胃肠道神经内分泌癌(WHO G3)的异质性和个体化治疗——陆明
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胃肠道神经内分泌癌(WHO G3)的异质性和个体化治疗——陆明
　神经内分泌肿瘤(NENs)是起源于神经内分泌细胞的一类高度异质性肿瘤，在胚胎起源、生物学行为以及临床病理特征方面均存在很大差异，胃肠道是该类疾病最常见的发病部位。对于该类疾病的认识进展缓慢，最早将其命名为Karzinoide瘤，Masson将其重新命名为类癌，1969年Pearse提出了APUD瘤的概念，几十年间多种诊断名称共存，直至2000年世界卫生组织(WHO)将该类肿瘤统一命名为神经内分泌瘤(NET)，分为低度恶性分化好的NET、侵袭性分化好的NET、分化差的神经内分泌癌(NEC)以及内外分泌混合型肿瘤，分化程度的差异主要依靠病理形态学区分。2010年WHO结合欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETs)的分类系统对NET的命名和分类进行了修订，分为分化好的NET和分化差的NET，又根据核分裂像和Ki-67指数分为低级别(G1)、中级别(G2)和高级别(G3)，G3也称为NEC，包括小细胞、大细胞和混合型NEC[1](表1)。 　　表1　2010年世界卫生组织NET分级标准　　分化和分级(G)核分裂像Ki-67指数ENETs/WHO 2010　　分化良好低级别　　低级别(1级)&2≤2神经内分泌瘤(NEN/NET G1)　　中等分级(2级)　　2～20　　3～20　　神经内分泌瘤(NEN/NET G2)　　分化差高级别　　高分级(3级)&20&20神经内分泌癌(NEC)G3，小细胞NEC G3，大细胞　　新的WHO分类标准弱化了肿瘤分化程度的差别，重点强调核分裂像和Ki-67指数，尽管推动了NET的研究和诊治进程，但也带来一些新的问题，如核分裂像与Ki-67指数不一致，核分裂像分级为G1/2，但Ki-67指数&20%，通常情况下此类患者病理组织学保持分化好的NET细胞结构特征，Ki-67指数在20%～50%，低于分化差的NEC，而预后差于NET G2，但又优于小细胞和大细胞NEC，对药物的反应同样也接近于NET G2，对铂类药物不敏感。2013年Ann Oncl的一项研究报告显示Ki-67指数&55%的患者顺铂治疗有效，而Ki-67指数在20%～55%的患者则对铂类不敏感[2]。本文重点讨论将Ki-67指数&20%的患者统一归为NEC(高级别G3)范畴是否合适。 1GEP-NET G3的异质性问题　　按照2010年WHO的分类标准，G3的定义为Ki-67指数&20%的NET，但又指出该级肿瘤包括小细胞、大细胞和混合型NEC，而在Ki-67指数&20%的患者中还包括一部分分化好的NET患者，2012年美国临床肿瘤学会(ASCO)一项法国的前瞻性流行病学研究显示778例非小细胞胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)中，104例(13.5%)为G3，其中72例(69%)分化差，21例(20%)分化好，11例(10.5%)为腺类癌[3]，该研究提示按照Ki-67指数分级，G3包括相当比例的分化好的NET。　　WHO G3级别中分化好的NET与分化差的NEC之间的差别除了形态学不同外，其他方面亦存在很大差异，2013年的一项研究入组28例初治、随访资料完整的NEN G3患者，排除小细胞和混合型NEC，12例为分化好的NET(G3-WDNET)，16例为分化差的NEC(G3-LCNEC)。两类肿瘤嗜铬粒蛋白A(CgA)或神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高分别为42%和25%，奥曲肽扫描阳性率分别为88%和50%，接受铂类药物治疗后，G3-WDNET组有效率为0%，而G3-LCNEC组有效率为31%，G3-WDNET组患者中位生存期为41个月，G3-LCNEC组为17个月，两组生存期不足2年的患者分别为25%和62.5%[4]。尽管该研究患者较少，但显示NEN G3具有高度异质性，所包括的分化好的NET的和分化差的NEC无论在病理特征还是对治疗的反应以及预后方面均存在很大差异，且该研究并未纳入预后相对更差的小细胞癌(6～12个月)和混合型癌。上述是按病理形态学和分化程度对NET G3进一步分类，那么对于WHO分级中沿用的Ki-67指数在NET G3中是否也存在差别呢?Sorbye等[2]回顾性分析了305例胃肠NEC(WHO G3)患者，结果发现Ki-67指数&55%的患者相对于Ki-67指数≥55%的患者对铂类药物疗效差(15%︰42%，P&0.001)，生存期更长(14个月︰10个月，P&0.001)，该研究同样认为NEN G3不应被按照同一类肿瘤治疗。　　同属于分化差的小细胞和大细胞NEC的预后也存在很大差异，一项来自SEER数据库的研究显示，大细胞胃肠胰神经内分泌癌(GEP-NEC)的5年生存率为32%，而小细胞GEP-NEC仅为6%，进一步按照肿瘤侵袭范围分类，大细胞GEP-NEC和小细胞GEP-NEC的5年生存率：局限期为61%︰12%，区域性疾病为37%︰17%，发生远处转移为18%︰2%[5]。在肺癌的分类中，目前大细胞肺癌指南也归为非小细胞肺癌范畴，因此即使同为分化差的NEC，小细胞和大细胞NEC也存在差异。而混合型NEC目前尽管也归为G3范畴，但由于肿瘤内同时包含两种类型的肿瘤细胞，也不同于单纯的NEC。　　因此可以说G3范畴的NENs存在高度的异质性，尽管目前诊断上均归为NEC G3，但在治疗的选择以及预后的判断方面均需进行个体化综合判断，中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版)[6]也提出将NEN G3中形态学具有G1或G2的特征，但Ki-67指数&20%或核分裂像&20/10 HPF的肿瘤单独命名为“高增殖活性NET”，以区别于NEC G3。2转移性GEP-NEC的化疗　　铂类药物为基础的化疗方案，尤其是联合依托泊苷组成EP方案目前仍是各指南推荐的转移性NEC首选的一线治疗方案[7-9]，主要参照小细胞肺癌的相关研究，相关NEC的小样本研究显示该方案有效率为42%～60%，中位生存期为15～19个月[10,11]。最近一项回顾性研究分析252例晚期GEP-NEC患者，接受依托泊苷+顺铂或卡铂化疗，有效率为31%，中位无进展生存期为4个月，中位生存期为11个月，研究还显示依托泊苷联合顺铂或卡铂并无无显著差异[2]。对于一线EP方案治疗停药3个月以上进展的患者，可以再次应用该方案治疗，有效率仍可达到15%，另有27%的患者达到疾病稳定[2]。另有小样本研究显示伊立替康联合顺铂具有很好的疗效，有效率&50%，无进展生存期为4～5.5个月，中位生存期&10个月[12,13]。相关研究中显示Ki-67指数&55%的患者铂类药物疗效较差(有效率为15%︰42%)，对于这部分患者一线化疗可以考虑其他方案，如替莫唑胺为基础的化疗方案，近期小样本回顾性研究显示替莫唑胺±卡培他滨和贝伐珠单抗治疗铂类药物治疗进展的NEC有效率达到33%，疾病控制率达到70%，无进展生存期为6个月，中位生存期为22个月[14]，目前该方案常用于NEC二线治疗，而且有研究显示Ki-67指数&60%的患者有效率和预后更佳。其他化疗药物也开始不断尝试用于NEC的治疗，一项意大利的多中心研究入组40例NET患者接受XELOX方案化疗，其中13例低分化NEC患者有效率为23%，疾病进展时间为4个月，中位生存期为5个月[15]。
3转移性GEP-NEC的其他治疗　　奥曲肽和兰瑞肽是目前临床治疗NET最常用的两种生长抑素类似物，二者主要结合于生长抑素受体-2，抑制肿瘤激素和肽的分泌，从而控制症状，对功能性NETs的症状控制疗效相当，症状控制率高达80%～90%，激素水平可显著降低[16,17]。生长抑素类似物另一项作用是抗增殖。PROMID研究证实长效奥曲肽可显著延长转移性小肠类癌(Ki-67指数&2%)患者的无进展生存期[18]。另一项针对兰瑞肽的III期CLARINET研究，入组204例分化好或中分化(Ki-67指数&10%)的非功能胃肠胰NETs，截止2013年9月兰瑞肽组中位无进展生存期&27个月，安慰剂组为18个月(P=0.0002)，2年无进展生存率为62%︰22%[19]。目前奥曲肽和兰瑞肽已经成为晚期低级别分化好的NETs首选的治疗药物。但该类药物是否可以用于NEC治疗仍缺少证据，一项Ⅱ期研究入组27例非分化好的NET和混合型NEC[20]，其中10例为GEP-NEC，接受EP+兰瑞肽治疗，有效率为37%，但仍然无法明确是否加入兰瑞肽可以增加化疗疗效。北京大学肿瘤医院消化内科Ⅱ期研究入组40例晚期NEC患者，一线接受IP方案化疗，随后接受长效奥曲肽维持治疗，结果化疗有效率为45%，疾病控制率为67.5%，中位无进展生存期为5.6个月，27例患者化疗后未进展，其中13例患者接受长效奥曲肽治疗，化疗后无进展生存期为3.1个月，未接受长效奥曲肽治疗组无进展生存期为4.1个月，奥曲肽维持治疗并未显示出可以延长G3-GEP患者疾病进展[21]。　　考虑到G3类NEC的高度异质性，对于其中Ki-67指数偏低的分化好的NEC是否适合生长抑素类似物治疗仍需进一步探索。　　其他治疗包括靶向药物(依维莫司、苏尼替尼、贝伐珠单抗等)和肽受体介导的靶向放射性核素治疗(PRRT)在G3类NEN中的作用仍缺乏证据支持。4总结　　2010年WHO将Ki-67指数&20%的NENs均归为G3类，具有高度异质性，既包括分化差的小细胞、大细胞以及混合型NEC，又有相当一部分生物学行为和恶性程度趋向于G2的分化好的NET，不同类型的肿瘤之间在对药物的疗效以及预后方面均有明显的差别，主要取决于两方面因素：一是肿瘤形态和分化程度，二是Ki-67指数(20%～55%︰≥55%)。今后的WHO分级必将考虑这些因素，有建议按形态学将G3肿瘤分为“分化好的高级别NET”和“分化差的高级别NEC”;也有建议根据Ki-67指数分为两类，一类Ki-67指数为20%～55%，另一类Ki-67指数&55%。然而在目前尚未详细分类的情况下，对于该类肿瘤的治疗也需要充分考虑上述因素，根据不同患者的特点选择合适的治疗药物，避免按照现有WHO标准将该类患者不加区分，一概而论。对于已经用于分化好的NET治疗的药物，如生长抑素类似物、靶向药物等需要开展临床研究来探索，目前针对舒尼替尼和依维莫司的前瞻性研究正在进行中，相关结果相信会对G3-NEC的认识提供更多参照信息。
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93例胃肠胰神经内分泌肿瘤的回顾性研究
优质期刊推荐宫颈小细胞神经内分泌样癌术后放化疗后全身多部位转移--《中国妇产科临床杂志》2006年04期
宫颈小细胞神经内分泌样癌术后放化疗后全身多部位转移
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400-819-9993胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议--《中国实用外科杂志》2014年06期
胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议
【摘要】：第4版《世界卫生组织消化系统肿瘤分类》发布了2010年版胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm,GEP-NENs)新分类。根据新分类,2011年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》(下文简称《中国共识》)发表,成为首个统一中国GEP-NENs病理诊断名称、分类和分级,规范GEP-NENs病理诊断的指导性意见。随后几年有关GEP-NENs的临床研究获得了一些重要数据和发现,对GEP-NENs的分类、分级系统提出了新见解。根据近年来在GEP-NENs方面新的临床研究结果和实际工作中遇到的具体问题,2013年发表的对《中国共识》的更新,进一步强调了一些在GEP-NENs常规病理诊断时的要点,补充了不同分化程度时典型的GEP-NENs形态特点描述,介绍了增殖活性指数计数方法。针对尚存争议的分化中等的G3肿瘤,2013年更新的《中国共识》也提出了自己的观点和建议,有待于临床和病理的进一步研究证实。
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