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脑膜转移瘤一般采取什么治疗手段
脑膜转移瘤一般采取什么治疗手段
副主任医师&&|&&
北京大学人民医院
目前尚缺乏硬脑膜转移瘤的标准治疗治疗方案，一般可采用手术、放疗、化疗、联合治疗或支持治疗。1.硬脑膜转移瘤（DM）（1）一般认为，对于单发转移灶、易于到达且边界清楚，特别是全身病变得到控制或短期内不危及生命者，以手术切除转移灶为最佳的治疗方法；即使患者全身癌症处于进展期，如硬脑膜转移瘤引起严重的症状而患者尚可耐受手术，也应尝试手术切除。肿瘤切除后的硬脑膜缺损可以自体筋膜或人工硬脑膜修补。硬脑膜转移瘤引起硬膜下血肿者，应及时行血肿清除或钻孔引流。（2）放射治疗可用于硬脑膜转移瘤难以切除或范围广泛或由于全身疾病进展预期寿命不长的患者。（3）目前尚无充足证据支持对硬脑膜转移瘤进行鞘内化疗。由于硬脑膜转移瘤位于血脑屏障之外，避免了血脑屏障对化疗药物通透性的限制，故有可能在全身化疗中获益。加之DM患者常合并需要接受化疗的全身活动性癌症，故对适合全身化疗的硬脑膜转移瘤患者应选择针对原发癌的最佳方案。（4）即使MRI检查未发现明显脑水肿，大剂量地塞米松也常常有助于硬脑膜转移瘤患者的症状缓解。2.软脑膜转移瘤（LM）鉴于目前尚无法彻底根除蛛网膜下腔内的肿瘤细胞，故LM的治疗均为姑息性。治疗目的是缓解症状，改善和稳定神经功能，延长生存期限。主要方法为手术、放疗和化疗，应根据患者情况制定个体化治疗方案。（1）手术&&由于LM沿蛛网膜下腔广泛分布，无法行根治性切除，故主要的手术治疗方法有：皮下埋置脑室储液囊&用于需要反复鞘内注射化疗药物；脑室-腹腔分流术&用于症状明显、对糖皮质激素治疗不敏感的脑积水和高颅压患者，但有肿瘤向腹腔播散的风险，故常需辅以全身化疗。（2）放疗&&①局部放射治疗&&目的是减轻孤立病灶所致的神经定位症状，改善脑脊液循环以利于后续的鞘内化疗。患者一旦出现神经功能障碍就应开始局部放射治疗，有马尾神经症状者行腰骶部放疗，有颅神经病变者行颅底放疗。②全脑放射治疗&&是最常用的放疗方法，其急性并发症主要有骨髓抑制、黏膜炎和食管炎；长期并发症包括神经心理障碍和脑白质病等。③全脑全脊髓放射治疗&&是鞘内化疗出现以前治疗软脑膜转移瘤的首选方案，但由于常引起明显的骨髓抑制，且患者的耐受性和配合能力较差，故应用受限。（3）化疗1）鞘内化疗&&是软脑膜转移瘤的最主要治疗方式，以甲氨蝶呤、阿糖孢苷和塞替派是最常用的鞘内化疗药，且一般无需根据体重和表面积调整给药量。对脑脊液循环正常者，通常予以每周2次、为期4～6周的鞘内化疗。2）全身化疗&&与鞘内化疗联合应用能明显延长患者的平均生存期，以能够穿过正常血脑屏障的脂溶性化疗药（如塞替派）或大剂量应用较为安全的药物（如甲氨蝶呤或阿糖胞苷）为优先选择。3）化疗并发症&&①无菌性脑膜炎&&主要表现为鞘内药物注射后数小时后突发头痛、恶心、呕吐和发热，可持续12～72小时，短期口服或鞘内注射类固醇可预防其发生。②迟发性脑白质病变&&是化疗中最严重的并发症，表现为淡漠、记忆丧失，精神状态改变和共济失调，可在单纯全脑放射治疗或单独鞘内化疗后出现。③化疗药的急性全身毒性反应。（4）免疫治疗&&如细胞因子（白介素-2和α-干扰素等）鞘内注射、单克隆抗体等。（5）对症处理&&①糖皮质激素减轻神经水肿以缓解头痛、神经根痛。②有癫痫发作者可预防性应用抗癫痫药物。
副主任医师
北京大学人民医院
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双语连环画How I Treat：髓外多发性骨髓瘤
作者：月下荷花
多发性骨髓瘤（MM）是成熟 B 细胞恶性疾病，过去 10 年里中位生存由 4 年增至 8 年，这与蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和自体干细胞移植（ASCT）的使用有关。MM 新药不断涌现中，如 IMiD 泊马度胺，PI 爱扎佐米、卡非佐米和马锐佐米，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他，抗 CD38 抗体如达雷木单抗、爱萨木单抗，以及抗信号淋巴细胞激活分子 7（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗等。MM 的克隆性浆细胞多局限于骨髓内，但有一部分患者会出现髓外 MM（EMM），即骨髓外出现克隆性浆细胞。EMM 的治疗比较具有挑战性，法国的 Touzeau 教授在 BLOOD 杂志上发表文章，就 EMM 的定义、诊断和治疗进行了探讨。EMM 的临床类型「髓外骨髓瘤」在文献中有不同的描述：1. 骨相关浆细胞瘤指影响中轴骨（肋骨、脊柱、颅骨、胸骨和骨盆）的肿块，由骨髓内恶性细胞损坏骨皮质后向外生长形成；2. 继发于血行传播的髓外疾病，指软组织肿瘤源于浆细胞（PCs）浸润，通常为远离骨髓的解剖位置（多为肝、皮肝、中枢神经系统 (CNS)、胸腔、肾、淋巴结和胰腺），髓外传播可由创伤性操作（手术、导管置入）或是骨折促发；3. 浆细胞白血病（PCL）具有侵袭性，定义为循环中存在 PCs（＞20% 或绝对值＞2×109/L），虽然可以认为 PCL 是 EMM 的特殊形式，但实际上 PCL 是一种特殊形式的 MM，不应归入 EMM；4. 孤立性浆细胞瘤（SPs）的特征是局部克隆性 PC 浸润，缺少全身肿瘤播散，骨髓中 PCs＜10%，骨骼检查正常，无 CRAB 症状；骨髓中克隆性 PCs ＜10% 为低骨髓浸润亚型，预后不良；放疗有较高的局部控制率，延长无病生存。由于 SP 并不满足 MM 诊断标准，因此不纳入 EMM 中。那么什么是 EMM 呢？Weinstock 和 Ghobrial 博士提出 EMM 指真正的髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤，主要是因为二者的生物学和预后特征明显不同。因此本文中 EMM 仅限于 MM 的髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。EMM 生物学和临床特征EMM 的特征（表 1）决定了 EMM 仅限于髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。EMM 的临床情况特别多样化，治疗也特别具有挑战性，下面以病例为媒介，阐述 EMM 的异质性和治疗原则。表 1 EMM 的特征 特征概述定义软组织浆细胞瘤或 PC 浸润，远离骨髓发生率新诊断患者中 6%~8%，复发/难治患者中 10%~30%
分子机制CD44 high, CD56low, CXCR4/CXCL12，低氧，Ras、 P53 和 FAK 突变临床特征症状与受累器官相关，通常为肝、皮肤、CNS、胸腔、肾、淋巴结和胰腺生物学特征高 LDH, 贫血，血小板减少，高危基因，高危细胞遗传学（17p-）形态学不成熟/浆母细胞样形态分期ET-CT 明确有无髓外疾病，CNS EMM 可采用 MRI、脑脊液分析（CSF）预后EMM 是新诊断 MM 独立不良预后因素，但极少有研究分析 EMM 的结果病例 1 复发多发性骨髓瘤伴有中枢神经系统侵犯1. 临床经过一名 51 岁女性 2004 年诊断 IgA-κ型 MM，表现为骨损害，骨髓检查证实 PCs 33%，ISS 评分低危，FISH 未发现不良预后表现（t(4;14)、 17p-和 t(14;16)）。一线治疗给予 4 周期长春新碱-阿霉素-地塞米松（VAD）方案化疗，然后高剂量马法兰/ASCT，治疗后获得完全缓解（CR），但 6 个月后疾病复发。复发后接受硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）方案治疗，第 5 个周期时出现进展性运动失调，MRI 显示枕区有一损害（3.6 cm×2 cm）以及 C2 到 T6 多发的髓质损害（图 1）。脑脊液分析白细胞 30/mm3，80% 是克隆性 PCs。骨髓中 PCs＜5%，血和尿中未发现 M 蛋白，诊断为复发的 CNS EMM。患者接受了雷那度胺-地塞米松（Len-Dex）方案化疗，同时头颅放疗联合鞘内注射甲氨喋呤、阿糖胞苷和氢化可的松，直到神经症状消失、MRI 和 CSF 恢复正常。Len-Dex 化疗持续进行，但 12 个周期后再次 CNS 复发，同时停止了治疗，患者 3 周后死亡。图 1 MRI 图 A 中白色箭头示枕区损害，图 B 白色箭头示多发髓质损害2. 病例评论CNS 受累在 MM 中并不常见，预后极差，中位生存不足 6 个月，当 MM 患者出现任何神经症状时都提示可能存在 CNS EMM，当然也存在其它可能如高钙血症、高粘血症、脊髓压迫、CNS 感染和外周神经病等。MRI 是发现脑膜浸润的最敏感检查手段，上述病例中 MRI 结果强烈提示 CNS EMM，则必需进行 CSF 检查，并采用细胞遗传学和流式细胞术方法进行 PCs 的克隆定性，FISH 方法分析 CSF 中的 PCs 从技术上讲比较困难，CSF 分析中还要包括蛋白检查，如免疫固定电泳和电泳方法检测有无 M 蛋白成分。细菌、病毒、真菌和寄生虫检查也应作为鉴别诊断进行检查。上述病例中 CSF 中发现 PCs 为克隆性而证实诊断，通常 CNS EMM 诊断极具挑战性，例如 MRI 发现脑部损害而 CSF 检查又不能得出结论，则应进行手术活检，然而手术活检风险应根据患者年龄、PS 评分和治疗的影响进行评估。如果存在特殊的 CNS 受累症状如颊麻木综合征，即便 MRI 和 CSF 都无明确结果也考虑诊断 CNS EMM。虽然 CNS EMM 的治疗十分棘手，上述病例经全身治疗和 CNS 特异性治疗也可获得持续的治疗反应。全身治疗中最理想的是要纳入能穿过血脑屏障（BBB）的药物。除大剂量糖皮质激素外，有研究显示沙利度胺和雷那度胺能穿过非人类灵长类的 BBB，沙利度胺能穿过人类 BBB，泊马度胺能穿过鼠系模型的 BBB，近期有报道泊马度胺联合地塞米松能获得持续 CSF 缓解。烷化剂如环磷酰胺或马法兰穿透 CSF 的作用很弱，其它传统化疗药物能穿过 BBB 的包括高剂量甲氨喋呤或阿糖胞苷，但对治疗 MM 无效。除了全身治疗外，CNS 放疗和鞘内注射治疗也能改善治疗反应的持续时间。总之推荐 CNS EMM 治疗应当联合能穿过 BBB 的全身治疗（以 IMiD-地塞米松为基础的治疗）、CNS 放疗和鞘内注药治疗。病例 2 复发多发性骨髓瘤伴有胰腺侵犯1. 临床经过一例 48 岁男性 2013 年诊断 IgG-κ 型 MM，表现为贫血和骨损害，预后分析未见高危 FISH 异常，但 ISS 分期为 3 期，且 LDH 增高，诊断时 PET-CT 和 MRI 检查没有发现髓外疾病。接受 3 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松诱导治疗，高剂量马法兰/ASCT 强化治疗，2 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松巩固治疗，雷那度胺维持治疗。完成所有治疗后，获得了严格的 CR（sCR），在第 10 个周期的维持治疗中，患者出现上腹部疼痛和呕吐，生化分析显示脂肪酶增高，CT 检查见胰腺均质性增大。此时没有任何显示多发性骨髓瘤复发的表现：血常规正常、没有 CRAB 症状，骨髓没有异常浆细胞增生，没有 M 蛋白。但存在血和尿游离轻链增高（250 mg/L 和 300 mg/24 h），证实了轻链逃逸（例如从分泌完整的免疫球蛋白到只分泌游离轻链），PET-CT（图 2）显示胰腺 SUV 值达 11，胰腺活检证实为克隆性 PCs 浸润。遗传和分子分析未见 17p-、14q32 易位和 BRAF 突变。患者接受泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松治疗，获得 CR，目前仍在治疗中。2. 病例评论上述病例描述了 EMM 复发的诊断与治疗，该患为高危风险 MM（ISS 3 期、LDH 增高），完成了诱导、强化、巩固治疗后，进行维持治疗。维持治疗中出现腹部症状，很难直接想到 MM 复发，但临床检查显示胰腺肿瘤，此时应想到髓外疾病可能，而且存在轻链逃逸也证实了这一可能，轻链逃逸是 EMM 复发的特征，指南中推荐常规尿 B-J 蛋白检查。如果发现可能存在 EMM，下一步行 PET-CT 检查就非常有意义，Touzeau 教授所在医学中心推荐如下情况下应进行 PET-CT 检查：（1）临床怀疑 EMM；（2）轻链逃逸；（3）非分泌型 MM 的分期和随访。如果可能应活检证实髓外疾病的诊断，髓外复发预后很差，总生存不足 6 个月。图 2 PET-CT 显示胰腺摄取活性增加（箭头）治疗要考虑既往曾使用的化疗以及治疗反应的持续时间，上述病例中给予患者含泊马度胺的三药治疗，泊马度胺已证实在 EMM 复发中治疗反应率～30%。但现在的确需要更新的治疗手段来改善治疗反应率和总生存，目前尚无单克隆抗体有效性的报告。Cs 的分子特征可能有助于指导治疗，MM 中少见 BRAF 突变，但 EMM 中比较常见，有报道采用 BRAF 抑制剂威罗非尼治疗 BRAF 突变 EMM 有效，因此 Touzeau 教授常规检查所有 EMM 复发患者的 BRAF 突变。当然也有人尝试 MAPK 抑制剂治疗 RAS/RAF 突变的复发 MM，或是 CAR-T 治疗复发 EMM。对软组织浆细胞瘤进行放疗也可改善局部疾病控制率并有止痛作用。思考新诊断 MM 和复发 MM 中如果有 EMM 提示预后差，所以应加强对 EMM 的检查，虽然现在指南中推荐 X 线和 MRI 检查，但实际上 PET-CT 是有效发现髓外疾病的工具，许多专家已开始推荐 PET-CT 作为初始评估和治疗评估的工具。目前尚无针对 EMM 治疗的前瞻性研究，很难推荐特异的治疗手段。专家们认为新诊断 EMM 为高危疾病，应进行强的治疗干预，因此 Touzeau 教授对新诊断的 EMM 患者给予三药诱导治疗-ASCT 强化治疗-三药巩固治疗和维持治疗（至少为雷那度胺）。也有专家认为高危患者应进行双次 ASCT。目前有临床试验正在评估单克隆抗体在一线强化治疗中的作用。对不适合 ASCT 的老年 MM 患者，硼替佐米-马法兰-强的松（VMP）或连续的 Len-Dex 是目前最有效的一线标准治疗，但这二个方案对 EMM 的治疗作用尚不清楚。现在也有临床试验针对年轻患者，评估 VMP±达雷木单抗或 Len-Dex±达雷木单抗的治疗作用。对于复发 MM，治疗药物选择上没有优选推荐，应考虑以往的治疗和反应持续时间。强烈推荐活检证实 EMM 诊断，而且这有可能为靶向治疗选择提供依据。对 CNS EMM，推荐 CNS 放疗、鞘内注药和含 IMiD 的全身治疗联合。其它新的分子靶向治疗或免疫治疗也显示了一定前景。总的来说，EMM 是异质性疾病，应当积极检查早期诊断，PET-CT 对于诊断和随访非常重要，未来临床试验要回答什么治疗最合适。但目前来说 EMM 患者的治疗结果很差，需要更有效的治疗手段。
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