2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集 - 天津大学 元英进-学路网-学习路上 有我相伴
2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集 - 天津大学 元英进
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2013年是什么年？蛇年吗？答：日-日是农历壬辰年（龙年）；日-日是农历癸巳年（蛇年）。由于2013年指的是公历年，所以要给它转换成阴历年。2013年有什么大事件。答：2013年大事件2013年，中华人民共和国中央人民政府成立64周年02月02.13-02.23――2013年第二十六届大学生冬季运动会在斯洛文尼亚?马里博尔举行03月03.05――中华人民共和国第十二届全国人民代表大会第一次会议，此次会议将最终完成中国最高领导...2013年发生的国家大事答：2013年发生的国家大事一月?1月1日起对个人从公开发行和转让市场取得的上市公司股票，股息红利所得按持股时间长短实行差别化个人所得税政策；?1月21日，第57届美国总统就职典礼，连任总统奥巴马将再次宣誓就职，开始第二任期；?1月26日，2013...2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集-天津大学元英进(图2)2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集-天津大学元英进(图4)2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集-天津大学元英进(图6)2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集-天津大学元英进(图8)2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集-天津大学元英进(图10)2013年最新《制药工艺学》ppt课件合集-天津大学元英进(图12)我国男女运动员(年获得世界冠军情况问：快点答：2010年，冠军男58人，女50人；2011年，冠军男64人，女52人；2012年，冠军男110人，女69人；2013年，冠军男73人，女61人；防抓取，学路网提供内容。==========以下对应文字版==========2013年有多少个工作周？答：53个！数周日周一周二周三第1周日日日日第2周日日2013年1月防抓取，学路网提供内容。主讲教师：元英进教授 天津大学化工学院制药工程系 Pharmaceutical Technology 第一章绪论 第一节 课程性质和地位 第二节 研究对象与内容 第三节 制药工艺的类别 绪论 制药工艺学 ?4496亿元,年增长大于12％ ?制药业集中度 ?原料药生产大国 ?制药技术和装备整体水平低 ?90年 1752亿USD ?00年 4775亿USD ?增长大于8% 全球 中国 绪论 制药业发展与挑战 课程性质和地位 国外制药工程教育 1995年，NSF ―新泽西州立大学Rutgers分校― 制药工程研究生教育 密西根大学等高校也相继设立制药工程专业： CaliforniaState University, Fullerton NewJersey Institute TColumbia University, New Y Ecole Polytechnique LUniversity PUniversity Alabama除美国外，加拿大、英国和德国、日本和印度等 国家的部分高校也已设立制药工程教育计划。2013年我国哪些地区发生过地震?【具体时间】答：2013年我国发生过地震的地区极多，仅是在-7日五天时间里，发生的各种大小地震有855次，发生的地区有24个省市几乎遍布全国，主要集中在四川、云南、新疆、甘肃、广东等地。2013年在我国范围发生过5.0级以上的地震有23次，发生的地区主...防抓取，学路网提供内容。绪论 课程性质和地位 国内制药工程教育 化学制药 生物制药 中药制药 制药工程1998年中国教育部调整新设置《制药工 程》工科本科专业 绪论 课程性质和地位 化学制药 生物制药 微生物制药 中药制药 工业制剂 生物化工 制药工程 厚基础，宽口径，注重培养全面素质与创新能力 制药工艺学、制药分离工程、药品质量管理工程、制药设备等 制药过程共性规律、技术、学科基础、发展需求 制药工程专业与原专业的关系 绪论 课程性质和地位 知识结构设计 人文社科体系 数理体系 化学生物体系 药学体系 工程基础体系 制药工程体系 专业课 学科基础 公共基础 绪论 课程性质和地位 第二节 研究对象与内容 研究对象与内容 绪论 1、研究对象 、主要内容、主要内容 GLP-药物非临床研究质量管理规范 GCP-药物临床试验质量管理规范 GMP-药品生产质量管理规范 GCP GLP GMP 注册 发现 临床前 临床 毒理 生产 剂型开发 过程开发 工业制药 工业制药 技术开发 技术开发 化学 化学 生物 生物 中药 绪论 制药工艺：从发现-药物上市 研究对象与内容 药物生产过程共性规律及其应用，包括 制备原理+工艺路线+质量控制 重要性： 贯穿整个药物研发过程研究对象与内容 绪论 1、研究对象 综合应用化学系列、生物系列、机械设备与工程单元操作等课程的专门知识 深化理解并掌握工艺原理，去分析和解决研发和生产过程的实际问题。2013年2月有多少天答：有28天哦亲因为今年不是闰年，所以2月是没有29天的每逢4年2月会有29天防抓取，学路网提供内容。从工业生产角度，改造、设计和开发药物的生产工艺，制定相应的操作规程。2013年我国台风有多少个答：2013年形成的台风――2013年第31号台风“杨柳”――起编、停编时间：日20时起编，11月15日11时停止编号2013年第30号台风“海燕”――起编防抓取，学路网提供内容。2、主要内容(1) 绪论 研究对象与内容 （1）实验室（小试）工艺 （2）中试放大工艺 （3）在车间生产若干批号后，制定生产 工艺规程 2、主要内容(2) 绪论 研究对象与内容 药物分类： 化学合成药物(synthetic drug) 布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星… 生物合成药物(biosynthetic drug) 重组人胰岛素、重组人红细胞生成素… 中药(traditional chinese medicine) 速效救心丸、复方丹参滴丸… 第三节 制药工艺的类别 工艺类别 绪论 按照典型药物生产过程,分为4类 （1）化学制药工艺学（2）生物制药工艺学 （3）中药制药工艺学 （4）制剂工艺学 第三节 制药工艺的类别 工艺类别 绪论 工艺类别 绪论 OH COOCH HOOH 14
分子式C 47 14；分子量853.92；11个手性中心 紫杉醇----国内,30%: 国际,15% 1――从树皮中提取(含量低、破坏资源) 2――植物细胞培养 1989，ChristenGibson――Phyton Catalytic 日本、韩国、德国，中国3――利用内生真菌生产 1993，Strobel,Science 4――化学全合成 1996年Danishefsky小组5――半合成 绪论 工艺类别 Bristol-MyersSquibb利用细胞培养生产紫杉醇获得 总统绿色化学挑战奖。年2015年中国航天大事答：神舟十号与天宫一号在2013年6月完美牵手，成功实现了交会对接（如图所示），标志着我国的航天事业进入世界对接技术的领先领域．交会对接飞行过程分为远距离导引段、自主控制段、对接段、组合体飞行段和分离撤离段日8时7分，神舟十号...防抓取，学路网提供内容。工艺类别 绪论 工艺类别 绪论 学什么制药工艺？ 制剂工艺学 药剂学+制药设备 中药工艺学 中药现代制药技术 化学制药工艺学 生物制药工艺学 主要讲授 全合成制药 磺胺嘧啶、阿司匹林… 半合成制药 多烯紫杉醇、头孢类抗生素… 手性制药 化学制药工艺学工艺类别 绪论 最安全：易燃易爆、有毒的原料与中间体 最经济：成本最低 最便捷：工艺路线最短，最简，易于组织生产 绿色工艺：三废，废水、气、渣 化学制药工艺学工艺类别 绪论 涉及课程： 有机化学、物理化学、药物化学、药物合 成反应、化工原理、制药分离工程、制药 设备与设计等 化学制药工艺学工艺类别 绪论 生物制药工艺学（1）天然生物材料的提取 猪胰岛素、前列腺酶… （2）传统微生物发酵制药 青霉素、维生素C… （3）酶工程技术制药 拆分法氨基酸… 工艺类别 绪论 生物制药工艺学（4）动物细胞培养技术制药 EPO、t-PA （5）植物细胞培养技术制药紫草宁、紫杉醇… （6）基因工程技术制药 重组胰岛素、重组干扰素… 工艺类别 绪论 思考题 世界排前十位的药物是什么?他们属于 哪类药物? 采取的制药工艺是什么？ 化学药、生物药、中药近年来增长情况怎样？ 列举出现频率高的制药工艺技术。2013年仙琚制药股票分红吗?仙琚制药★最新分红扩股和未来事项:【分红】2012年度10派2(含税)(预案)。可密切关注该公司举行股东大会的日期,股东大会之后就会实施分红预案。不管是哪一只股票,如果...防抓取，学路网提供内容。制药工艺学 绪论 第二章 微生物发酵制药工艺 2.1 微生物发酵与制药 2.2 微生物生长与生产的关系 2.3 制药微生物生产菌种建立 2.4 培养基制备 2.5 灭菌工艺 2.6 发酵培养技术 2.7 发酵工艺过程的控制 2.8 抗生素的生产工艺 2.1 微生物发酵与制药 发酵 发酵制药 发酵制药的基本过程 发酵制药 发酵与制药 1、发酵概念 种类：用产品说明，冠以产物名而成，如青霉素发酵，维生素发酵 初级代谢产物：在初级代谢过程中形成的产物，包括各种小分子前体、单体和多糖、蛋白质、脂 肪、核酸等。最新世界100强制药企业排名貌似没有相关部门或者组织排这个名,你可以从世界500强里找那些制药企业世界500强制药企业名称中英对照排名公司名称中文名称总部收入百万美元77Pfizer辉瑞美...防抓取，学路网提供内容。生长所必须的。大话西游2制药业最新流程和插旗方法制药业的速度就是从泡制药材与到丢到锅里来回那几十秒制药业赚钱我认为全看原材料与你制作药品的需求程度及价格比如修罗玉虽卖的多但原料贵.旗子就四个轮回司...防抓取，学路网提供内容。几乎所有生物初级 代谢基本相同。学员自考本科,13年毕业,制药工程专业,打算在北京考试,报考条...自考报名条件:中华人民共和国公民,不受性别、年龄、民族、种族、学历、身体健康状况、居住地等限制(不限制户口,可在异地报考毕业),均可防抓取，学路网提供内容。氨基酸，核苷酸，有机酸 次级代谢产物：比较复杂的化合物，不是细胞生长必需的，对生命活动有意义（抗逆境条件）。化学制药专业近几年的就业状况及前景又可分为化学制药业、中药业、生物制药业及医疗器械业。2010年社会对医科类毕业...我国至少还需要100万名执业药师。从薪酬方面来看,最新数据显示,制药行业人均年薪可防抓取，学路网提供内容。抗生素，毒素，色素 发酵制药 发酵与制药 2、发酵制药 利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵，代谢合成药物，然后从中分离提 取、精制纯化，获得药品的过程 WWI：对抗细菌性感染药物的需求，使发酵技术奇迹般应用成功。湖南制药厂的排名情况?九芝堂股份有限公司湖南泰尔制药有限公司岳阳同联药业有限公司株洲千金药业股份有限公司湖南绿之韵生物工程有限公司湖南乐邦制药有限公司湖南康源制药有限...防抓取，学路网提供内容。发酵制药 发酵与制药 菌种选育 原料药 包装 成品检验 提炼工段 预处理 分离提取 浓缩纯化 发酵工段 种子制备 孢子制备 成品工段 发酵控制 实验室、种子库 包装车间 发酵车间 提炼车间 发酵制药发酵与制药 生长与生产的关系 2.2 微生物的生长与生产的关系 微生物发酵过程特征 微生物生长动力学 影响动力学的因素 动力学模型 发酵制药 1、微生物发酵基本过程特征（批 发酵后期(fermentationanaphase) 菌体自溶期(cell autolysis phase) 发酵中期(fermentation metaphase) 产物合成（生产）期(product synthesis phase) 发酵前期(fermentation prophase) 菌体生长期（cell growth phase） 菌体生长与产物生成的特征，三个阶段 生长与生产的关系 发酵制药 发酵前期特征 从接种至菌体达到一定临界浓度的时间，包括延滞期、对数生长期和减速期。菏泽睿鹰制药的待遇及最新招聘信息公司名称:z泽睿鹰制药集团有限公司该公司没有上传标识图片所属行业:生物工程、制药、环保公司性质:民营企业成立日期:日注册资金:7000万人民...防抓取，学路网提供内容。pH变化：先升后降－先氨基酸作为碳源，释放出氨，而后氨被利用。2013年制药工程的本科生有就业机会吗我就是制药工程毕业的。可以明确的告诉你,如果你以后出去想从事本专业的工作,像什...如果做医药销售,看自己的能力。如果想继续深造,也可以,但是最好选别的专业。这个防抓取，学路网提供内容。先降后升－先用糖作为碳源， 释放出丙酮酸等有机酸，后又被利用。2013年贵州自学考试制药科学与工程专业有哪些科目生物生化制药专业自考科目1.细胞生物学2.医学免疫学3.计算机文化基础4.生化制药学5.基因工程原理6.现代生物制药技术7.发酵工艺原理8.生理学(人防抓取，学路网提供内容。生长与生产的关系 发酵制药 发酵中期特征 以次级代谢产物或目标产物的生物合成为主的一段时间。全国制药厂的名单股份有限公司9130061中美天津史克制药有限公司8918062鲁南制药股份有限公司8701663浙江尖峰药业有限公司8628964新疆新特药民族药业有限责任公...防抓取，学路网提供内容。产物量：逐渐增加，生产速率加快，直至最大高峰，随后合成能力衰退。防抓取，学路网提供内容。对外界变化敏感：容易影响代谢过程，从而影响整个发酵进程。《重紫》。虽然都说它模（抄）仿（袭）了花千骨，看了后也的确有点，但是就是觉得故事很虐，而且更成熟的感觉，可能是花千骨的讲话方式有点幼齿吧。天生煞气、注定入魔的少女，通过重重考验去青华学师，却没人愿意收防抓取，学路网提供内容。生长与生产的关系 发酵制药 发酵后期特征 菌体自溶给过滤和提取等带来困难。我先说一下，网络与新媒体专业在百科里面说的是“网络与新媒体专业是基于互联网等新兴媒介形态对新闻传播行业及整个社会的的巨大推动，顺应数字信息时代发展所需，顺应移动互联媒介融合的趋势要求而产生的新闻传播类防抓取，学路网提供内容。生长与生产的关系 发酵制药 2、微生物的生长动力学 生长曲线：生物量或细胞数目随培养时间变化曲线。所有的自动挡车型都会有P、R、N、D四个档位，他们分别是：D：行车档――Drive，既然是自动挡，电脑会自动选择合适的档位，我们平时在手动档中常见的1、2、3、4档都集合到一块，成为了D档，目前的自动防抓取，学路网提供内容。意义：描述微生物从生长到自溶死亡的整个过程。大家有没有这样的感觉，每次去4S店看车，看到自己满意了，问了价格，就感觉和网上的报价差距很大，而且也不符合心里的价位。而且提车还有很多其他的收费，那么，如何做到在和销售砍价时，掌握自己的主动权，而不被防抓取，学路网提供内容。生长速率r：单位时间（t）内菌浓或质量（X）变化: 比生长速率μ：单位菌体浓度的生长速率 生长速率的标准化，菌体活力大小 dtdX dtdX 生长与生产的关系发酵制药 延滞期 指数生长期 减速期 静止期 衰亡期 dX/dt 菌体生物量与时间的关系是S形曲线。黄鼠狼和野猫是很机灵的捕食动物，一旦它们尝到甜头（你的鸽子），就会经常光顾，除非采用极端的做法，否则很难让它们知难而退。【方法一】购买一些捕鼠用的踩铗，在每天关鸽后放在鸽笼的进出口，黄鼠狼和野猫来偷鸽时会踩到鼠铗。捕鼠的铗子不致于杀死它们，但足以把它们吓得够呛，以后很长时间不敢再来；【方法二】在每天关鸽后，把粘鼠胶板放在鸽笼的进出口，这种东西会被黄鼠狼和野猫发现，但是极大阻碍了它们进入鸽笼，偶而粘防抓取，学路网提供内容。分为五个阶段 生长与生产的关系 发酵制药 3、影响生长动力学的因素 （1）基质浓度对菌体生长的影响 菌体生长过程，基质逐渐被吸收利用，浓度呈现降低。事件一：一网友：自述自己93年11月前后去故宫找舅舅。其舅舅在故宫值夜班。9点半的时候，舅舅催他回去，因为他的目的是看看到底有没有鬼，所以就赖着不走。快11点的时候，他说要上厕所，结果说来也怪，挺好的防抓取，学路网提供内容。dt dS dtdS 基质浓度的减少可用基质消耗速率和比消耗速率表示：生长与生产的关系 发酵制药 限制性基质浓度与比生长速率的关系 max：各种基质对菌体的生长效率，不同基质之间比较。蛇泡酒，就是常说的药酒，药酒在我国有悠久的历史。按其所浸药材的不同，一般可分为两大类：一类是以治疗为主的药酒，另一类是以补虚强壮为主要功效的补酒。蛇药酒的主要功效为祛风、通络等，对中医所说的风湿等疾病防抓取，学路网提供内容。越小，亲和力越大，利用越好。有句港话确实是这么说，如果一个人七八年都不换车，只有一个原因――穷。人们不会从车况的角度和人的生活态度考虑，而是会觉得这个人可能“混得不好”，没钱换车。然而，真是这样吗？我看是不一定吧，一千个人当中是防抓取，学路网提供内容。S很低，浓度与比生长 速率成正比。很多人骂刘翔大概都是因为2008年奥运之前没放出他一点关于伤病的风声，所以国人对他期待很高，还有很多人特意买票去看他的比赛，结果他突然退赛，几乎让外界一片哗然，但笔者认为这并不能怪刘翔，他是体制中人，防抓取，学路网提供内容。S很高，菌体以最大比 生长速率进行生长。主流算不上，它只是某些双独家庭的熊爸熊妈们啃老赖老的不负责任行为。一、对自己的轻率行为不负责。要不要孩子是父母的决定，既然要了就应该负起责任。有的年轻人是稀里糊涂地当了家长，当了爸爸妈妈还把自己当小孩防抓取，学路网提供内容。Ks 生长与生产的关系发酵制药 随温度升高而速率增加， 超过一定温度点后，随温 度升高，速率迅速下降。于丹，新生代的历史学家。这名称听起来有点搞怪，但非常契合于丹。解读历史首先是熟知历史，其次是分辩历史，尔后才是教人历史。所有的这一切所需要的都是时间，于丹没活到这时间，也没学到这时间，可于丹却在斗胆兜防抓取，学路网提供内容。温度 温度在适宜的生长温度范围内，细胞生长速率和比生长速 率与温度关系分别为： dX/dt /RT)生长与生产的关系 发酵制药 pH pH值对菌体生长速率的影响与温度的影响类似，在适宜的pH值范围，生长速率最大 pH值生长与生产的关系 发酵制药 4、生长与生产关系的模型 III型：生长与生产非偶联型生长与生产的关系 发酵制药 I型：菌体生长与生产偶联型 coupling model 时间 菌体生长与产物生成直接关联， 生长期与生产期是一致 菌体生长、基质消耗、能源利用 和产物生成动力学曲线几乎平 行，变化趋势同步，最大值出现 的时间接近. 产物：初级代谢的直接产物，如 有机酸，乳酸、醋酸等。今天你被刷屏了吗？微信朋友圈突然被一个公益活动――“小朋友”画廊刷屏，这是腾讯公益推出的新活动。只需要识别画里的二维码，就可以捐出一元，并且也获得这幅画的手机屏保版本。参与后将带二维码和自己名字的图片分享到朋友圈，又可以吸引更多人参与到公益活动刷屏中来。答主注意到这次“小朋友”画廊中的一幅画，画里有四个不存在于现实世界的动物，这幅画的配字是：曾有几只奇怪的动物跟着我，它们像一个愿望。我并不认识它们。但我不能走得更快，更不能丢下它们。其实，所有公益活动帮助的群体在这个社会都是弱势群体，他们需要主流社会的关注和帮助。他们就好像这四只动物，我们或许不认识他们，但我们不能走得太快，把他们抛下。但是，传防抓取，学路网提供内容。dtdX dtdP Yp＝dP/dX生长与生产的关系 发酵制药 介于偶联和非偶联模型之 间，产物生成与基质消耗、 能量利用之间存在间接关 生长期期内，无产物生成，生长中后期生成大量的产物 产物：氨基酸的发酵，一部 分组成型表达的蛋白质药物 时间 dtdP II型：生长与生产半偶联型semi-coupling model 生长与生产的关系 发酵制药 生长期与生产期在独立的两个 阶段 先形成物质消耗和生长高峰 后菌体静止期，产物大量生 成，出现产物高峰。皖H11111有没有很吃惊这么牛逼的牌照既然在一辆大众桑塔纳2000上面，因为现在二手最高售价也不超过1.5W，但是据小编了解皖H11111这个车牌已经易主了，目前是一辆奔驰车拥有。皖H33333你没看错皖H33333这个牌照就是挂在悍马H2上面，一辆男人梦想拥有的汉子般的悍马，不过想拥有也并非一般人能消费的起，因为此车的售价在118W-128W之间。就此车牌而言目前已被某评估机构估价858599人民币，是不是快赶上车的价格了。皖H47777一看这个牌照的开头大家应该知道这辆宝马730LI出自潜山，目前730LI的新车售价在72W-215W之间，当然小编并不清楚目前这款皖H47777的宝马73防抓取，学路网提供内容。抗生素等次级代谢产物 诱导型基因工程菌的生产 时间 dtdP III型：生长与产物生成非偶联型,non-coupling model 生长与生产的关系 发酵制药 小结 微生物发酵过程特征：前、中、后期 微生物生长动力学：生长速率与比生长速率 影响动力学的因素：基质浓度（基质消耗、 Monod方程）、温度、pH 动力学模型:偶联、非偶联、半偶联，生长 与生产之间的关联 发酵制药 思考题 （1）微生物发酵过程可分为几个时期，各有何 特征？ （2）描述微生物生长动力学过程，分析其影响 因素。金针菇的吃法多样，常见的有茄汁金针菇、剁椒金针菇、葱油金针菇、椒盐金针菇等等。今天我教大家一种金针菇新吃法，我给它起名叫“红衣美人”，白嫩的金针菇就像一个个白净的美人，番茄酱炒制的汤汁就像美人漂亮的红色外衣，最后再加上青椒的配衬，就这外形已经把我征服了，更不要说它的美味鲜香了。营养分析：金针菇富含B族维生素、维生素C、碳水化合物、矿物质、胡萝卜素、多种氨基酸、牛磺酸、香菇嘌呤等，具有补肝、益肠胃、抗癌的功效，主治肝病、胃肠道炎症、溃疡、肿瘤等病症。金针菇中锌含量较高，对预防男性前列腺疾病较有帮助。而且金针菇还是高钾低钠食品，可防治高血压，对老年人也有益。所需食材：金针菇500克，青椒1根，红椒防抓取，学路网提供内容。（3）分析微生物生长与生产之间的关联模型。颜值很高的体育运动员，确实不在少数。而最难能可贵的是，这些出了名的国际体坛“帅哥美女”，首先都是因为在其本职项目上取得了骄人的成绩，然后才被关注到惊艳的容貌。因此，一味的说什么“实力重于一切，靠脸是不防抓取，学路网提供内容。发酵制药 第二章 微生物发酵制药工艺 2.1 微生物发酵与制药 2.2 微生物生长与生产的关系 2.3 制药微生物生产菌种建立 2.3 制药微生物生产菌种的建立 生产菌的自然分离（出发菌的获取） 菌种选育 菌种保藏 发酵制药 生产菌种的建立 微生物药物与菌种的筛选流程 样品采集 微生物分离 培养 筛选鉴定 筛选方法学建立 阳性结果 化合物分离 纯化鉴定 菌种鉴定与保藏生产出发菌 发酵制药 生产菌种的建立 1、生产菌的自然分离(1) 来源：大陆土壤、海洋水体 样品的采集：表层土壤（0－10cm），海洋 （0－100m） 预处理：根据分离目的和微生物的特性。好山出好水，良种配良田；百万将身游，独摘三军首。\n{!--PGC_VIDEO:{\"thumb_height\":360,\"file_sign\":\"ab749efca52ea4d0080adcd\防抓取，学路网提供内容。（1）温度； （2）SDS－酵母膏，CaCO 、NaOH处理，减少细菌，有利于放线菌分离；乙酸乙酯、 氯仿、苯处理，除去真菌。在回答小便得问题以前必须谴责强烈的谴责小便，你这个问题问的有明显憋着坏呢？用宋小宝的话说：你看你那损出！赵四：你这么说话容易挨揍！只不过是一部手机，有什么优越感了！喜欢它的流畅，喜欢它的耐用，喜欢他的防抓取，学路网提供内容。（3）离心、膜过滤 发酵制药 生产菌种的建立 培养基： 选择适宜的培养基，营养和pH；添加抑制 分离方法：（1）稀释法：无菌水，生理盐水，缓冲液 （2）滤膜法：0.22 －0.45 m。男人都梦想着自己有个强壮的身体，因为每个女人的心中的都驻扎着一个强壮的白马王子。一般来说，肾脏功能强的人有听力清晰、皮肤有光彩、头发乌黑、骨骼强壮、记忆力好等特征。那么，肾功能弱有什么特征呢？肾功能弱防抓取，学路网提供内容。细菌在膜上， 放线菌菌丝可穿透，进入培养基。不知道你玩的是什么游戏保险起见给你加了一个机械硬盘。I37100单核很强适合玩游戏再搭配GTX1050Ti4G基本上可以畅玩所有游戏了。显示器700说贵也不贵说便宜也不便宜，购买的时候记得问下客服包括防抓取，学路网提供内容。培养条件：温度。我给孔雀鱼备了这么一个小缸大概就是这样子、有水草有洞穴就等着看雌鱼肚子变黑变大、屁股有突起、雄鱼开始追逐雌鱼的时候、我就把育苗箱放进去、估计怎么也要一个多月时间了、那时候刚好天气也热了、适合小鱼成长、防抓取，学路网提供内容。放线菌：25－30，32－ 37，45－50；7－14天至1月。由于国内生育政策的限制及年轻女性对身材的要求，很多家庭都想生双胞胎，一次性解决生育问题，最好的就是可以生个龙凤胎，那样就完美了，但是双胞胎的几率是很小的，更何况是要龙凤胎。那么如何提高生龙凤胎的概率呢防抓取，学路网提供内容。1、生产菌的自然分离(2) 发酵制药 生产菌种的建立 药物的筛选 琼脂扩散法――活性测定： 非致病菌为对象，筛选生物活性物质。在说到中世纪的欧洲人为什么不洗澡之前，我们先说一下跟现在关系非常紧密的事情。我们都知道，欧洲，尤其是法国、意大利的香水很出名，为什么？就是因为他们不洗澡，但是不洗澡呢，身上会有味道，所以这帮人就天天喷防抓取，学路网提供内容。耐药和超敏菌种。豉汁蒸排骨不提用陈村枧水腌制的一律不及格。陈村枧水顾名思义，产自广东顺德陈村。除了陈村枧水，还有一个陈村粉，堪称中国美食最著名的村了。陈村枧水后两个字同碱水，是碱性物质。普通的碱水是碳酸钠。但是陈村枧防抓取，学路网提供内容。HPLC、LC－MS等，分析鉴定活性物质。我是生偏远地区少数民族壮族民族风很重。现在家里的爷爷奶奶和村里镇上反正的与他们一代老人仍穿盘扣（民国那样）和阔腿裤.头巾.布鞋。就是这样：奶奶大概装扮，不知道你们是不是。爷爷是这样的。不过我哪边是蓝色防抓取，学路网提供内容。靶向筛选 高通量筛选 高内涵筛选 发酵制药 生产菌种的建立 2、菌种选育――自然选育（1） 定义：不经过人工诱变处理，根据菌种的自 然突变而进行的菌种筛选过程。那我们就来谈谈王者荣耀1v1模式厉害的英雄????(?￣???￣??)1、不知火舞火舞一套技能几乎是可以直接秒人的，特别是二技CD短，伤害高，还会减速，而且六段位连跳，可以直接让人吐血，但到了后期，能防抓取，学路网提供内容。应用： （1）菌种的提纯复壮。朋友，你好。大学生，两万元，个人建议买五菱宏光，毕竟是秋名山车神专用车型，而且性价比极高。你永远不知道会从五菱宏光车上下来多少人，宽敞明亮，大气，外观有种商务车的范。最重要的是它有一个称号\"豪车终结防抓取，学路网提供内容。（2）防止退 化，稳定生产水平。没有为什么，想让三傻除掉二丫？那是不可能滴，二丫也没空跟三傻争那破权利，雪诺才是三傻权力的阻碍，与其挑拨三傻和二丫，不如抹黑傻澹迦肥堤嗪诘悖判幸叭耍蛘矫煌纺裕兴灰舷缕舷拢≈竿贩雷ト。吠峁┠谌荨1年1次。过程 平板分离 优良 菌株 效率低, 增产幅度小 发酵制药 生产菌种的建立 2、菌种选育――诱变育种（2） 定义：人为创造条件（诱变剂处理），使菌 种发生变异，筛选优良个体，淘汰劣质个 化学类：碱基类似物，嵌合剂，亚硝酸。我想我的回答应该能满足部分人的问题。我从23岁开始做，现在36了，想起来也有13年了，我做过的电工非常多，楼盘、酒店、公路、水电站、高压线、设计、总之你想得到的，我都做过。我亲眼目睹同事被电死的想想也防抓取，学路网提供内容。生物类：噬菌体，转座子。电影最早的发明者是卢米埃兄弟。卢米埃兄弟，哥哥是奥古斯塔?卢米埃尔(AugusteLumière，日―日)，弟弟是路易斯?卢米埃尔(LouisLumière，18防抓取，学路网提供内容。特点：快速，简单，效益大。缺点：无定向性。发酵制药 生产菌种的建立 诱变方案设计 出发菌种的选择：较高产，对诱变剂敏 诱变剂的使用：交叉使用多种，合理组合。中等剂量（80％致死率）。选择压：施加一定的选择压，获得耐药菌 株。措施：添加抗生素，提高前体浓度， 增加产物浓度。发酵制药 生产菌种的建立 诱变育种流程 出发菌种 单孢子悬液 稀释涂板 单菌落初筛 高产菌株 诱变处理 稳定性 特性 放大 中试 投入生产发酵制药 生产菌种的建立 2、菌种选育――杂交育种（3） 概念： 两个不同基因型的菌株，通过结合或原生质体 融合，使遗传物质发生重新组合，从中分离筛 选出具有优良性状的新菌株。特点：有一定的定向性。种类： 体细胞重组 接合 原生质体融合 发酵制药 生产菌种的建立 （1）体细胞重组殖育种 概念：准性生殖 范围：放线菌，半知菌纲的真菌 过程 两条 菌丝 相互 结合 重组单 对氟苯丙氨酸产黄青霉：提高青霉素产量 灰黄链霉菌：灰黄霉素产量 发酵制药 生产菌种的建立 （2）接合育种 概念 范围：细菌、放线菌 过程： 两种细胞 混合培养 基因片段进 入另一细胞 重组单 合子虽然有成功报导，但多数效果不显著。发酵制药 生产菌种的建立 （3）原生质体融合育种 概念 通过生物学、化学或物理学的方法，使两个不同 种类的体细胞融合在一起，从而产生具有两个亲 本遗传性状的新细胞. 发酵制药 生产菌种的建立 d.筛选，鉴定 e.高产菌株 原生质体制备：用去壁酶处理将微生 物细胞壁除去，制成 原生质体。操作过程 hybrid cell c.细胞壁再生 b.原生质体融 异核体或重组子菌株1 菌株2 去细胞壁 原生质体1 原生质体2 高渗，PEG处理 杂合原生质体 发酵制药 生产菌种的建立 2、菌种选育――分子定向育种 定向分子育种概念：在分子水平，体外模拟自然进化机制，是突 变、重组、选择的重复循环。获得有益突变，淘汰有害突变，使进化向有 益的方向发展。发酵制药 生产菌种的建立 原理与操作过程 突变：产生多样性。随机突变，诱变 重组：产生新功能。同源重组，非同源重组 选择和筛选：表面展示，活性检测 野生型随机突变1－2循环，积累有益突变。多轮循环，组合有益突变，消除有害突变。发酵制药 生产菌种的建立 随机突变获得单个性状优良的菌株 多个菌株的原生质体混合、融合、再生，形成第 一个融合库（F1） 再次重复循环融合，得到融合库F2、F3、F4 筛选鉴定 基因组shuffling 发酵制药 生产菌种的建立 2、菌种选育――组合生物合成（5） 概念： 将控制不同产物的生物合成基因进行有矢组 合，形成新的基因模块，从而合成新化合 是基因工程育种的一种发酵制药 生产菌种的建立 3、菌种保藏 原因：菌种经过多次传代，会发生遗传变异，导致退 化，从而丧失生产能力甚至菌株死亡。目的：保持菌种原有优良特性，延长生命时限，长期 存活、不退化。原理：使菌种代谢处于不活跃状态，即生长繁殖受抑 制的休眠状态。措施：物理和化学方法（温度：低温；水分：干燥； 氧气：缺氧；营养；缺乏） 发酵制药 生产菌种的建立 低温斜面保藏：低温降低新陈代谢。4，RH70％以下。短期保藏，1－6个月；易变异 砂土管保藏：干燥抑制生长。孢子吸附在砂土上，真空抽气干燥。干燥器于冰箱，数年。冷冻干燥保藏：保护剂降低菌体细胞冰点，减少冰晶对细胞伤害。低温避光，中期保藏，5～10年。液氮保藏：培养物与冷冻保护剂混合，密封。液氮（－196）罐或－80冰箱。低温、缺氧、避光和营 养缺乏环境。长期保藏。保藏方法 发酵制药 生产菌种的建立 保藏机构－中国 中国典型培养物保藏中心:China Center TypeCulture Collection (CCTCC)。中国科学院典型培养物保藏委员会,下设9个库 中国普通微生物菌种保藏管理中心：China General Microbiological Culture Collection Center (CGMCC)，微生物所（真菌和细菌）；武汉所（病毒） 抗生素菌种保藏管理中心（CACC）：中国医学科学院 抗生素所，四川抗生素所，华北制药集团抗生素所 发酵制药 生产菌种的建立 保藏机构－国外 WFCC：Worldfederation culturecollections, http://www.wdcm.riken.go.jp/wfcc.thml ATCC:American Type Culture Collection, http://www.atcc.org/ IFO:Institute Fermentation,Osaka, Japan NCTC:National Collection TypeCulture, London, UK 发酵制药 生产菌种的建立 小结 生产菌的分离：自然分离与筛选 菌种选育：自然选育、杂交育种、定向育种 菌种保藏：低温、干燥；机构 思考题 （1）如何进行生产菌的分离与筛选？ （2）比较各种菌种选育方法的优缺点。（3）菌种保藏的原理是什么？有那些主要方 法，各有何优缺点？ 发酵制药 生产菌种的建立 第二章 微生物发酵制药工艺 2.1 微生物发酵与制药 2.2 微生物生长与生产的关系 2.3 微生物生产菌种建立 2.4 发酵培养基制备 2.4 发酵培养基制备 概念（medium）供微生物生长繁殖和合成各种代谢产物所需要 的按一定比例配制的多种营养物质的混合物。培养基的组成和比例是否恰当，直接影响微生 物的生长、生产和工艺选择、产品质量和产 发酵制药培养基制备 碳源 氮源 无机盐 生长因子前体与促进剂 消泡剂 2.4.1 培养基的成分 发酵制药 培养基制备 概念： 构成微生物细胞和代谢产物中碳素的营养物质。作用： 为正常生理活动和过程提供能量来源，为细胞物 质和代谢产物的合成提供碳骨架。1、碳源(carbon sources) 发酵制药 培养基制备 糖类：葡萄糖、淀粉、糊精和糖蜜 脂肪：豆油、棉籽油和猪油 醇类：甘油、乙醇、甘露醇、山梨醇、肌醇 蛋白类：蛋白胨、酵母膏 速效碳源：糖类、有机酸 迟效碳源：酪蛋白水解产生的脂肪酸 碳源种类 发酵制药 培养基制备 2、氮源（nitrogen sources） 概念： 构成微生物细胞和代谢产物中氮素的营养物质。作用： 为生长和代谢主要提供氮素来源。种类：无机氮源、有机氮源 发酵制药 培养基制备 有机氮源 几乎所有微生物都能利用有机氮源： 黄豆饼粉、花生饼粉、棉籽饼粉、玉米浆、 蛋白胨、酵母粉、尿素。发酵制药 培养基制备 无机氮源 氨水、铵盐和硝酸盐等。氨盐比硝酸盐更快被利用。工业应用：主要氮源或辅助氮源；调节pH值 生理酸性物质：代谢后能产生酸性残留物质。（NH 利用后，产生硫酸生理碱性物质：代谢后能产生碱性残留物质。硝酸钠利用后，产生氢氧化钠。发酵制药 培养基制备 3、无机盐和微量元素 概念：组成生理活性物质或具有生理调节作用矿物质 作用方式：低浓度起促进作用，高浓度起抑制作用。种类：盐离子磷、硫、钾、钠、镁、钙，常常添加 铁、锌、铜、钼、钴、锰、氯，一般不加。发酵制药 培养基制备 菌体细胞的主要成分。营养传递的介质。良好导体，调节细胞生长环境温度。培养基的主要成分之一。发酵制药 培养基制备 5、生长因子（growth factor） 概念： 维持微生物生长所必需的微量有机物，不起碳源和氮源 作用。种类： 维生素、氨基酸、嘌呤或嘧啶及其衍生物、脂肪酸等。天然成分中含有：一般无需添加 营养缺陷型菌株：必需添加。发酵制药 培养基制备 6、前体(precursor) 概念：加入到发酵培养基中的某些化合物，被直接结合到 目标产物分子中，而自身的结构无多大的变化。使用：添加前体是提高抗生素产量的重要措施。多次少量流加的工艺。发酵制药 培养基制备 6、促进剂(accelerant) 概念： 促进产物生成的物质，但不是营养物，也不是 前体的一类化合物。种类： 氯化物有利于灰黄霉素、金霉素合成。表面活性剂吐温、清洗剂，脂溶性小分子化合 物等，起诱导作用。发酵制药 培养基制备 7、消沫剂（defoaming agent） 概念：降低泡沫的液膜强度和表面黏度，使泡沫破裂的化 种类：表面活性剂，低表面张力。天然动植物油脂类、高分子化合物（高碳醇脂肪 酸和酯类、聚醚类、硅酮类）。作用：消除泡沫，防止逃液和染菌。发酵制药 培养基制备 培养基的种类 按用途：选择性、鉴别性、富营养培养基等 按物理性质：固体，半固体、液体培养基 按化学组成：合成、半合成、天然培养基 按发酵过程中所处位置和作用：斜面或平板固 体、种子、发酵和补料培养基。2.4.2 培养基种类及其质量控制技术 发酵制药 培养基制备 1、固体培养基 概念： （solid medium） 细菌和酵母的固体斜面或平板培养基，链霉菌和 丝状真菌的孢子培养基。制备： 液体培养基添加1.0-2.0%琼脂粉。作用： 提供菌体的生长繁殖，形成孢子。发酵制药 培养基制备 1、固体培养基－要求与质量控制 单细胞培养基：营养丰富，满足菌体生长迅速，不能引起变异。孢子培养基：基质浓度较低，无机盐浓度适量，以利于孢子形 成。营养不宜太丰富，否则不易产生孢子。发酵制药 培养基制备 2、种子培养基 概念： （seed medium） 供孢子发芽和菌体生长繁殖，摇瓶和种子罐培养基, 为液体。作用： 使种子扩大培养，增加细胞数目，生长形成强壮、健 康和高活性的种子。发酵制药 培养基制备 2、种子培养基－要求与质量控制 培养基成分必需完全，营养丰富。用速效性、容易被利用的碳、氮源和无机盐等物 质，但浓度不宜高。种子培养基要与发酵培养基相适应，主要成分接 近，不能差异太大。缩短发酵的延滞期。发酵制药 培养基制备 3、发酵培养基 概念： (fermentation medium) 提供微生物生长、目标产物生成的生产用培养基。作用： 不仅要满足菌体的生长和繁殖，还要满足菌体合成目 标产物，是发酵生产中最关键和最重要的培养基。发酵制药 培养基制备 3、发酵培养基－要求 不同菌种和不同产物，对培养基的要求差异很大，组成和配方需要优化 发酵制药 培养基制备 4、补料培养基(fed medium） 概念：发酵过程中添加补充的培养基。作用：稳定工艺条件，延长发酵周期，提高目标产 物产量 组成：各种必要的营养物质，碳源、氮源、前体 制备：按单一成分配制，各自独立控制，或按一定 比例制成复合补料培养基。发酵制药 培养基制备 恒定水源和恒定的水质。地下深层井水，对水质定期化验检查，使用符合要 求的水质配制各种培养基 措施：检测与控制水质参数 pH、溶解氧、可溶性固体、污染程度、各种矿物， 特别是重金属的种类和含量。5、控制发酵培养基质量 （1）控制水质： 发酵制药 培养基制备 来源与种类的选择 农产副品：因品种、产地、加工、贮存条件不同 而质量差异较大。化学原料：杂质含量也不相同。措施：保持稳定的原料来源。更换原料时，必需再进行一系列试验，确保 产量和质量的控制和稳定性。（2）控制培养基原料的质量： 发酵制药 培养基制备 原料的选择试验： 不同碳源、氮源对菌种生长的能力和产物的生产能力很 不相同。对原料进行试验，选择满足发酵要求的来源。注意： 碳氮浓度与配比：适宜 速效和缓效成分相互配合，发挥综合优势 pH：配制时加入酸碱性物质搭配，甚至使用缓冲剂。发酵制药 培养基制备 对发酵的影响： 高黏度的培养基，不易彻底灭菌 影响发酵的通气搅拌等物理过程 直接影响菌体对营养的利用 目标产物的分离提取造成困难 措施：固体不溶性成分，淀粉、黄豆粉等增加培养 基的黏度，酶水解，降低大分子物质 （3）控制培养基的黏度： 发酵制药 培养基制备 高压蒸气灭菌影响培养基的有效成分甚至是活性。较高温度下长时间灭菌，营养成分会破坏，甚至产生 有毒物质。磷酸盐与碳酸钙、镁盐、铵盐也能反应，生成沉淀或 络合物，降低利用度。维生素等不耐高温分解破坏、失活。（4）控制灭菌操作： 发酵制药 培养基制备 2.4.3 制药生产用培养基的配制 一般设计原则 设计思路 计算与定量配制 优化 发酵制药 培养基制备 1、培养基设计一般原则 生物学原则：根据不同微生物营养和反应需求设计。营养物质组成：较丰富，浓度适当。成分之间比例：恰当，C/N比适宜，有机和无机氮 原料之间：不能产生化学反应。适宜的pH和渗透压 工艺原则：不影响通气搅拌、分离精制和废物处理，过程容易控制。高效经济原则：满足菌体生长和合成产物的需求，最高得率，最小副产物。发酵制药 培养基制备 2、培养基设计基本思路 起始培养基：根据他人的经验和使用。单因素实验：确定最适宜的培养基成分。多因素实验：各成分之间最佳配比和浓度优化。中试放大试验：摇瓶、小型发酵罐，到中试，最后放 大到生产罐。综合考虑各种因素，产量、纯度、成本等后，确定一 个适宜的生产配方。发酵制药 培养基制备 3、理论计算与定量配制 微生物生长和生产可用下列表达式表示：碳源和能源＋氮源＋其他营养物质细胞＋产物＋ CO 单位产量的最小底物浓度:发酵制药 培养基制备 碳源和氮源进行转化率计算和分析 初步计算：参考微生物的化学和元素组成。转化率：单位质量原料生产的产物量或细胞量。理论转化率：根据代谢途径的物料衡算 实际转化率：发酵过程中实际测量数值计算。目标：使实际转化率靠近理论转化率。发酵制药 培养基制备 无法从生化反应原理来推断和计算出最佳培养基配方 根据生理学和生物化学理论 参照前人所用的经验培养基 结合菌的特殊生物学和产品特征要求 进行大量细致和周密的试验研究 发酵制药 培养基制备 小结 培养基组成与作用：C、N、无机盐、水、生 长因子、前体与促进剂、消泡剂 培养基制备与质量控制：固体、种子、发酵 培养基 生产用培养基制备：原则、思路、优化 发酵制药 培养基制备 思考题 （1）培养基组成成分有哪些，有何作用？ （2）固体培养基、种子培养基、发酵培养基的 组成特点及其如何衔接？ （3）如何研制生产用培养基？ 发酵制药 培养基制备 第二章 微生物发酵制药工艺 2.1 微生物发酵与制药 2.2 微生物生长与生产的关系 2.3 制药微生物生产菌种建立 2.4 培养基制备 2.5 灭菌工艺 灭菌方法与原理 培养基灭菌工艺 空气除菌工艺 2.5 灭菌工艺 几个概念 杂菌：除生产菌以外的任何微生物。污染：感染杂菌的培养或发酵体系。消毒：杀灭或清除病原微生物，达到无害化 程度，杀灭率99.9%以上。杀菌：杀灭或清除一切微生物，达到无活微 生物存在的过程，杀灭率99.9999%以上。灭菌：微生物杀灭率99.999999%以上。发酵制药 灭菌工艺 1、化学灭菌 2、物理灭菌 2.5.1 灭菌方法与原理 发酵制药 灭菌工艺 1、化学灭菌 用化学物质杀灭微生物的灭菌操作。化学灭菌剂： 氧化剂类等，卤化物类，有机化合物等。机理：蛋白质变性，酶失活，破坏细胞膜透 性，细胞死亡。应用：皮肤表面、器具、实验室和工厂的无菌 区域的台面、地面、墙壁及空间的灭菌。发酵制药 灭菌工艺 2、物理灭菌 各种物理条件如高温、辐射、超声波及过滤 等进行灭菌 紫外线等射线：局部空间 干热灭菌：实验室器皿 蒸汽灭菌：培养基 效果好，操作方便，广泛使用。发酵制药 灭菌工艺 2.5.2 培养基灭菌 1、微生物高温死亡动力学与灭菌的关系 微生物受热死亡过程的一级动力学反应： －dX/dt 微生物浓度与灭菌时间成正比，浓度越高，灭菌时间越长。发酵制药 灭菌工艺 与微生物种类、生理状态、灭菌温度有关以杀死芽孢的温度和时间为指标。确保彻底灭菌，实际操作中增加50％的保险系数。灭菌时间与比死亡速率之间的关系 发酵制药 灭菌工艺 2、培养基灭菌的操作方式 (1)分批灭菌操作，间歇灭菌,实罐灭菌： 配制好培养基输入发酵罐内，直接蒸汽加热，达 到灭菌要求的温度和压力后维持一段时间，再冷 却至发酵要求的温度。特点：不需其他的附属设备，操作简便，手动。缺点：加热和冷却时间较长。营养成分损失较 多，罐利用率低。适合小批量生产规模。发酵制药 灭菌工艺 分批操作的灭菌过程 加热升温： 维持灭菌温度： 15－30min，121； 0.09－0.10 MPa 冷却降温： 每段对灭菌的贡献于 取决时间长短。发酵制药 灭菌工艺 分批灭菌的操作过程 维持保温：120，罐压0.1MPa，排气。调节进汽和排气量，维持30min。冷却降温：依次关闭排气、进汽阀。罐压低于空气压力后，通入无菌空气，夹套通入冷却水降温。发酵制药 灭菌工艺 高温短时灭菌操作，连消： 培养基在发酵罐外经过一套灭菌设备连续 的加热灭菌，冷却后送入已灭菌的发酵罐 内的工艺过程。加热升温、维持灭菌温度和冷却降温三个 阶段由不同的设备执行：加热器，保温设 备，冷却器。（2）连续灭菌操作 发酵制药 灭菌工艺 （2）连续灭菌操作－流程图 培养基与高压蒸汽直接混匀，达到灭菌温度 （130－140） 加热器：喷射式和塔式 保温设备： 罐式和管式 冷却器：喷淋式、螺 旋板式、真空冷却 发酵制药 灭菌工艺 加热器：培养基与蒸汽混合，快速升到130－140。冷却管：培养基经过冷却水管冷却。40－50。输入灭菌的发酵罐中。（2）连续灭菌－操作过程 发酵制药 灭菌工艺 连续灭菌的特点 1）高温快速灭菌工艺，营养成分破坏的少； 2）热能利用合理，易于自动化控制； 3）不适合粘度大或固形物含量高的培养基灭菌； 4）增加了连续灭菌设备及操作环节，增加染菌几率。5）对压力要求高，一般为0.45-0.8 MPa。发酵制药 灭菌工艺 2.5.3 空气除菌操作工艺 好氧微生物需要氧气供应，通入空气。连续一定流量的压缩无菌空气。空气流量：一般0.1-2.0。压强：0.2-0.4 MPa。空气质量：相对湿度小于70％；比培养温度高10－ 30；洁净度100级，或失败率10 －3 1、发酵对空气的要求发酵制药 灭菌工艺 2、工业制备大量空气的方法 加热灭菌：利用空气压缩时所产生的热量除菌，无菌化程度不高的发酵过程。介质过滤：捕集粒子及各种微生物。发酵工业采用。发酵制药 灭菌工艺 3、空气除菌原理 直接被截留：颗粒惯性碰撞，相互集聚成大颗粒。气流速度越大，惯性越大，截留效果越好。静电引力：有一定作用。发酵制药 灭菌工艺 4、空气过滤介质 膜过滤介质：孔径小于被截留微生物体积硝酸纤维酯、聚四氟乙烯、聚砜、尼龙膜，四氟乙 烯、纤维素树脂微孔滤膜。0.1-0.5um 深层过滤介质：空隙大于被截留微生物体积。纤维状或颗粒状：棉花(50um)、玻璃纤维、活性炭 过滤纸：超细玻璃纤维纸(1-1.5um) 金属烧结管：单根或几十根甚至上百根金属微孔滤 管安装在过滤器内。发酵制药 灭菌工艺 粗过滤 压缩机 储罐 冷却器 丝网分离器 过滤器 5、空气灭菌工艺过程 I:空气预处理 II：除去空气中油和水 III：空气过滤 旋风分离器 加热器 发酵制药 灭菌工艺 灭菌方法与原理：化学、物理 培养基灭菌：间歇式，连续操作 空气除菌：过滤除菌工艺 小结 发酵制药 灭菌工艺 思考题 （1）与灭菌相关的几个概念有何不同？ （2）比较分析培养基的间歇和连续灭菌工 艺的优缺点及操作要点。（3）空气过滤灭菌的工艺过程及其主要关 键点是是什么？ 发酵制药 灭菌工艺 2.7 发酵培养工艺控制 微生物发酵生产水平取决于: 生产菌种性能与合适的环境条件 发酵过程各种参数处于不断变化状态 关键在于过程检测与控制 发酵制药 工艺控制 检测仪器与主要参数 离线仪器：基质、产物浓度生物学参数：菌体浓度，形态，杂菌 物理参数：温度，压力，搅拌，粘度 化学参数：基质浓度，pH，溶解氧，尾 发酵制药工艺控制 1.细胞形态 显微镜检测，染色，光学、荧光，电镜应用： 是否污染，发酵过程状态，菌种的真实性。2.7.1 生物学检测主要的参数与控制 发酵制药 工艺控制 概念： 菌浓：单位体积发酵培养液内菌体细胞的含 量，干重或鲜重，细胞数目表示。应用： 决定适宜补料量、供氧量等，以得到最佳生 产水平。菌体浓度发酵制药 工艺控制 概念： 摄氧速率与氧传递速率平衡时的菌体浓度 菌体遗传特性与发酵罐氧传质特性的综合 反映。控制策略： 中间补料、控制CO 临界菌体浓度控制发酵制药 工艺控制 种子污染 培养基灭菌不彻底 空气带菌 设备及其附件渗漏 3.发酵污染杂菌的检测与控 发酵制药 工艺控制 发酵温度概念:发酵中的所维持温度 在生长和生产的最适温度范围内 测定： 热电阻等热敏原件测定，温度计上读出。1.温度的检测与控制 2.7.2 物理参数的检测与控制 发酵制药 工艺控制 （1）发酵热的构成与计算 发酵热（fermentation heat） 产生热与散失热之差 产生热：生物热和搅拌热 散失热：蒸发热、显热和辐射热。辐射发酵制药 工艺控制 生物热(biological heat) 概念： 菌体生长过程中直接释放到体外的热能。影响因素： 不同生长阶段：生物热也不同。发酵热平衡的主要依据：对数期的生物热 发酵制药 工艺控制 搅拌热(agitation heat) 概念：搅拌器引起的液体之间和液体与设 之间的摩擦所产生的热量。影响因素： 培养基：发酵液黏度。计算：单位体积发酵液的消耗功率与热功 量（3600kJ/kWh）的乘积。发酵制药 工艺控制 散失热 蒸发热：空气进入发酵罐后，引起水分蒸 所需的热能。显热：废气排出时带走的热能。辐射热：发酵液中部分热能以辐射热的形 通过罐体辐射到大气中。影响因素： 发酵温度、通气温度和流量等发酵制药 工艺控制 发酵热计算 发酵热＝搅拌热＋生物热＝冷却热 （1）根据冷却水流量、温度变化。（2）根据罐温与时间的变化 （3）根据化合物的燃烧热 发酵制药工艺控制 选择最适温度并严格控制。不同菌种：不同温度。两段变温发酵培养：生长阶段，选择适宜的 菌体生长温度，生产阶段选择最适宜的产物 生产温度。后期降温控制：避免产物降解。（2）温度的选择原则 发酵制药 工艺控制 （3）温度的控制方式 发酵温度与冷却偶联发酵制药 工艺控制 概念：罐体内的压力，由压力表读出。罐压的影响：维持正压，防止污染;CO 的溶解度不同生物对压力耐受不同 控制：进或出口阀门，进入或排出气体或空气流量 维持工艺所需压力：0.02－0.05 MPa 2.压力的检测与控制 发酵制药 工艺控制 搅拌的影响： 气体的传递速度和发酵液的混合均匀程度 搅拌指标： 搅拌转速和搅拌功率。搅拌控制策略： 发酵中不同阶段对氧需求进行调节。3.搅拌的检测与控制 发酵制药 工艺控制 2.7.3 化学参数的检测与控制 基质浓度 pH 溶解氧 尾气 发酵制药 工艺控制 基质浓度：发酵液中糖、氮、磷等发酵液中营 养物质的浓度 检测：在线或离线。1.基质浓度的检测与控制 补料控制：经验方法和动力学方法。补料时间、数量和方式：代谢类型。动力学方法： 菌体比生长速率、糖比消耗速率、产物的比 生产速率等参数控制。发酵制药 工艺控制 发酵中pH的变化是酸和碱综合表现。酸的来源： 糖类原料中的酸性杂质； 糖在高温灭菌中氧化或反应生成酸； 糖被代谢生成有机酸，分泌到培养液。碱的来源： 水解酪蛋白和酵母粉等作为碳源利用。pH检测与控制发酵制药 工艺控制 分阶段控制：生长最适pH和产物最适pH。缓冲液控制：碳酸钙和磷酸盐缓冲液。补加酸或碱进行控制： 补料方式控制：流加糖率来控制pH。控制pH策略 发酵制药 工艺控制 3.溶解氧的检测与控制 概念：溶于培养液中的氧含量 表示：绝对含量，饱和氧浓度的百分数。检测：在线溶氧电极。2013年是什么命年答：2013年出生的人属蛇，蛇被认为是冷血、阴邪、带有致命的恐怖的动物，一谈起蛇来，多数人都闻之色变，人们对它又惧又怕。生肖属蛇的人，外表淡漠冷静，但内心十分热情。做事有计划、有目标，能够循序渐进地达到目标。按生肖五行分析2013年是什么...我国男女运动员(年获得世界冠军情况问：快点答：2010年，冠军男58人，女50人；2011年，冠军男64人，女52人；2012年，冠军男110人，女69人；2013年，冠军男73人，女61人；2013年有多少个工作周？答：53个！数周日周一周二周三第1周日日日日第2周日日日日第3周日日日日第4周日...
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