业，由于税收问题带来的资产转移浪潮，仍将在制药行业出现。2014 年，已经有 总价值超过 2000 亿美元的并购发生，这也是自 2000 年以来规模最大的一年，其中包括 两起大型并购。 不过，只要股票市场仍然保持交易欢腾的气息，我们仍不需要太过担心，金融环境和 股票市场仍能保持友好。总而言之，2015 年对制药行业来说，将会是一个收获大年。 以下是明年即将获批的重磅产品，隐约有 2013 年的影子，正是那一年，我们已经看 到了 Sovaldi、Tecfidera、Imbruvica 和 Kadcyla 的市场潜力。根据 evaluate Pharm a 分析师的分析，最具市场潜力的新药莫过于百时美施贵宝用于治疗肿瘤的细胞免疫疗法 P D1 抑制剂（商品名：Opdivo），该药将会在欧美两地上市，2015 年的销售规模预计可以 达到 6.58 亿美元，而到 2020 年销售规模将达到 71.22 亿美元。 除 Opdivo 以外，其他 2015 年即将获批的潜力新药(亿美元)对 2015 年而言，下一件大事将是监管将更加宽松，而新药审批将更上一层楼。与此 同时，这些已经进入市场的药物，市场会继续跟进，以观察它们是否达到临床预期，以下是 分析师对明年最畅销的 10 个药物预测。 2015 年最畅销的药物 TOP10（亿美元）丙肝治疗药物 Sovaldi 推出不到一年就获得巨大成功，令整个制药行业为之振奋。虽 然 2015 年的销售冠军宝座由 Sovaldi 以及吉利德研发的另一种丙肝治疗药物 Harvoni 占 据，但是它们的好运气并不能延续到 2020 年，根据 evaluate Pharma 的分析，2020 年 Humira 将会重新回到冠军位置。 2020 年最畅销的药物 TOP10（亿美元）大多数销售可观的药物都聚焦于极具价值的治疗领域，一个很明显的例子，即到目前 为止我们看到的 2015 年最具前景的治疗领域是二型糖尿病。虽然在 2015 年畅销药 TOP 10 中，该领域只有一个产品，但是我们 DPP4 抑制剂和 GLP1 激动剂在过去的一年陆续登 陆市场， 这一领域将是未来一段时间非常具有潜力的领域， 加上二型糖尿病发病率持续增长， 毫无疑问，尽管该领域的竞争加剧，价格压力凸显，但该疾病领域对制药企业的吸引力仍会 持续一段时间， 2015 年十大适应症（亿美元）当然，从治疗领域市场规模的增长来看，增长最快的治疗领域不在上述十个治疗领域 中。
年市场规模增速最快的 5 个治疗领域（亿美元）在 2014 年接近尾声的时候，埃博拉病毒依然占据着全世界的各大头条，而研制出“拯 救”世界于抗埃博拉新药的希望也似乎越来越明显。 Mapp、Sarepta、Tekmira 三家制药公司正在与世界卫生组织、Wellcome 基金会 等其他组织一同在西非开展临床试验。 还有好消息是，OncoSynergy 制药公司用以治疗恶 性胶质瘤和其他高危癌症的 OS2966 已经获得孤儿药身份。该药针对的靶点是 CD29。而 研究发现 CD29 与埃博拉病毒存在联系。该公司也在计划开展相关临床试验。在未来几年，癌症免疫疗法应该是最具“重磅炸弹”潜质的新治疗手段，PD-1 和 PD-L 1 成为明星靶点。 癌症领域一时间成为各大制药企业、 生物科技公司争相进入的“二次金矿”。 有争有合好不热闹。 心力衰竭领域数十年来未见颠覆性药物出现，现在情况看来要发生改变。诺华的 LCZ 696 可谓风头无二。 低密度脂蛋白胆固醇（LDL）领域，预计到 2030 年，全球市场规模将增长到 100 亿 美元。安进、赛诺菲、辉瑞和礼来以该领域“四大家族”的姿态你追我赶，但谁也没能独霸此 方。 针对罕见病的孤儿药研发依旧停不下来。动辄几十万美金的价格谁愿意停下来？以前 很少受到关注的疾病现在开始看到希望了。高价引来的压力也打压不下药企的热情，“万一 弄出个?重磅炸弹?呢！”。 以前觉得似乎“近在眼前”，实际上却“远在天边”的干细胞研究也在取得突破性进展， 纷纷有项目进入后期临床试验阶段。 基因治疗领域再次成为热点，Spark 制药的 RPE65 很有潜力成为美国第一个被批准 的基因治疗药物。该药用于多种眼科疾病，目前已经完成 III 期临床试验。 抗生素领域的大旗也随着立法的推进坚定了创新的方向。2012 年 9 月，在《美国食 品药品监督管理局（FDA）安全与创新法案》中正式宣布了专门针对抗生素的抗生素激励计 划（Generating Antibiotic Incentives Now，GAIN）。 生物类似物也在紧扣美国大门。赛诺菲、Celltrion 已经分别向 FDA 提交了 Neupog en 和 Remicade 的生物制剂许可申请。现在看来，得到 FDA 点头并不是生物类似物登陆 美国市场的难题。 真正的难题是它们要应对潜在的专利诉讼、 研发费用可能超出预期和无法 保证医生转用它们的仿制药。 还有一个值得关注的就是微生物领域。辉瑞正在与微生物研究领域中的领军企业 Sec ond Genome 共同开发相关药品。而该领域也出现了大批风险投资。预计到 2020 年，这 些药品将陆续面世。 好了，先挑最热闹的说起。 免疫疗法让癌症从“绝望”中跃起 PD-1 和 PD-L1 之所以成为明星是因为它们为研究者提供了揭示恶性肿瘤发病机理， 并引导人体免疫系统自身去干掉它的有效工具。投资银行 Leerink Partners 预计，到 2025 年，肿瘤免疫市场规模将达到 360 亿美元。所以 PD-1 和 PD-L1 是挖掘癌症治疗金矿 两把顺手的“铲子”。而且在这两把铲子开掘出的小道也因为走的人多了有变大路的趋势。 这座矿其实一直在那里。FDA 在 2011 年 3 月 25 日批准了百时美施贵宝（BMS）的 CTLA-4 抑制剂 Yervoy （易普利姆玛），用以治疗晚期（转移）黑色素瘤患者。该药在 2 013 年的销售额近 10 亿美元。 而百时美时贵宝在研的新一代黑色素瘤药物 Opdivo（nivolumab）则选择了 PD-1。 原因显而易见。该药在 2014 年 7 月初在日本上获得上市批准，成为全球首个获批的抗 PD -1 药物。在美国 Opdivo 被 FDA 授予了快速审评资格，适应症有非小细胞肺癌、黑素瘤、 肾细胞癌。还被评为了针对霍奇金淋巴瘤的“突破性疗法”。百时美施贵宝在 9 月宣布，欧 洲药物局（EMA）也接受了 Opdivo 针对黑素瘤的加速审评申请。 但 BMS 必然迎来更多分食者。2014 年 9 月，默沙东治疗黑色素瘤的 PD-1 抑制剂 K eytruda 也进入 FDA 加速审评通道，并成为在美国获批的首个抗 PD-1 药物。同时，默沙 东还在研究将该药用于非小细胞肺癌、 膀胱癌和其他适应症。 医疗健康领域行业及市场调研 公司 evaluatePharma 预测，到 2020 年，Keytruda 的销售额将达到 40.6 亿美元。 坎塔尔医疗高级总监 Stephanie Hawthorne 十分看好这款产品。 她认为现在再看黑 色素瘤领域， 默沙东比百时美施贵宝更具竞争力， 原因在于 Keytruda 能够为患者提供比 O pdivo 更长的生存期。 但她同时指出百时美施贵宝在研的 Opdivo 和 Yervoy 的联合疗法也 许能为它增加优势。 可也有评论认为，Opdivo 才是目前在研药物产品线中最具价值的一个。乐观者预计， Opdivo 会在 2015 年在美国批准上市，到 2020 年的销售额将达到 60 亿美元。而 Opdi vo/Yervoy 的联合疗法也将在 2016 年上半年得到批准。 并且上述预测只基于黑素瘤市场。 Opdivo 很有可能成为治疗非小细胞肺癌的第一款新药。在这一点上 BMS 当然更优势。因 为默沙东的 Keytruda 还处在 III 期临床试验阶段。 不论是 Opdivo 还是 Keytruda， 它们都可谓“一药多用” 。 由此带来的广阔市场前景， 想想都让药企心跳加速。而能够“一药多用”的原因就在于针对 PD-1 和 PD-L1 靶点的早期 研究在多种适应症中取得了非常好的效果。 更令整个制药行业兴奋的是， 这些适应症当中还 包括临床需要远未被满足的疾病领域，比如膀胱癌、头颈癌。 Hawthorne 说：“这些新药涉及的领域非常广，我不确定现在还有那一种肿瘤类型没 有涉及。” 基因泰克和罗氏共同开发的抗 PD-L1 抑制剂 MPDL3280A (RG-7446)目前临床试 验的适应症就包括非小细胞肺癌、 黑素瘤、 肾细胞癌和膀胱癌。 该药被评为治疗膀胱癌的“突破性疗法”。evaluatePharma 预测，到 2020 年，MPDL3280A 的销售额将达到 29.3 亿美元。 阿斯利康与子公司 MedImmune 也积极投身到这股大潮之中。它们开发的抗 PD-L1 药物 MEDI-4736 针对的也是非小细胞肺癌。汤森路透 Cortellis 数据库预计，MEDI-473 6 到 2019 年的销售额将接近 11 亿美元。 有人评价免疫肿瘤学现状时如是说“我们现在发现的肿瘤免疫学前景只是它的冰山一 角。” 而免疫疗法对于现有治疗药物的打击将会是毁灭性的。 Hawthorne 说以肺癌治疗药物 顺铂或者碳紫杉醇这类一线药物为例， 如果 Opdivo 真正应用到临床， 那么它们都将被淘汰。 在他看来，出于临床和商业因素的考虑，会有大批的公司主动尝试将自己的传统药物 与这些新兴的抑制剂联合使用。“与其被替代，主动去联合显然是保全自己的最好方法。” 并非一枝独秀 此外，从长期的角度分析，PD-1 和 PD-L1 与其他新出现、针对不同作用机理的免疫 疗法相结合的可能性非常大。比如嵌合抗原受体 CAR-T 疗法。 诺华首先研制出了针对 CAR-T 靶点的急性淋巴细胞白血病 （ALL） 治疗药物 CTL019， 并在 7 月获得了 FDA“突破性疗法”的批准。目前该药正处在 II 期临床试验阶段。 但 CAR-T 疗法的风险仍然存在而且十分明显。 一项用该疗法治疗费霍奇金淋巴瘤的研 究因为在试验过程中有两名患者死亡而被迫暂停。 在免疫肿瘤学领域另一个引人关注的药物是安进的 BiTE 抗体药物 blinatumomab。 该药在 7 月份获得“突破性疗法”身份。安进也向 FDA 递交了提前审评的申请。但许多专家 对于该药对神经的毒性影响十分担忧。汤森路透预测，到 2019 年，blinatumomab 的销 售额将达到 3.25 亿美元。 虽然在肿瘤领域，免疫疗法等新疗法看似抢尽风头，但传统抗癌药物也并非停滞不前。 首先要说的就是 PARP 抑制剂。主要选手有四个：艾伯维的 veliparib，Clovis Onc ology 与辉瑞共同开发的 rucaparib，阿斯利康的 Lynparza（olaparib）以及 BioMarin 的 BMN-673。四种药物均为口服给药。目前在研的 Veliparib 针对的适应症为三隐性乳腺癌和非小细胞肺癌。艾伯维最近宣 布开展 Veliparib 用以治疗晚期乳腺癌的 III 期临床试验，并同时开展针对非小细胞肺癌的 II 期临床试验。汤森路透预计，到 2019 年，该药销售额可达 3.5 亿美元。 而 rucaparib 在一项 II 期临床试验中得到了 BRCA 阳性的卵巢癌患者 93%的疾病控 制率。汤森路透预计该药到 2019 年将达到 4.14 亿美元销量。 Clovis Oncology 针对肺癌的 EGFR 抑制剂药物 CO-1686 也获得了 FDA 授予的“突 破性疗法”资格。也因此将成为阿斯利康 AZD9291 的主要竞争对手。目前，阿斯利康正与 罗氏共同开发该药。不过双方计划在 2015 年下半段才能递交申请。汤森路透预计，到 20 19 年，该药销售额将达到 7.61 亿美元。 CDK4 和 CDK6 抑制剂与其他药物组合使用的潜力也非常可观。Onyx 和辉瑞的 pal bociclib 处于领先位置。近日由辉瑞递交了该药与 letrozole 组合使用的上市申请，将针对 晚期 ER 阳性、HER2 隐性的乳腺癌患者。evaluatePharma 预计，到 2020 年，palboci clib 将达到 29.5 亿美元的销量。 另外还有礼来用于转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的 abemaciclib。Cortellis 数据库对 该药给出的销售估值为 3.062 亿美元。 心脏衰竭领域的“春天” 心脏衰竭市场增长势头明显。Decision Resources 集团预计，该疾病市场规模将从 2013 年的 29 亿美元增长到 2023 年的 89 亿美元。而该领域一直以来在研究界并未得到 充分重视， 数十年来从未出现任何“重磅”药物。 所以， 该领域也将成为制药企业争抢的重点。 诺华用于心脏衰竭和高血压的治疗药物 LCZ696 拥有全新的作用机理，和 sacubitril 组合使用降低血压，和 valsartan 使用则可以改善血管舒张。汤森路透预计，到 2019 年， 该药销售额将达 18 亿美元。有评论认为，此估值偏低，LCZ696 的销售峰值应该能达 60 亿美元。 但是，诺华的其他同类药物就不那么走运了。今年 5 月，FDA 拒绝了诺华提交的 Ser elaxin 生物制品许可申请。虽然给予了该药“突破性疗法”地位，但是 FDA 表示，诺华需要 提交更多的药物有效性数据，并且 FDA 对于该药的临床试验设计也存在异议。诺华已经在 开展大规模 III 临床试验，预计将在 2016 年获得结果。但即便如此，Leerink Partners 对于 Serelaxin 的销售估值为 30 亿美元。 LDL 市场高低难辨低密度脂蛋白胆固醇（LDL）也是研究的热点领域。但是在这一领域，目前的格局却 并不清晰。PCSK9 抑制剂和 CETP 抑制剂是治疗该疾病的主要手段。二者各自的优劣势都 十分明显。PCSK9 抑制剂的虽然获得 FDA 批准的可能性更大，但真正落实到执行和合规 生产时都可能出现问题。 关于造成这种现状的原因，一位业内人士分析道：“用注射剂和抗体两个看起来都有些 “极端”的治疗手段去治疗一个并无临床症状的疾病，这当然会让人难以接受”。 但这并没有减少企业争夺该市场的热情。目前该领域的主导者分别是安进、赛诺菲和 Regeneron，以及追赶者辉瑞和礼来。它们研发的新药皆为 PCSK9 抑制剂。Leerink Pa rtners 预测，到 2030 年，全球市场规模将增长到 100 亿美元。 安进的 evolocumab 与赛诺菲和 Regeneron 共同研发的 alirocumab 与旗鼓相当。 二者在市场表现上也很可能打成平手。evaluatePharma 给出的销售估值分别是，到 201 8 年，7.77 亿美元和 10 亿美元。 该机构预计辉瑞的 bococizumab 在 2018 年，销售额将达到 2.31 亿美元。 而 CETP 抑制剂必须与辉瑞的 torcetrapin 一同使用。但 torcetrapin 曾经出现致命 性副作用。罗氏的 dalcetrapib 在疗效上与其他竞争对手相距甚远。而默沙东的 anacetra pib 和礼来的 evacetrapib 对于提高高密度脂蛋白（HDL）、降低 LDL 具有一定作用，因 此市场关注度较高。汤森路透给予 anacetrapib，到 2019 年，7.59 亿美元的销售估值； 给予 evacetrapib，在相同时间内，3.73 亿美元的销售估值。 糖尿病：安静的战争 在未来一段时间内，糖尿病市场相较于其他疾病市场表现虽然相对平和，主导该市场 的不会是具有突破性的新药而是给药方式的不断优化，但是竞争依然十分激烈。不过，糖尿 病领域仍有增长空间，良好的利润回报也将持续。 老牌劲旅赛诺菲在 7 月份向 FDA 提交了新一代胰岛素 Toujeo 的上市申请， 并且已被 受理。预计 FDA 将会在 2015 年上半年予以批准。汤森路透给出预计，到 2019 年，该药 的销售额将达 16 亿美元。 分食者礼来和勃林格殷格翰共同开发的甘精胰岛素 Basaglar 在 8 月得到 FDA 试验性 批准。但赛诺菲随即对它们进行了专利侵权诉讼。因此，FDA 宣布该批准被推迟 30 个月后 生效，届时法院将作出判决。evaluatePharma 预计，到 2018 年，Basaglar 的销售额将 达到 4.01 亿美元。两家公司合作在研的另一款胰岛素药物 peglispro 近期得出的试验结果显示，peglis pro 的效果优于甘精胰岛素。礼来计划在 2015 年向 FDA 提交 peglispro 胰岛素的上市申 请。evaluatePharma 预计，到 2018 年，该药物销售额将达到 4.06 亿美元。 由礼来独自研发，针对 2 型糖尿病所研发的长效 GLP-1 胰岛素 Trulicity 在 9 月获得 FDA 批准。GLP-1 是一种可以平衡血糖含量的激素物质，这让其在治疗 2 型糖尿病时更具 优势。evaluatePharma 给予 Trulicity，到 2018 年，销售额达到 9.12 亿美元的预估。 一旦 Trulicity 上市成功，诺和诺德和阿斯利康都会直接受到威胁。有评论者认为，Tr ulicity 可以卖到 15 亿美元，并且会成为诺和诺德新型 2 型糖尿病治疗药物 Victroza（lir aglutide）的有力竞争者，同时抢食阿斯利康 Bydureon 的市场份额。 然而，诺和诺德对于 Victroza 的未来构想可不仅仅在糖尿病领域。近期，研究发现 V ictroza（liraglutide）对于肥胖症也有安全有效的治疗效果。在 9 月份，FDA 专家委员会 投票通过了诺和诺德向 FDA 申请批准扩增该适应证的提议。 此外， 诺和诺德还通过组合 liraglutide 和长效胰岛素 degludec 研制出了 2 型糖尿病 治疗药物 IDegLira。 近期的数据表明， 该药比 liraglutide 和 degludec 单独使用时效果更 好。汤森路透预计，到 2019 年，IDegLira 的销售额将达到 8.15 亿美元。这无疑有利于 诺和诺德稳固自己在糖尿病市场中的地位。 默沙东治疗 2 型糖尿病的 DPP-4 抑制剂 omarigliptin 现在正进行着规模庞大的 III 期临床试验。该药特点是每周而非每天用药。干细胞：“美梦就要成真”？ 干细胞领域的研究一直以来给人一种未来肯定有潜力但短期仍旧无法收益的感觉。然 而，随着大量以干细胞作为新药研发进入 III 期临床试验，这种情况也在慢慢发生改变。这 些已经进入 III 期临床试验的干细胞研究最终必然会走向市场。 这其中的一个代表就是梯瓦和 Mesoblast 联合开发的 Revascor（CEP-41750）。 该药为治疗心脏衰竭的间充质干细胞疗法，目前已经入 III 期临床试验。此前小规模试验的 结果效果明显。但仍不及诺华具有“重磅炸弹”潜力的 LCZ-696。 Gamida Cell 用于治疗例如白血病、 淋巴癌等血液类癌症的 StemEx 也进入了 III 期 临床。该药被 FDA 评定为“孤儿药”，并获得了快速审评资格。但 Gamida 近来频频更换合 作伙伴。梯瓦退出了该药的合作研发，想要接手的诺华，态度又举棋不定。除了这些 III 期临床试验以外， 在干细胞研究领域还有很多研究早期能否找到抑制癌症 干细胞办法的项目。新基对于此类研发投入巨大。 神经组织退化病的那“一小步” 对于神经组织退化病来说，也有好消息。 很多用以提高阿茨海默症患者认知水平的新药出现。它们的疗效值得期待。Avanir 研 制的 AVP-923 就是其中一个。该药将镇咳药物美沙芬和抗心律失常药物奎尼丁组合使用， 以治疗由阿茨海默症引起的焦躁症状。Avanir 在 9 月发布的 II 临床试验结果良好， 目前正 在与 FDA 和欧洲药物管理局（EMA）商议下一阶段计划。 COWEN 集团生物科技股票研究事业部执行总监 Ritu Baral 说：“焦躁是造成阿茨海 默症患者被送入医院或相关机构最主要的原因。 焦躁和由此引发的攻击性行为让患者不可能 在家里生活和接受治疗”。 而大冢制药和灵北公司正在共同开发的新药 brexpiprazole 也将针对与阿茨海默症相 关的焦躁症，不过该药还将用于治疗精神分裂症和重度抑郁症。FDA 已经接受了 brexpipr azole 作为治疗精神分裂症的新药上市申请。 同时也接受了将其作为治疗重度抑郁症的辅助 用药。汤森路透预计，该药到 2019 年的销量将达 14.3 亿美元。 针对多发性硬化症开发的新药让这一疾病领域的产品线显得十分有活力。由基因泰克 和罗氏共同开发的 CD20 抑制剂 ocrelizumab，已进入 III 临床试验。evaluatePharma 预计，该药到 2018 年销量将达 3.55 亿美元。 抢占多发性硬化症市场的还有艾伯维和百健艾迪。 它们正在共同开发 IL-2 受体抑制剂 Zinbryta。试验数据显示，使用 Zinbryta 的患者复发率大为降低。汤森路透对 Zinbryta 未来市场前景表示乐观，给出了到 2019 年，销量达到 8.29 亿美元的估计。 而百健艾迪的 Avonex 在 2013 年获得了 30 亿美元的销售额。其另一款治疗多发性 硬化症的新药 Plegridy 不久前在美国被 FDA 批准作为 Avonex 的替代品。但对于这款新 产品的发展前景，一位分析师指出：“Plegridy 相比于 Avonex 给药频率大大降低这一优势 并未得到市场的认可。现在去它的销售估值普遍认为到 2018 年，最多达到 5.37 亿美元。 这跟 Avonex 截止到去年达到的 30 亿美元销量完全没法比”。 对于亨廷顿氏舞蹈症患者来说今年也看到了一丝希望。在今年上半年，Raptor 宣布， 公司用以治疗亨廷顿氏舞蹈症的新药 RP103 在为期 3 年的 II 期和 III 期的临床试验中， 取 得了积极结果。该药近期被欧盟评定为“孤儿药”。罕见病：不再孤单 孤儿药极少面对市场竞争，上市过程也相对顺畅，所以该领域对于越来越多的大型制 药企业和生物科技公司都开始涉足该领域。 但是来自支付方的降价压力在不断上升。奥巴马医改的核心原则就是费用控制，而患 者福利组织也在不断地介入，因此孤儿药动辄 6 位数的价格能否持续只能画一个问号。而 大环境的变化已经在影响孤儿药市场。 Vertex 的 lumacaftor/Kalydeco 联合疗法目前是孤儿药市场中的热门新药。这一治 疗囊性纤维化疾病（CF）的组合药物有潜力成为“重磅炸弹”。 FDA 已经批准了它“突破性疗法”的身份。 这将让使用 Vertex 联合疗法的 CF 患者数量 大为提高。汤森路透预计，到 2019 年，它的销售额将达到 37 亿美元。据悉，Vertex 会 在今年年底在美国和欧洲提交上市申请。 Alexion 在 2012 年收购了 Enobia， 从而获得其低磷酸酯酶症治疗药物 ALXN-1215。 该病为致死性软骨病。ALXN-1215 获得了作为酶替代药物的“突破性疗法”地位。该公司已 经在今年 4 月份提交了生物制品许可申请。汤森路透对于 ALXN-1215 到 2019 年的销售 额估值为 5.78 亿美元。 在研的孤儿药中， 有一大批用以治疗之前几乎无药可用的 Duchenne 型肌营养不良症 （DMD）。例如小分子药物 Translarna，该药目前已被欧盟限制性批准。 Prosensa 的 RAN 药物 drisapersen 看上去也“死灰复燃”。虽然 III 期临床试验中， 该药跟安慰剂相比几乎毫无优势，但是后续补充的数据还是让 FDA 给了它“突破性疗法”的 身份。现在，该公司即将为其提交新药上市申请。 而 Sarepta 也为自己的 RNA 药物 eteplirsen 提交了早期上市申请， 该药的作用机理 和治疗疾病与 drisapersen 相同。所以一旦它获得批准，二者将直接成为竞争对手。 Amicus 的口服小分子药物 migalastat 有望彻底改观法布瑞氏症（Fabry disease） 的治疗手段。虽然葛兰素史克终止了与 Amicus 共同开发该药的协议，对该药研发进程造 成影响，但是 III 期临床试验的结果还是展现出了它的潜力。汤森路透对 Migalastat 的销 售额做出了 9900 万美元的预测。 对于心肌糖原沉积病（又称“庞培氏病”）来说，BioMarin 的 BMN-701 则是带给患者 新希望的治疗药物。目前该药处于 III 期临床试验阶段，已获得 FDA 批准的孤儿药身份。 汤森路透预计，到 2019 年，BMN-701 将达到 1.63 亿美元。6 年前，大多数的药企巨头都认识到了一个严重的问题：他们的研发能 力非常“糟糕”，而且新药上市并没有带来预期的收入。葛兰素史克(GS K)、阿斯利康(AstraZeneca)、辉瑞(Pfizer)和赛诺菲(Sanofi)等公司开始 考虑改革研发机构，其中就包括减少投入。许多研究人员被派到马萨诸 塞州波士顿/剑桥地区的机构工作，因为那里是全球新药研发中心。但 大部分的改革效果并不好，有些甚至是失败的。 GSK 将重点放在考核每个研发单位的能力上，以发挥每个单位的 潜力。2014 年虽然 GSK 有不少产品上市，但并没有带来销售业绩的相 应增长。因此公司还是下决心精减研究机构，尤其是位于南卡罗来纳州 的机构。 辉瑞在研发费用的缩减上更是大刀阔斧， 其研发线上的产品已经大 大减少。 这也是公司首席执行官 Ian Read 想并购阿斯利康的原因之一。 不过后者也在改革研发机构，而且效果不佳。 安进(Amgen)和百特(Baxter)也将研发机构迁到了剑桥地区，并且 希望和当地的麻省理工学院以及哈佛大学的大牌科学家合作。 罗氏则(R oche)在收购基因泰克(Genentech)后对研发机构进行了较大程度的改 革。公司对改革后 gRED (基因泰克研究和早期发展的简称)和 pRED (罗氏研究和早期发展的简称)项目的进展比较满意。 诺华(Novartis)在购 买一些大项目的特许经营权时，仍然维持着一个较小规模的研发机构。只有礼来(Eli Lilly)基本维持了原来的研发投入， 但最近公司也不动 声色地削减了 10 亿美元的研究经费。礼来仍然希望通过新产品的上市 来弥补销售下滑的损失。 药企巨头削减研究经费已经司空见惯，这种趋势无疑还将继续。不 过与此相反的是，一些小公司，如吉利德(Gilead)、百健艾迪(Biogen I dec)和塞尔基因(Celgene)在研发上的投入都很大，而且获得了空前的 成功。2IPO 热潮或退不久前，以 CAR-T 免疫治疗项目为主打的 Juno Therapeutics 公 司通过 IPO 获得了近 3 亿美元的融资，Bellicum 公司也同样获得了成 功。但这两个连续成功的 IPO 并不能掩盖两年来其它公司经历的坎坷。 生物技术 IPO 已经出现了疲软的迹象， 那些人气不旺的公司， 只能低价 发行股票，或暂停上市。全美最大的药品福利管理公司快捷药方(Expr ess scripts)和生物技术公司在药品价格上的谈判，已经导致生物药品 价格下降。 这也影响了这些公司的利润和股票发行。 因此很多专家认为， 未来两年 IPO 浪潮不会维持太久。 毫无疑问， 这个趋势对生物医药行业 将会影响很大。 不过，无论 2015 年是否仍然可以看到 IPO 热潮，在过去的两年里 IPO 带来的资金将足以使生物技术公司的药物研发势头维持好几年。 况 且，从目前很多药物喜人的临床研究数据来看，其上市的机会还是很大 的，而这些药物的上市又将刺激生物医药行业的投资力度。3 技术成果“大跃进”2014 年，许多被认为是疯狂或者不大可能实现的研究项目不但成 熟了，而且完全有可能很快变为现实。曾经掉入低谷的基因治疗技术在 这一年得到了复兴，令人兴奋的临床研究结果使大家重新乐观起来。一 些新成立的基因治疗公司得到了风投的亲睐， 这也使得医药行业的传统 大佬们对生物技术公司刮目相看。目前拜耳(Bayer)、辉瑞、百健艾迪 和安斯泰来(Astellas)都通过与生物技术公司的合作(如 bluebird bio 和 uniQure)，介入了基因治疗领域。 细胞治疗项目同样受宠，不过目前还需要解决安全性、注射途径和 生产方面的问题。最引人注目的首推 CAR-T 细胞，即转入了表达嵌合 抗原受体基因载体的、肿瘤患者的 T 细胞。嵌合抗原受体可以和相应的 肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合，从而激活针对肿瘤细胞的免疫反 应。由于 CAR-T 细胞在治疗白细胞上获得的巨大成功，继诺华和 Juno Therapeutics 成功开发 CAR-T 细胞疗法后，塞尔基因、辉瑞、强生、 凯德药业(Kite)和 Bellicum 公司又相继进入了该领域。 另外一个有可能获得巨大成功的基因治疗技术就是 CRISPR/Cas9 基因靶向修饰技术。CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Shor t Palindromic Repeats)是细菌用来抵御病毒侵袭/躲避哺乳动物免疫 反应的基因系统。科学家们利用 RNA 引导的 Cas9 核酸酶可在细胞的 特定的基因组位点上进行剪切和修饰。2013 年 1 月份，美国两个实验 室在《Science》杂志发表了基于 CRISPR/Cas9 技术在细胞系中进行基因敲除的新方法。CRISPR/Cas9 技术是继锌指核酸酶(ZFN)、ES 细 胞打靶和 TALEN 等技术后可用于定点改造基因的第四种方法。CRISP R/Cas9 技术通过定向、精确修改缺陷的基因，可能为遗传病的治疗带 来了革命性的变革。2013 年 11 月 25 日该领域的一些顶级专家在剑桥 市联合成立了 Editas Medicine 公司并获得了 4300 万美元的风投启动 资金。之后又有 Intellia 公司和 CRISPR Therapeutics 公司相继创立。4 公司全球化加速对于生物技术公司的管理层来说， 最希望看到的就是公司的新药能 够在全球同步进行临床试验。2015 年，他们很可能会花更多的精力在 中国找合作伙伴。另一方面，越来越多的中国公司也在寻找这种合作机 会。强生公司(J&J)已直接在上海成立了自己的全球研发中心，武田制 药(Takeda)和安斯泰来也在全球化方面做得非常不错。5 肿瘤免疫治疗新纪元在一系列成功的临床试验和市场的追捧下， 一类新型的免疫治疗产 品终于进入了市场。据估计，其将很快迎来几十亿美元的销售成绩。这 类产品就是所谓的检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)。检查点抑制剂 属于单克隆抗体，它们能够使原来受到抑制的免疫系统重新启动，促进 T 细胞识别并攻击肿瘤细胞。第一个上市的产品是默沙东(Merck)的 Ke ytruda，紧随其后的是百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的 Opdivo。 罗氏和阿斯利康也有这类在研产品。分析认为，此类产品的最高年销售额或许可以达到 350 亿美元。 目前其适应症是黑色素瘤， 但研究表明它 们对实体瘤也有效。 除了检查点抑制剂外，安进公司开发的 BiTE 抗体 Blinatumomab 也会带来可观的利润。BiTE 代表双特异性 T 细胞衔接系统，该系列产 品是将抗 CD3 单链抗体与不同抗肿瘤细胞表面抗原单链抗体通过肽段 连接而成。Blinatumomab 是安进公司于 2012 年花费 12 亿美元在 Mic romet 收购案中获得的。 目前， FDA 批准这一药物用于治疗急性白血病。 开发同类产品的公司还有诺华、Juno Therapeutics 和凯德药业。辉瑞 也计划通过与德国默克(Merck KGaA)、iTeos 公司合作而进入该领域。 其它跃跃欲试的小公司有 Adaptimmune、SutroBiopharma、AduroBio Tech、NantWorks 等。2014 年转瞬即逝，崭新的 2015 年已经到来。药界精英们在品尝胜利喜悦的同时，也在展 望和思索，新的一年，将会有哪些新的突破？哪些新药将会在层层的新药审批中杀出重围， 获得最后的胜利呢？在即将到来的 2015 年第一季度， 最受人瞩目的新药当属 2 个抗癌新药 ―实体瘤治疗新药 Indoximod、肺癌和胰腺癌免疫治疗新药 HyperAcute。实体瘤治疗新药 IndoximodIndoximod 由 Newlink Genetics 公司研发,是吲哚胺-2,3 双加氧酶（indolea mine 2,3-dioxygenase，IDO）抑制剂。吲哚胺 2, 3-双加氧酶在哺乳动物的组织与细胞, 尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达, 是肝脏以外唯一可催化色氨酸 分子中吲哚环氧化裂解, 使其循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。研究表明, 吲 哚胺 2, 3-双加氧酶参与调节 T 细胞的反应。吲哚胺 2, 3-双加氧酶通过降解色 氨酸, 可切断 T 细胞的活化, 因为 T 细胞对色氨酸耗竭特别敏感, 在色氨酸浓 度较低时, T 细胞增殖就会静止在 G1 期。在肿瘤中表达的吲哚胺 2, 3-双加氧 酶介导了肿瘤的免疫逃逸， 抗原呈递细胞如巨噬细胞、 树突状细胞( DC )上的吲 哚胺 2, 3-双加氧酶均可通过抑制 T 细胞增殖来诱导 T 细胞对肿瘤抗原的免疫 耐受。Indoximod 用于治疗乳腺癌、脑癌、胰腺癌、黑色素瘤四种实体瘤，目前处于 II 期临床试验阶段。 I 期临床试验结果显示 Indoximod 口服生物利用度较好， 半 衰期对患者也较为有利，同时患者较为耐受。Newlink Genetics 预计将在 201 5 年第一季度公布 Indoximod 治疗乳腺癌、脑癌、胰腺癌、黑色素瘤的临床试 验结果。肺癌和胰腺癌免疫治疗新药 HyperAcuteHyperAcute 是 Newlink Genetics 研发肿瘤免疫治疗药物。HyperAcute 通过 克隆鼠、猪的α 1, 3- 半乳糖基转移酶基因, 将α 1, 3- 半乳糖基转移酶转染人的 胰腺癌、肺癌和黑色素瘤细胞, 使得该表位能在细胞表面表达, 利用人体内存在 的针对该表位的天然抗体和 NK 细胞杀伤肿瘤, 为肿瘤基因治疗开辟新的途径。 α 1,3-半乳糖基转移酶是位于猪及鼠细胞表面能够为人体内预存的天然抗体识别 的主要异种抗原，在猪、鼠等动物细胞上表达, 而在人中由于α 1, 3- 半乳糖基 转移酶失活, 细胞膜表面没有该表位的表达。HyperAcute 治疗非小细胞肺癌的 III 期临床试验（NLG0301）和治疗胰腺癌的 III 期临床试验（IMPRESS 和 PILLAR）将在 2015 年第一季度发布临床试验的 结果。如果 HyperAcute III 期临床试验结果乐观的话，Newlink Genetics 将 向美国 FDA 递交生物药物的申请。很多时候， 极具希望的新药却在实验室和早期临床试验中就以失败告终。但也有 一些时刻，新产品能够经受住种种考验最终上市，为患者提供更好的服务，并为 开发者带来巨大的回报。探寻潜在的突破性药物、颠覆性技术，进而颠覆市场现 有的治疗标准，无疑是制药行业研发前进的主要动力。1 免疫肿瘤学：优雅的解决方案2011 年，百时美施贵宝的细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4(CTLA-4)抑制剂 Yer voy(易普利姆玛)获得美国食品药品管理局(FDA)批准脱颖而出， 这是首个获准的 免疫肿瘤药物。 而更值得关注的是，在细胞水平的肿瘤新药研发上，程序性死亡受体 1(PD1)及其配体(PD-L1)检查点抑制剂有望更深入揭示癌症，并通过免疫系统对抗癌 症。 当然，免疫肿瘤领域的竞争同样激烈，即便是 PD-1/PD-L1 也不例外。 2014 年 9 月， 默沙东的 PD-1 受体阻滞剂 Keytruda(pembrolizumab)获得 F DA 加速批准用于治疗黑色素瘤，该药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和其他适应症 的研究也在进行中。evaluatePharma 预测，到 2020 年 pembrolizumab 销售额 将达到 40.6 亿美元。 百时美施贵宝的 PD-1 抑制剂 Opdivo(nivolumab),也于 2014 年 12 月提前获 得批准上市，该药 FDA 的《处方药使用者付费法案(PDUFA)》日期为 2015 年 3 月 30 日;nivolumab 在日本也于 2014 年 7 月批准用于治疗黑色素瘤。FDA 已经 授予 Opdivo 治疗非小细胞肺癌和肾细胞癌(RCC)快速审评和治疗霍奇金淋巴瘤 突破性疗法指定。此外，在 2014 年 9 月，百时美施贵宝宣布，FDA 和欧洲药品 管理局(EMA)已经接受 nivolumab 治疗黑色素瘤的加速审评。evaluatePharma 预测，到 2020 年 nivolumab 的潜在销售额为 60 亿美元。百时美施贵宝预计 20 16 年年初 Opdivo/Yervoy 组合将获得批准。 基因泰克/罗氏的 PD-L1 产品 MPDL3280A(RG-7446)，正在进行治疗非小 细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌和膀胱癌的试验。膀胱癌适应症已获得了突破性疗法指定。evaluatePharma 预测，到 2020 年 MPDL3280A 销售额为 29.3 亿美元， 而汤森路透 Cortellis 数据库预测其 2019 年销售额为 12 亿美元。 另外，MedImmune 公司/阿斯利康的 PD-L1 药物 MEDI-4736，主要治疗非 小细胞肺癌。汤森路透预测 2019 年其销售额为 11 亿美元。 另一个有趣的免疫肿瘤治疗药物是安进公司的双特异性 T 细胞接合器(BiTE) 药物 blinatumomab。2014 年 7 月 blinatumomab 从 FDA 获得了治疗急性淋巴 细胞白血病(ALL)的突破性疗法指定，但该药物的神经毒性广受担忧。汤森路透 预测其 2019 年潜在销售额为 3.25 亿美元。 基于细胞的疗法同样被看好。 例如， Aduro BioTech 最近收到了组合免疫疗 法 CRS-207 和 GVAX 的突破性疗法指定。CRS-207 采用工程化的李斯特菌， 以刺激针对间皮素的免疫应答。 GVAX 由修饰的胰腺癌细胞制造而成， 提供分泌 的 GM-CSF，引发免疫应答。 虽然免疫疗法广受关注，但仍有多种比较传统的治疗方法，如靶向抗肿瘤药 处于研发阶段。 聚 ADP 核糖聚合酶(PARP)抑制剂， 通过限制 DNA 修复酶促进癌细胞死亡。 该类药物包括艾伯维的 veliparib， Clovis Oncology/辉瑞的 rucaparib(CO-1686) 和 BioMarin 公司的 BMN-673。该类药物都是口服给药，使用方便。 veliparib 治疗三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌正在开发中。 艾伯维最近宣布的 一项 veliparib 治疗晚期乳腺癌关键的Ⅲ期研究结果显示，该药与卡铂和紫杉醇 联合治疗乳腺癌反应率为 52%。veliparib 治疗非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验也正 在进行中。汤森路透预测其在 2019 年潜在销售额为 3.5 亿美元。 而 rucaparib 的Ⅱ期临床试验研究显示， 其对 BRCA 阳性卵巢癌疾病控制率 达到了 93%。汤森路透预测其在 2019 年潜在销售额为 4.14 亿美元。 Clovis 公司也获得了其表皮生长因子受体(EGFR)阻滞剂 CO-1686 用于肺癌 突破性疗法指定。在 2014 年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)年会上，Clovis 公 布的该组合Ⅰ/Ⅱ期研究的无进展生存期良好。 阿斯利康的 AZD9291，靶向于 EGFR 和耐药突变 T790 非小细胞肺癌(NS CLC)。阿斯利康正与罗氏合作研究，该药物目前处于关键试验阶段，计划在 20 15 年底提交新药上市申请。汤森路透预测其在 2019 年潜在销售额为 7.61 亿美 元。 细胞周期调节的细胞周期蛋白依赖性激酶 4(CDK4)和 CDK6 抑制剂，作为 辅助治疗药物同样具有巨大潜力。Onyx/辉瑞的 palbociclib 最近提交了联合来曲 唑治疗晚期 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的新药申请(NDA)。evaluatePharma预测 palbociclib 到 2020 年销售额为 29.5 亿美元，汤森路透 Cortellis 数据库预 测 2019 年其销售额为 20.2 亿美元。 另一只 CDK4/CDK6 候选药物是礼来的 abemaciclib，用于治疗转移性乳腺 癌和非小细胞肺癌。汤森路透预测 2019 年其销售额为 3.062 亿美元。 2 心力衰竭：一次革命心力衰竭是一个“缺医少药”的领域，并且这一趋势还在加剧。不过，有一只 新药，有望给心力衰竭带来一次革命的变化。 诺华的心力衰竭和高血压的治疗药物 LCZ696，具有全新的作用机制，LCZ 696 与 sacubitril 联合使用可提高药物降低血压的作用，与缬沙坦联合可改善血 管舒张。过去已经有几十年没有出现过心力衰竭的治疗药物，evaluatePharma 预测 LCZ696 到 2020 年销售额为 13 亿美元，汤森路透预测 2019 年其销售额 为 18 亿美元。 关键的Ⅲ期临床试验数据显示，与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相比，L CZ696 可使死亡风险降低 20%，并能大幅降低住院的几率。令人兴奋的是，这 种新药可以取代 ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)使用。 相比之下，诺华的另一只心力衰竭药物已多次遭受重创。2014 年 5 月，FD A 拒绝了诺华的 Serelaxin 生物制品许可申请(BLA)。合成人类松弛素 2 激素 Se relaxin 此前已获得了突破性疗法的称号，但 FDA 要求诺华提供该药物更多的疗 效数据， 而且该药物的临床试验设计也存在问题。诺华一直在对其进行大量的Ⅲ 期临床试验，希望在 2016 年获得 FDA 批准。evaluatePharma 预测到 2018 年 该药的销售额为 4.84 亿美元。 3 调节血脂：提高 HDL，降低 LDL制药行业对低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的药物研究做了大量的工作，也遭遇 到了很多怀疑。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(PCSK9)抑制剂和胆固醇脂转移蛋白 (CETP)抑制剂是否能够有所作为还未可知， 两种药物都具有很大的潜力和缺陷， 其中 PCSK9 抑制剂似乎更具希望。 PCSK9 抑制剂中，赛诺菲/Regeneron 公司的 alirocumab，与安进公司的 e volocumab 几乎势均力敌。evaluatePharma 预测，到 2018 年两只药物的销售 额分别为 10 亿美元和 7.77 亿美元。辉瑞的 bococizumab 在Ⅱb 期临床试验获 得了优秀的结果，可显著降低 LDL，evaluatePharma 预测到 2018 年其销售额 为 2.31 亿美元。 CETP 抑制剂是口服给药。不幸的是，辉瑞的 torcetrapin 因具有致命的副 作用遭遇失败，罗氏的 dalcetrapib 疗效不足，都给此类药物蒙上了阴影。然而， 默沙东的 anacetrapib 和礼来的 evacetrapib 可望在升高高密度脂蛋白(HDL)胆固 醇和降低 LDL 都具有更好的疗效，非常值得关注。汤森路透预测 2019 年 anac etrapib 销售额为 7.59 亿美元，evacetrapib 销售额为 3.73 亿美元。 4 糖尿病和肥胖：只求改进糖尿病领域似乎不可能会发生革命性的变化，但有可能进行重大的改进。尽 管如此，微小的改进也有望带来丰厚的利润。 典型的例子就是赛诺菲的 Toujeo(甘精胰岛素)，改进的长效胰岛素，在来得 时失去专利保护后，可以继续维持公司的收入。2014 年 7 月，FDA 接受 Touje o 的新药申请，预测 2015 年上半年获得批准。evaluatePharma 预测 2020 年其 销售额为 14 亿美元，汤森路透预测 2019 年其销售额为 16 亿美元。礼来/勃林格殷格翰也正在对胰岛素 peglispro 治疗 1 型和 2 型糖尿病进行研 究。最近结束的试验表明，其与甘精胰岛素治疗相比毫不逊色。礼来计划在 20 15 年初提交 peglispro 上市申请。 evaluatePharma 预测到 2018 年其销售额为 4. 06 亿美元。 2 型糖尿病领域，礼来公司的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂 Tr ulicity(dulaglutide)在 2014 年 9 月获得 FDA 批准。evaluatePharma 预测 2018 年其销售额 9.12 亿美元。 此外，最近发现，诺和诺德的 Victoza(利拉鲁肽)对治疗肥胖具有良好的安 全性和有效性。2014 年 9 月，FDA 专家小组投票推荐批准其用于肥胖适应症。 利拉鲁肽与长效胰岛素 degludec(Tresiba)组合的 IDegLira 治疗 2 型糖尿病。 最近的数据显示，该组合比利拉鲁肽和胰岛素 degludec 单用疗效更好。汤森路 透预测 IDegLira 到 2019 年销售额为 8.15 亿美元，evaluatePharma 预测到 20 18 年其销售额为 5.17 亿美元。 默沙东治疗 2 型糖尿病的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 omarigliptin， 继续在 进行大规模的Ⅲ期临床试验。该药每周一次与每日给药，都可降低血糖。evalu atePharma 预测 2018 年其销售额为 4.12 亿美元。 5 神经退行性疾病：艰难前行目前亟需用于改善阿尔茨海默病患者认知功能的药物出现。 过去制药行业数 十亿美元的研发投入，其中大多数是针对淀粉样蛋白斑块，但都没能顺利上市。 尽管如此， 制药行业还在进行着其他努力，一些减轻阿尔茨海默病和其他神 经退行性疾病相关症状的药物正在开发。Avanir 公司的 AVP-923，联合右美沙 芬与奎尼丁，有望用于治疗阿尔茨海默病相关的激越症状。 大冢制药和灵北公司正在研究 brexpiprazole 治疗精神分裂症和抑郁症(MD D)，以及阿尔茨海默病相关的激越症状。FDA 已接受了该药治疗精神分裂症和 作为一种辅助药物治疗抑郁症的新药申请，PDUFA 日期是 2015 年 7 月。汤森路透预测 2019 年其销售额为 14.3 亿美元，evaluatePharma 预测 2018 年其销 售额为 7.63 亿美元。 多发性硬化症新药研发似乎更易成功， 因为这些药物可以针对潜在的免疫反 应。例如，基因泰克/罗氏的 CD20 抑制剂 ocrelizumab 用于复发-缓解型多发性 硬化症，目前处于Ⅲ期临床试验，并已被证明可以减少炎症的脑部病变。汤森路 透预测 2019 年其销售额为 5.78 亿美元，evaluatePharma 预测 2018 年其销售 额为 3.55 亿美元。 艾伯维和百健艾迪公司正在开发的 IL-2 受体抑制剂 Zinbryta(达克珠单抗)， 治疗复发-缓解型多发性硬化症。 最近的数据显示， 与 Avonex(干扰素 β-1a)相比， Zinbryta 组患者复发显著减少。汤森路透预测 2019 年其销售额为 8.29 亿美元， evaluatePharma 预测 2018 年其销售额为 3.2 亿美元。 此外，需要关注亨廷顿氏病领域。2014 年初，Raptor 公司宣布 RP103 一 项为期三年的Ⅱ/Ⅲ期试验结果：RP103 组总运动评分进展比半胱胺酒石酸慢 3 2%。RP103 最近从欧盟委员获得了孤儿药指定。 6 罕见疾病领域：更具吸引力罕见疾病领域越来越被大型制药和生物技术公司重视。 独占性和更简化的上 市程序使该领域越来越有吸引力。 Vertex 公司 lumacaftor 和 Kalydeco(ivacaftor)组合治疗囊性纤维化具有重 磅炸弹级销售额水平。最近公布的Ⅲ期结果是积极的，但不是压倒性的，显示了 该组合确实可改善肺功能，只是并不如预期。该药物组合已经获得 FDA 的突破 性疗法指定，获得批准机会将大大增加。预计 Vertex 公司近期会在美国和欧洲 提交新药申请。汤森路透预测 2019 年其销售额为 37 亿美元。 Alexion 公司于 2012 年收购 Enobia 公司，获得了 asfotaseα(ALXN-1215)， 用于低磷酸酯酶症，一种致命的佝偻病。asfotaseα 作为酶替代药物在 2013 年 获得突破性疗法指定。最近结束的一项研究表明，asfotaseα 治疗患者 5 年生存率为 89%， 没有接受治疗的患者仅为 27%。 汤森路透预测 2019 年其销售额为 5. 78 亿美元。 Amicus 公司正在开发法布里病药物 Migalastat， 目前处于Ⅲ期临床试验中。 汤森路透预测其 2019 年销售额为 9900 万美元。 BioMarin 公司治疗庞贝氏症(溶酶体贮积症)药物 BMN-701 极具前途，已收 到 FDA 孤儿药指定，正在进行Ⅲ期临床试验。汤森路透预测 2019 年其销售额 为 1.63 亿美元。■编译/李勇(药友网发起人兼负责人) ■来源/《制药经理人》 ■原文标题/2015 Pipeline Report: Burning Bright
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