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相似文献/References:
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遗传性视神经萎缩
遗传性视神经萎缩 : 遗传性视神经萎缩 (Leber disease)是通过母系遗传的家族遗传性疾病。主要发生在男性青年,急性或亚急性起病,常一眼先发病,也有双眼同时发病者。视力迅速减退,多数留有永久性视力障碍,但很少有完全失明。合并神 ......视神经萎缩_百度知道
视神经萎缩
患者信息：男 60岁 河南 商丘
病情描述(发病时间、主要症状等)：
我爸今年60岁，做过二尖瓣置换手术，前天上楼时突然眼睛看不见了，过有两分钟人没有知觉。在我们县医院治疗几天后（CT说是左丘脑堵塞、医生还说可能脑干也有点堵塞，不过现在好像又冲开了），...
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Leber氏遗传性视神经萎缩
发表时间:发表者:王影(访问人次:8)
Leber氏遗传性视神经萎缩(Leber’s hereditary optic neuropathy LHON)是一种最常见的线粒体疾病。本病由Von Graefe等于1858年首先报告。1871年 Teodor Leber于16个家系中收集55例,确认为一独立的遗传性疾病。该病的病理机制一直不清,1988年 Wallance等明确线粒体DNA突变与该病密切相关,这为LHON病理机制的研究翻开新的一页。但该病遗传关系、外显率及病理机制方面仍存在很多疑问有待于进一步研究。本文谨对LHON发病机理及临床研究做一综述。中国中医科学院眼科医院眼科王影
1.临床研究
1.1 流行病学
LHON是母系遗传性疾病,男性多发,西方发病率男女比率为3:1或9:1,我国约为6:4,显示黄种女性发病率有增多现象。该病发生多在青春期(18-23岁),最小可在1岁,最大70岁。我国尚无明确的该病发生率报道。在英国北部1:25,000【1】,芬兰是1:40,000【2】。公认的LHON原发突变位点有三个,分别是1和3460,这三个位点突变率约占所有LHON患者的90%,国人患者的11778位点突变约占66%。高加索LHON患者中11778突变大约占69%, T14484C 和 G3460A 分别占14% 和13%【2】。在欧洲,G11778A突变大约50%,G3460A和T14484C突变分别占35%和20%。在日本LHON11778位点突变可达91.7%或87%,其余两突变位点则较少见。这些调查结果表明该病在发病率及突变位点中存在种族差异。
1.2 临床表现
1.2.1 临床症状
通常LHON患者发病时无明显诱因,部分有体温升高或疲劳【2】,临床上主要表现为双眼同时或先后急性或亚急性中心视野缺失,而色觉丧失多在视力下降之前,发病时患者通常没有明显不适,少数会有眼部疼痛或转眼时的牵扯痛。LHON患者还可伴有震颤、共济失调、肌张力障碍、脊髓皮质束功能障碍、耳聋和骨骼畸形等异常,以及类似多发性硬化的一种综合症。部分患者还伴有心脏功能障碍,有研究者认为这些患者的心功能治疗同时有利于眼部病变的恢复【3】。左炜等观察30例LHON患者中有53.3%有心电图异常【4】。看来,LHON除眼部症状外还累及全身诸多器官系统。
1.2.2 临床分期
1996年,Nikoskelainen著写的《眼科学》中将该病大致分为三期: (1) 临床前期: 视盘充血水肿,视盘上及邻近区微血管扩张弯曲明显,绕盘周神经纤维层水肿混浊;FFA 见静脉充盈迅速, 动静脉分流, 但无渗漏。(2) 急性期: 上述体征更明显, 有时可见盘周出血;FFA 显示充盈时间更快, 视盘颞上下方为主有丰富的动静脉分流枝, 颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象, 而盘斑束的血管床减少, 充盈迟缓。(3) 萎缩期: 视盘颞侧小动脉变细, 毛细血管减少, 神经纤维的带状或楔形缺失区逐渐加宽, 视盘颞侧变淡白;随病程进展上述改变范围更大并累及全视盘及周围神经纤维层。我国临床对本病尚无明确分期。该病早期诊断是困难的但对于治疗和预后是重要的。
1.2.3 物理检查
LHON患者的早期视觉诱发电位(VEP)无明显改变,后期可有振幅的下降或潜伏期的延迟。视网膜血管荧光造影在急性期无荧光渗漏,成为辅助临床诊断的指标之一。Smith认为该病早期视乳头周围毛细血管扩张性微动脉血管改变,视乳头周围神经纤维层肿胀,视乳头无渗漏,是LHON患者的三联症。其后被各国学者证实,已作为LHON的经典概念。脑和视神经的核磁共振检查是正常的, 但用瞬时翻转信号扫描表现常有神经胶质过多症的变化【5】。o【6】利用OCT检查发现,所有未发病LHON患者视神经纤维层厚度均较对照组薄,发病患者颞侧象限最先受累,男性视神经纤维弥漫性损伤较女性明显。我国尚无此项检查的相应报道。
1.3 诊断标准
LHON尚无明确的诊断标准,研究认为通过外周血基因诊断该病是最简单的,但由于外周血与视神经线粒体基因突变率是不同的,容易出现假阴性结果,因此对于该病的诊断应同时与临床表现相结合,家族遗传史、发病年龄及眼底三联症表现尤为重要。即使未查出LHON原发三个位点,或虽无明确家族遗传史,若有上述临床表现也应高度怀疑为该病。全基因扫描的应用有一定临床价值,我们临床上已屡见新的突变位点。
2.病理机制
2.1 基因背景
线粒体间质、内膜、外膜、内外膜间空隙都储存多种酶或酶群。基质含线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)、复制和转录mtDNA所必需的蛋白质、蛋白质合成的线粒体核糖体和实现其他功能(指柠檬酸循环和脂肪酸的β氧化作用)的酶。人类线粒体DNA为一含有16569个碱基对的环状双链闭环分子。mtDNA能自身复制,成为独立于染色体外的遗传系统。其含有两条DNA链,一条轻链,另一条重链,两条链都有编码功能。mtDNA共编码二类rRNA, 22种tRNA和包含13条多肽链的mRNA(细胞色素B、细胞色素C、氧化酶的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亚单位,ATP酶亚单位6和8两种成分及呼吸链NADH脱氢酶的7个亚单位:ND1、ND2、ND3、ND4、NDL4、ND5、ND6)。仅有复合物Ⅱ(琥珀酸脱氢酶)是完全由核DNA编码的。因而线粒体基因组在调节氧化磷酸化作用中起关键作用。大部分线粒体蛋白由核基因组编码,在胞浆内转化并引入线粒体。因此核基因在线粒体功能中也起着重要作用。
线粒体的遗传特征:(1)母系遗传由于线粒体位于细胞质内,父方仅有核基因进入卵子形成配子,受精卵中的线粒体绝大多数均来自于母亲,因此线粒体疾病多数为母系遗传。(2)异质性 mtDNA基因排列紧凑,某些基因可相互重叠,除一个87bp处于超纵子之间被称为D袢的区域之外,几乎每个均用于组件基因。与核基因不同,一个线粒体中有1-10个mtDNA,每个细胞中有成百上千个mtDNA拷贝,每个细胞内所有mtDNA分子是一致的,称为同质性;而当mtDNA发生突变时就会导致细胞内野生型与突变型两种mtDNA同时存在,称为异质性。(3)mtDNA突变的表型表达 mtDNA突变的表型表达与核基因的表达不同,主要由某种组织中突变型与野生型mtDNA的相对比例及该组织中对线粒体的ATP产生的依赖程度所决定。当突变型mtDNA的数目达到某种程度,能足以引起某器官或组织的功能异常时,则称为阈值效应。也就是说突变mtDNA是否在组织产生表型效应,这要依突变mtDNA与正常mtDNA相对比例和该组织对线粒体产生的ATP依赖程度而定。突变型mtDNA在不同组织中的差别表达与这些组织对线粒体能量的依赖程度关系密切,中枢神经系统、视网膜、心脏、骨骼肌和肝脏对能量的依赖性较高,氧化磷酸化功能缺陷往往在这些组织表现明显。(4)mtDNA突变的发生频率高 mtDNA突变的发生频率要比核基因高16倍以上,由于其缺乏完整的修复系统,故随着年龄的增加体
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