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【讨论】关于酒精导致的缓控释制剂剂量倾泻
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暗舞影月 原研药物在酒精剂量倾泻上的做法通常是优先选择20%和40%两个浓度进行研究。举个列子某种药物规格是50mg 做dose-dumping 试验。20%的条件下，2h未完全释放，但在40%的条件下30分钟就已经完全释放，那么可以认为在20%的条件下还是温和的，而40%的乙醇是危险的（相当于30min左右完全释放的速释制剂），此时应选择更高单剂量如80mg或者100mg的直接做药代研究（PK Study）和临床研究以确认是否存在安全性问题以及药效问题，如果没有则仍不要禁酒。仿制药研究就对比原研即可。
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如果dose- dumping实验失败，出于研发周期和成本的考虑，企业大多会选择注明“使用时禁饮酒”这一项，而不太会选择做更高剂量的药代（PK）研究和临床研究，以确认是否存在安全性问题及药效问题。这样的话，审评老师又会如何看待呢？
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zzl 如果dose- dumping实验失败，出于研发周期和成本的考虑，企业大多会选择注明“使用时禁饮酒”这一项，而不太会选择做更高剂量的药代（PK）研究和临床研究，以确认是否存在安全性问题及药效问题。这样的话，审评老师又会如何看待呢？ADD实验的问题总结于三点：1.体内体外都与未有酒精参与的相比不一致。2体内结果一致，体外结果不一致。3.体内不一致，体外一致。这三种ADD失败结果原因不光与酒精有关，也和药物剂型，人群有关。很多缓释材料会因为酒精的摄入而改变药物体内外的释放或吸收，对于酒精浓度FDA将20%视作一次偶然性的饮酒，40%视为有意行为的饮酒，因此从原研的角度，不会都选择高浓度的酒精影响作为体内外研究对象，除非ADD对该产品有着明显的高风险，选择高剂量的PK研究只是高风险的控制策略研究方案之一。
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饮用含酒精15%～30%的酒精性饮料吸收快，10%以下，被胃液稀释吸收少，30%以上可引起胃粘膜出血和糜烂，导致胃粘膜自身吸收的抑制，幽门口处于不规则的舒缩运动或幽门痉挛状态，而向小肠的移行延迟，可使酒精吸收减慢。一般来说，大量饮用高浓度酒精时，吸收粘膜的接触面越大吸收越快。像白酒那样的发酵酒，酒精以外的成分（糖蛋白、有机酸等）可抑制胃的运动和血流，使酒的吸收延迟。啤酒那样的发泡酒，含有CO2气体，刺激胃的运动，促进向小肠的移行，吸收速度加快。胃内的酒精吸收比小肠慢，这对酒精在消化道内的吸收具有很大的影响，即酒精性饮料从胃到小肠移动越快，乙醇的吸收就越多，相反则延迟。酒精在消化道各部位的吸收与粘膜的表面积和通透性有关，小肠最快，其次为胃（约25%），再次为大肠，口腔和食管粘膜最慢。有人报道饮酒后胃内酒精的浓度接近于饮用酒精原来的浓度，而小肠内为其1/5～1/4（70%以上被吸收）。饮酒后消化道内酒精存留的多少与饮酒量、饮酒速度以及酒的种类和身体排泄的能力等多种因素密切相关，饮酒后酒精一般在1～2小时内全部吸收。
根据以上信息，我们设想一下，一般人饮酒通常在吃饭过程中，而胃排空的时间大约是2小时，也就是说酒精基本上在胃排空完毕就吸收完了。通常患者用药是餐后，那么只要保证药物在2小时内不与高浓度酒精接触，基本上可以避免突释。
基于以上分析，缓控释片剂是否可以这样设计：最外层采用溶于水而不溶于醇的材料如海藻酸钠包衣，内层采用功能衣。这样做的结果是：如果患者不饮酒，则海藻酸钠在胃液中即可溶解，暴露出功能衣开始释放药物；假如患者饮酒，由于有乙醇的存在，海藻酸钠溶解可能存在两种情况：1、醇浓度太高，海藻酸钠完全不溶解，药物不释放，2、醇浓度不高，海藻酸钠部分溶解，药物部分释放，但不会突释。通过调整海藻酸钠包衣层的厚度即可实现这个功能。
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shitou0307 编辑于
关于丁香园这里是&&yangcalssmate&&的丁香客，立即开通并关注，最新动态不容错过！
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美国没有布洛芬缓释产品上市
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&：【求助】请问做肠溶缓释微丸时，为什么要采用老化了？
&：关于BCS2类药物，粒度越大，溶出越快的问题
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请问一下，这个信息在哪里可以查到？谢谢
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药物的溶解度曲线最好是自己做，这个也比较好做。自己的原料药和别人家的原料药在某些方面可能存在差异，所以最好是自己做
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外加用吧，总混前的混合
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买不到参比，怎么办？
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楼主，您这消息是从哪里来的啊。。施贵宝即将撤市的消息。。
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用心做好药，做老百姓放心的药，
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HPC没有特殊说明一般默认是做粘合剂
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楼主所说的是采用限度方法1算的，也就是USP&467&中的Option I。Option I适合于日服用制剂产品总量小于10g以下，，而根据公式来看，为了保证制剂最大化的安全等级，dose以10g算是最安全的。另外，在Option 2中提到了一点不知道大家注意到没有：笔者在计算Option 2的时候顺便计算了采用Option 1的方式进行对比，acetonitril的PDE为4.1mg/day，片重为5.0g（小于10g），但最后的计算结果为410ppm，也就是说笔者是将dose按照最大量10g计算的。Option 1中还提到一点，适用于日剂量不明确的药物计算
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有很多药物的胃排空时间不止2小时呀，，为什么大家都觉得2h后药物就不在胃部了
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另外一个不可忽略的事实也说明了问题：我国的明胶胶囊壳的成分中不允许加入表面活性剂。。。 请问一下，这个出去在哪里，国家辅料数据库中关于对十二万基硫酸钠的作用，有一条是用于胶囊壳中的。。
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符合以上四点，，
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还有任务吗……
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Q的解释，USP&711&里有解释的
所以这个具体的Q是多少，是根据你的产品来的，USP里查
另外，我想问一下，对于USP里没有收载的药品，Q怎么查啊；还有，Stage S1, S2, S3是什么意思啊。。。 谢谢！
&发布了新帖&
最近对药物生产完后做溶出曲线非常的困惑，如buffer的种类和意义，不同药物采用什么标准选buffer，还有怎么看最后溶出结果的好坏（别人说是跟原研相匹配，但我觉得这内容太空泛了）。 真诚期待大家的帮助，谢谢！乙醇诱导的剂量倾泻:EMA&FDA乙醇诱导的剂量倾泻:EMA&FDA浓郁的霾百家号前言在过去的十几年里，制药行业已认识到ADD (alcohol-induced dose dumping, 酒精引起剂量倾泻)对于缓释制剂MR的危害。ADD能使药物在短时间内释放出大量的活性成分，甚至是整个剂量全部释放出来，这种后果可能引起严重的副反应，甚至是死亡。现在，当今全球都对酒精(酒及含酒精的饮料)非常的喜爱，包括病人，酒精类饮品能带人快感。所以，很多医生嘱咐病人不能喝酒，但也不能完全阻止病人在服药期间的饮酒。EMA的看法EMA指南中提及到，缓释制剂处方中的活性成分或辅料，若在乙醇中展现的溶解性高于水中，则，含酒精类饮品(含饮料)可能会使产品产生剂量倾泻。所以，针对这类产品，应当执行体外酒精释放试验，具体思想请参见下图1。图1：ADD risk evaluation based on the EMA guidance1.评估处方是否有ADD风险，即处方中的活性成分或辅料，是否在乙醇中展现的溶解性高于水中，若没有，则按照常规流程进行；2. 处方有ADD风险，则更改处方或执行体外溶出试验；3. 体外溶出试验：如果在短时间内(高浓度乙醇&低浓度乙醇)，API显著增加释放；或者在低浓度乙醇溶出试验经过较长时间后，API显著增加释放，则处方有ADD风险，需更改处方或者通过体内试验证实无风险；4. 如果体内试验验证确实有ADD风险，通过更改处方也不能避免，那么产品的风险需要严肃对待。如果是仿制药，则是需要进行体外含乙醇溶出试验：如果有ADD现象，则更改处方；或者如果RLD也有此现象，则证明该现象缺乏临床相关性(比如，服用这种药物的病人是不允许饮酒的等)。FDA的看法FDA同样意识到，对于部分缓释产品，ADD能引起很严重的安全性问题。对于这类安全性问题的担忧，DBE (Division of Bioequivalence ，生物等效性部门)对某些特殊的缓释产品要求进行体外含酒精剂量倾泻试验，其中包括所有的阿片类缓释产品。DBE要求需要进行体外乙醇溶出试验的产品信息均可在FDA对应的产品BE指南中找到(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm)，如下图2为Hydromorphone Hydrochloride ExtendedRelease Tablets的内容：图2：氢吗啡酮缓释片的体外乙醇溶出试验示例从上图可看出，体外含酒精的剂量倾泻试验是从不含乙醇的0.1 N HCl介质开始的，然后依次增加5%乙醇、20%乙醇、40%乙醇；之所以选择0.1N HCl，是因为FDA认为，乙醇大部分是在胃黏膜中被吸收的。5%乙醇代表啤酒，20%乙醇代表混合饮料/鸡尾酒，40%乙醇代表白酒：仿制药与参比制剂的所有规格均应进行此研究，无论是缓释胶囊还是缓释片。溶出过程中，每15min取样，直至2h。PalladonePalladone是一种缓释止痛胶囊，2004年09月， PURDUEPHARMA获得FDA的批准上市，但2005年 07月14日，该公司从市面上撤回该产品并退市。Palladone胶囊活性成分为氢吗啡酮，是吗啡的半合成衍生物。是一种纯阿片类受体激动剂，主要用于需要阿片类药物镇痛的患者。 “Pharmacokinetic data indicate that the co-ingestion of Palladone andalcohol results in dangerous increases in the peak plasma concentrations of hydromorphone. These elevated levels may be lethal, even in opioid tolerantpatients.”FDA对医护人员说。经过Palladone事件后，ADD引起了医药人员和各药监局部分的注意。其他缓释制剂中，无论是膜控机制还是骨架片机制，乙醇均能对其进行破坏。对于FDA，除了前文提到的阿片类缓释药物需做体外含乙醇的溶出试验外，还有其它过多剂量均会引起严重副作用的产品均应进行此项研究，如降血压药琥珀酸美托洛尔缓释片、兴奋剂苯丙胺缓释片，还有我们常见的阿司匹林缓释等；而对于EMA，则是所有的MR制剂均需做此项研究，下表是两者要求的对比：2016年，我国一女子服用“芬必得”感冒药时喝了度数偏高的白酒，当晚发生死亡。芬必得是一止痛药品牌，活性成分为布洛芬，用于急性的轻、中度疼痛和发热，大剂量时有骨髓抑制和肝功损害。本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。浓郁的霾百家号最近更新：简介:成功这件事，自己才是老板相关文章日本酒精倾泻试验_中华文本库
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