您当前的位置 ：&&&&&&&正文
乳腺癌内分泌治疗的进展
天津医科大学附属肿瘤医院
中国天津乳腺癌防治研究中心 张瑾　　
　　近年来，乳腺癌内分泌治疗在基础和临床研究方面取得了丰硕成果，现就临床研究的进展方面进行介绍。
　　一、绝经后激素受体阳性乳腺癌芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗
　　TEAM研究结果的公布进一步巩固了AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的优选地位。2001年开始的TEAM研究是一项多中心、随机、开放的大型临床研究，最初设计为比较5年他莫昔芬与5年依西美坦(阿诺新)对绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为随访5年的无病生存(DFS)期。2004年，组间依西美坦研究(IES)公布了首次分析数据，证实他莫昔芬治疗2～3年后换用依西美坦可显著改善DFS和总生存(OS)，并显著降低局部和远处复发风险。因此，出于伦理和医学考虑，全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整，为他莫昔芬组患者在治疗2.5～3年后换用依西美坦，并将随访2.75年的DFS列入主要终点。
　　2008年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗(ITT)人群中，依西美坦与他莫昔芬相比可使复发风险显著降低15%[无复发生存率：风险比(HR)=0.85，P=0.05]，远处转移风险显著降低19%(至远处转移时间：HR=0.81，P&0.03)。由于有较多患者停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗，因此ITT人群的疾病风险下降11%(DFS：HR=0.89，P=0.12)，未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的患者后，依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17% (DFS：HR=0.83，P=0.02)。Van de Velde教授特别指出，荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例，由于这些入组患者的危险度相对于其他国家的入组患者略高，因此在对荷兰/比利时入组的3167例患者的ITT人群分析中，依西美坦组的DFS较他莫昔芬组显著改善，疾病风险降低23%(DFS：HR=0.77，P=0.02)。
　　TEAM研究报告的不良事件与其他研究相似，他莫昔芬组的妇科不良事件、潮热及血栓栓塞的发生率较高，而高血压、关节症状和骨质疏松则以依西美坦组较多。但与其他研究不同的是，依西美坦组与他莫昔芬组在治疗期间的骨折发生率并无显著性差异。Van de Velde教授指出，从不同的AI研究在相似随访时间的骨折发生率来看，TEAM研究中依西美坦组的骨折发生率较低，并且与他莫昔芬组没有显著性差异。但Van de Velde教授也指出，TEAM研究目前的随访时间还比较短，同时对于不同研究之间的比较须要非常谨慎。
　　TEAM研究同时进行了数项前瞻性亚研究，涉及病理学、生活质量、认知功能、骨密度、骨转换标志物等方面。病理学亚研究证实，孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的表达水平对疾病预后和内分泌治疗的效果具有一定的预测价值，但PR并非AI疗效的预测因子。在认知功能亚研究中，接受依西美坦治疗患者的各项认知功能均不受影响，而他莫昔芬组患者的言语记忆能力和执行能力均较正常对照组差。有关骨密度和骨转换指标的亚研究显示，依西美坦组患者虽有骨吸收增加的趋势，但未达统计学意义，且并未导致骨密度下降。他莫昔芬有骨保护作用，因此在与他莫昔芬相比较的临床研究中，依西美坦对骨代谢的负面影响可能被高估。
　　2010ASCO会议上报告，TEAM试验亚组分析UGT2B15和雌激素受体1的多态性可影响TAM疗效。荷兰研究者Dezentje报告，UGT2B15和雌激素受体1的基因多态性可影响接受他莫昔芬(TAM)治疗乳腺癌患者的无病生存期(DFS)。研究未证实既往报告(Clin Cancer Res )的CYP2D6基因型与TAM疗效的相关性。研究入组747例TEAM试验中随机接受TAM 2.5-3年序贯依西美坦的乳腺癌患者，进行与TAM代谢过程中与疗效(DFS)有关的基因分型。结果显示，患者的临床特征与TEAM试验中所有随机接受TAM治疗者(1379例)相似，DFS与UGT2B15*2(HR=0.51，P=0.034)和雌激素受体1基因ESR1 PvuⅡ位点(HR =1.72，P=0.017)多态性。单变量分析显示，CYP2C19*2与DFS相关(HR=3.85，P=0.002)，但校正ESR1 PvuⅡ多态性后，该关联性失去意义。研究未发现CYP2D6基因型与DFS的相关性。
　　二、阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的内分泌治疗选择
　　EFECT试验表明,氟维司群(fulvestrant)成为非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的又一内分泌治疗选择。
　　&&&&&近年来,AI已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。尽管AI具有较高的反应性,但许多患者在治疗一定时间后,还是可以对一线AI产生耐药,最终导致疾病进展。氟维司群可选择性下调雌激素受体,通过肌注给药的方式(500 mg,d1,继之以250 mg,q2w)可快速达到治疗所需的血药浓度。依西美坦为类固醇类AI,可永久灭活体内的芳香化酶。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，美国Gradishar报告了EFECT试验的初期结果。该Ⅲ期临床试验在一线非类固醇类AI治疗失败的绝经后进展期乳腺癌患者中,比较了氟维司群与依西美坦作为二线治疗的效果。结果显示,氟维司群组(288例)与依西美坦组(299例)在至疾病进展时间、总反应率、临床获益率和不良反应方面,均无显著性差异。这表明,氟维司群可作为一线非类固醇类AI治疗失败后绝经后进展期乳腺癌患者的治疗选择之一。
　　三、他莫昔芬与依西美坦的序贯治疗
　　NSABP B-33试验表明,先予他莫昔芬(TAM)治疗5年,再予依西美坦治疗5年,可显著改善乳腺癌患者的无复发生存率。
& 第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，美国Mamounas报告了NSABP B-33试验的结果。该试验将1598例TAM治疗≥5年的T1-3N0-1M0期绝经后乳腺癌患者随机分成两组,分别给予依西美坦或安慰剂治疗2年。在该试验进行期间,由于MA.17试验结果显示,来曲唑可显著改善已接受TAM治疗5年的绝经后乳腺癌患者的无病生存率,因此NSABP B-33试验中止了随机双盲,并将依西美坦的治疗时间延长至5年。该试验最终对1577例患者进行了分析。结果显示,中位随访30个月,依西美坦组和安慰剂组的无病生存率分别为91%和89%(P=0.07),无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),但总生存率相似;在不良反应方面,依西美坦组和安慰剂组的关节痛发生率分别为1.0%和0.5%,骨痛发生率分别为0.5%和0.7%,非盲6个月后分别有28例和20例发生了骨折。NSABP B-33试验表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治疗5年后,再接受依西美坦治疗5年,无复发生存率可获得显著改善,无病生存率也有获益趋势,而不良反应未见显著增加。当然,该试验由于受MA.17试验的影响,没有达到原先设计的随机、双盲要求,且例数有限,随访时间也较短,因此两组患者没有表现出总生存率方面的差异,这还有待今后进一步观察总结。
　　四、化疗所致闭经与激素受体阳性乳腺癌患者生存期的关系研究
　　ABCSG-05试验表明,化疗导致的闭经可显著改善激素受体阳性乳腺癌患者的生存期。
　　& &化疗导致的闭经对乳腺癌预后的影响,一直是临床上有争议的热门话题。化疗导致的闭经为化疗不良反应之一。它通过抑制卵巢功能而间接发挥了内分泌治疗的作用,并与化疗作用相叠加,影响乳腺癌预后。目前临床上对化疗导致的闭经的定义也不统一。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，奥地利Gnant等报告，他们将化疗导致的闭经定义为化疗3个月以上,停经超过4个月。将1017例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者分为两组,一组予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治疗,另一组予CMF方案(环磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6个疗程)化疗。结果显示,中位随访10年以上时,戈舍瑞林+TAM组100%闭经,而CMF组53.1%闭经;两组的无复发生存率无显著性差异。多因素分析表明,在CMF组中,对于HER-2阴性和激素受体阳性的乳腺癌,化疗导致的闭经是一个独立的预后因素。在所有患者中,闭经者的无复发生存期显著长于未闭经者(P=0.02),而总生存期与未闭经者无显著性差异。亚组分析显示,化疗导致的闭经对40岁以下、HER-2阴性乳腺癌患者的预后改善作用更显著。由此推断,闭经者的预后可能优于未闭经者。当然,该结论还需要得到更多研究的证实。
　　五、序贯内分泌治疗可降低远处复发
　　ABCSG 8研究提示序贯内分泌治疗能降低远处复发。2010ASCO会议报道，ABCSG 8研究针对内分泌治疗，比较了2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑与5年他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌患者的疗效，本次年会上公布了对该研究的疗效分析结果。该研究人群特点是多数为低危患者，其中淋巴结阴性者占75%，T1占75%，G2占76%，受体阳性者58%。分析结果显示，总体疗效有利于序贯治疗组，无远处复发生存率有显著差异(HR=0.78，P=0.046)，但无病生存率(HR=0.91.P=0.331)和总生存率(HR=0.87,P=0.339)无显著差异，而无复发生存有临界优势(HR=0.80，P=0.064)。该研究显示，对低危患者，序贯治疗与单用他莫昔芬治疗相比，可降低复发率，该研究建立了以后Meta分析和转化性研究的基础。
　　六、HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌患者靶向药物与内分泌治疗的联合疗效
　　TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。&
　　第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验DDTAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。& &结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可进一步提高内分泌治疗的效果。
　　七、卵巢药物去势的优势研究
　　荟萃分析表明,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可降低激素受体阳性乳
　　腺癌患者的复发和死亡危险。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，英国Cuzick对近年来关于卵巢药物去势的随机对照试验进行了荟萃分析,共纳入13项应用LHRHa治疗乳腺癌的随机对照试验,观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。结果显示,LHRHa仅对激素受体阳性者有效;LHRHa单用的疗效与化疗相似;在化疗(±TAM)后加用LHRHa,获益更显著;目前尚无LHRHa与AI联用的疗效评价结果。
　　2010ASCO会议上，意大利学者报告了一项有关促黄体激素释放激素类似物曲普瑞林在早期乳腺癌化疗期间保护卵巢功能的Ⅲ期临床研究结果。研究入组281例Ⅰ~Ⅲ期绝经前早期乳腺癌患者，并随机分组。结果显示，在单纯化疗组，32.3%的患者提前绝经，化疗+曲普瑞林组则显著较少，为13.5%(P=0.0002)。月经恢复和(或)雌激素为绝经前水平比例在单纯化疗组和化疗+曲普瑞林组分别为58%和77%(P=0.006)，单变量分析显示，曲普瑞林是卵巢功能保护的独立影响因素。因此，在早期乳腺癌辅助化疗过程中，使用曲普瑞林治疗可有效保护卵巢功能。
　　ABCSG12试验――比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳
　　香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。2008年ASCO年会上，奥地利维也纳医学院Gnant教授代表奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组(ABCSG)报告了引人注目的ABCSG 12研究结果。
　　&该研究是第一项比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。除了比较内分泌治疗药物的疗效外,研究者还设计了唑来膦酸对于预防骨丢失和复发转移效果的观察。临床前研究和一些早期临床研究已证实,唑来膦酸具有抗肿瘤和抗转移活性。
　　&在这项Ⅲ期研究中,1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者被随机分入4个研究组,分别是戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组,治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS,探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。
　　&中位随访60个月的结果显示,戈舍瑞林+他莫昔芬组与戈舍瑞林+阿那曲唑组的DFS无显著性差异(P=0.59)。进一步分析发现,加用唑来膦酸能够显著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使对侧乳腺癌再发危险、远处转移和局部复发均有所降低,但唑来膦酸组的OS并无显著性优势(P=0.10)。患者对唑来膦酸3年治疗的耐受性良好,无肾脏毒性或下颌骨坏死病例。有显著性差异的严重不良事件是他莫昔芬组子宫息肉(P&0.0001)和血栓(P=0.012)的发生率较高。
　　&& Gnant教授在点评该研究时表示,唑来膦酸确实提高了绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗效果,毒性反应可耐受,但这是否就提示在我们的临床实践中,可以考虑通过加用唑来膦酸来提高绝经前患者的辅助内分泌疗效显然还存在争议。并且唑来膦酸的合适剂量、方法和治疗时间还需进一步研究。Piccart-Gebhart教授对唑来膦酸作用的认识可能更加保守,她认为ABCSG 12研究中关于唑来膦酸疗效的结果还不是一个可改变临床实践的结果。此外,多位专家认为无法普遍接受研究中关于戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的疗效无显著性差异的结果。专家们一致认为,该研究的病例数较少(1801例),不是一项双盲的研究,治疗时间较短(3年),并且检验差别力度不够,未达到20%。若要达到20%,则已有的ATAC研究需要6241例患者和900个事件,BIG 1-98研究则需要4922例患者和770个事件。
　　&&因此,对HR阳性绝经前早期乳腺癌,卵巢抑制联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何,可能需要等待正在进行的大型研究――卵巢功能抑制试验(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬与依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的结果来进行验证。
　　八、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的比较
　　本届ASCO大会报道了一项直接比较依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的多中心开放Ⅲ期临床研究(ACOSOG Z1031试验)结果。研究入组377例Ⅱ/Ⅲ期、雌激素受体阳性的乳腺癌患者，随机分为3组，分别行依西美坦、来曲唑和阿那曲唑治疗16周。结果显示，依西美坦组临床有效率为60.5%，来曲唑组为70.9%，阿那曲唑组为66.7%。在辅助治疗前拟行保乳手术组、乳腺切除组和不能手术组的患者，经AI治疗后，保乳手术率分别为78%(163/207例)、42%(77/163例)和75%(3/4例)。提示非甾体类的AI(来曲唑和阿那曲唑)用于早期乳腺癌新辅助治疗可获得更高的临床有效率。雌激素受体阳性的患者进行AI新辅助治疗，有效率和保乳率明显增高，疾病进展率明显降低。该研究结果为乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了更充分的依据，并为临床治疗提供新的思路。
　　综上所述,近年来乳腺癌的内分泌治疗在基础和临床研究方面都取得了长足进展,为临床医师提供了更多治疗选择。
版权所有：中国抗癌协会 | 技术支持：|&&&新闻热线：021-
乳腺癌内分泌治疗如何正确用药
原标题：乳腺癌内分泌治疗如何正确用药
　　“内分泌治疗首先要判断这个病人是否适合接受治疗：如果雌激素、孕激素受体是过表达的，那么就可以使用内分泌治疗。如果没有这种靶点，那么肯定是无效。”--佟仲生
　　本期访谈嘉宾：佟仲生 天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
2/3的乳腺癌病人可以通过内分泌治疗获益 访谈全文
　　好大夫在线：什么是乳腺癌的内分泌治疗？
　　佟仲生主任：乳腺癌和前列腺癌、子宫内膜癌一样属于激素依赖型的肿瘤。乳腺上皮细胞内有一些受体，雌激素跟这些受体结合之后会促使乳腺生长和发育。如果在乳腺癌细胞当中也有大量的这种受体，跟雌激素结合之后会就刺激乳腺癌的增殖，这就会导致乳腺癌的发展程度比较严重。
　　目前通过一些抗雌激素的手段能够抑制雌激素受体的功能，乳腺癌的病人当中大概有2/3的人雌激素受体是过表达的，这部分病人能够通过这种内分泌治疗获益，所以乳腺病人当中还是有相当比例的患者需要接受内分泌治疗的。
　　好大夫在线：内分泌治疗就是吃药吗？
　　佟仲生主任：包括两种类型，一种口服用药，还有一种是打入皮下。
　　好大夫在线：乳腺癌内分泌治疗的常见药物有哪些？
　　佟仲生主任：第一类是抗雌激素的药物，包括选择性的雌激素受体抑制剂，主要以三苯氧胺（他莫昔芬）为主。
　　第二类是选择性的雌激素受体下调剂，它可以使得雌激素水平下降，以氟维司群为主要代表。第三类是芳香化酶抑制剂，主要代表药物像来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，目前阶段来看，芳香化酶抑制剂进展比较快。
　　第四类是中枢性的抑制剂，这类药物抑制了促性腺激素的释放而间接使得雌激素水平下降。另外还有早期用的比较多的大量雌激素和雄激素，副反应是会抑制雌激素水平的释放。
　　雌激素、孕激素受体阳性可以内分泌治疗
　　好大夫在线：哪些患者可以使用内分泌治疗？
　　佟仲生主任：内分泌治疗首先要判断这个病人是不是适合使用，如果雌激素、受体孕激素受体是过表达的，那么就可以使用内分泌治疗。如果没有这种靶点，那么肯定是无效的。
　　临床上把乳腺癌内分泌治疗基本上分成两大类，一个是早期乳腺癌的内分泌治疗，还有一类是晚期乳腺癌的内分泌治疗。对于早期乳腺癌的治疗还要区分患者是否绝经。
　　好大夫在线：网友经常会问到他莫昔芬和托瑞米芬，这两个药物有什么不同吗？
　　佟仲生主任：他莫昔芬是非常经典的治疗乳腺癌药物，到现在为止大概有六七十年的历史了，而且它的涉及面比较广，无论对早期还是晚期的乳腺癌都有很好的治疗作用，而且在早期乳腺癌绝经前和绝经后的病人都适用。
　　托瑞米芬这个药物主要用在绝经后雌激素受体阳性的患者，也同样适用于早期和晚期。
　　总的来讲两种药物的机制都相似，从不良反应来看，托瑞米芬比他莫昔芬要轻一些，特别是子宫内膜癌的发生率相对较小。
　　内分泌治疗一般有3种用药方式
　　好大夫在线：乳腺癌内分泌治疗要持续多长时间，会不会中途换药？
　　佟仲生主任：早期绝经后的病人主要是用芳香化酶抑制剂，它已经起到很好的治疗作用。
　　一般用药的方式有三种：
　　一种连用五年，比如来曲唑可以连续使用五年。
　　还有一种，服两到三年，这对于围绝经期的病人更适合。用两到三年他莫昔芬后换用芳香化酶抑制剂。
　　还有一种情况，使用他莫昔芬到五年，五年之后再换用芳香化酶抑制剂，仍然能获得很好的效果。
　　这些治疗方案都有大量循证医学的证据做依托，对早期的乳腺癌的治疗结果是非常可靠的。
　　好大夫在线：治疗满五年之后需要再继续治疗吗？
　　佟仲生主任：因人而异，应该考虑是不是高危的患者。如果是高危患者，用完他莫昔芬换药，或者条件允许的话接着服用他莫昔芬到十年，但是安全性是第一位的。
　　好大夫在线：五年很长，假如中间不小心断了一天两天有没有很大的影响？
　　佟仲生主任：假如由于安全性的原因断一到两周可以理解。比如出现明显的阴道出血，明显的乏力倦怠的情况，医生还是主张以安全为前提，在安全前提下再给病人一个合理的治疗。
　　佟仲生，天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任。主任医师，医学硕士，硕士研究生导师，现为NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)专家组成员，姑息治疗专业委员会副主任委员，中华医学会会员，中国抗癌协会临床肿瘤协会(CSCO)会员，中国乳腺癌专业委员会委员。
电话咨询预约转诊　　患者感谢信
　　每次都是佟主任把妈妈救回来
　　两次转移差点夺去了我母亲的生命，每次都是佟主任以他那精湛的医术将我母亲从死亡的生命线上拉回来。每当母亲在家里回想起这几次的治疗时都饱含热泪的说：“没有佟主任我是不能活到今天的……看详情>>
　　对待患者态度和蔼可亲
　　乳腺内科的佟主任，史大夫等工作认真负责，对待患者态度和蔼可亲，细心体贴。在此我代表我的亲人和我的正在治疗中的妈妈，祝愿他们永远快乐幸福……看详情>>
　　六个疗程的化疗后病情得到了控制
　　在经过六个疗程的化疗后，病情得到了控制。感谢您和各位大夫对我的治疗，使我又一次战胜病魔重拾信心……看详情>>
　　化疗使母亲有了手术的机会
　　经过佟主任精心制定的化疗方案，使我母亲的病情得到了有效的控制，并且有了手术的机会，现在已经进入术后稳定期……看详情>>
给医生写感谢信
　　好大夫在线微信
扫描上面二维码，即刻关注“好大夫在线”官方微信，了解更多疾病资讯
声明：凡注明为其他媒体来源的信息，均为转载自其他媒体，转载并不代表本网赞同其观点，也不代表本网对其真实性负责。您若对该稿件内容有任何疑问或质疑，请即与东方网联系，本网将迅速给您回应并做处理。
电话：021-
东方网(eastday.com)版权所有，未经授权禁止复制或建立镜像乳腺癌内分泌治疗费用
乳腺癌内分泌治疗费用
(C)2017 列表网&琼ICP备号-12&增值电信业务经营许可证B2-&|/|/|/|/|/|
//|//|//|//|//|
乳腺癌内分泌治疗的历史回顾
乳腺癌内分泌治疗的历史回顾　　　乳腺癌的内分泌治疗距今已有100多年的历史，双卵巢切除去势术、三苯氧胺标准地位的确立、第三代芳香化酶抑制剂向三苯氧胺标准地位的挑战，成为了乳腺癌内分泌治疗的3个重要标志阶段。回首乳腺癌内分泌治疗的历史，我们不应忘记乳腺癌内分泌治疗的先驱者Beatson博士。　　十九世纪末的英国格拉斯格肿瘤医院，Beatson博士已是一位著名的乳腺外科医生。一位33岁的乳癌术后局部广泛复发患者慕名求治，再次手术已是无从下手，而那时还没有治疗乳腺癌的药物。20年前关于乳腺泌乳的博士课题研究，给了他一个重要启示，牧场的工人通过切除奶牛的卵巢来延长产奶期，这告诉人们一个重要线索即一个器官可控制另一个远隔器官的功能，奶牛的卵巢可控制其乳腺的泌乳。由此Beatson博士想到人类的卵巢也可能控制着乳腺细胞的增殖，切除卵巢很可能会影响乳腺肿瘤细胞的生长。病人接受了切除双侧卵巢的治疗尝试，手术后5周奇迹出现了，肿瘤区域发生明显变化，新生血管减少，肿瘤明显缩小。手术后8个月，所有的复发肿瘤病灶完全消失。随后他又用相同的方法治疗了1例局部晚期乳癌患者，也获得了肯定的疗效。1896年Beatson博士在英国《Lancet》杂志上报道了他的研究结果，引起了业界的广泛关注，自此切除双侧卵巢治疗晚期乳癌得到广泛探讨。　　1980年Henderson综合了1674例这方面的治疗资料显示，临床缓解率为33%(21%～41%)。双侧卵巢切除术用于早期乳腺癌的辅助治疗开始于20世纪50年代，早期乳腺癌协作组于1992年荟萃分析了1985年前进行的10项前瞻性、随机对照研究结果，共1817例患者的随诊结果显示死亡危险度降低了25%，并且研究发现双侧卵巢切除术所致的复发率降低，在晚期随诊表现得更为突出，而辅助化疗带来的疗效提高主要表现在随诊的早期阶段。　　随着人类对雌激素来源认识的深入，肾上腺参与雌激素的合成得到肯定，切除肾上腺可望使晚期乳腺癌患者获益。Huggins在双侧肾上腺切除治疗晚期前列腺癌上取得的成功经验，启发他探讨双侧肾上腺切除对晚期绝经后乳腺癌的疗效。50年代随着糖皮质激素强的松的研制，使得双侧肾上腺切除的手术风险明显降低。1951年Huggins率先报道了双侧肾上腺切除晚期绝经后乳腺癌的结果。此后，这项技术曾得到一定范围的广泛实践。Henderson综合分析了3739例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为32%(23%～46%)。　　作为第三种试验性内分泌治疗方法，脑垂体摘除术治疗晚期乳腺癌开始于上世纪50年代，但这种治疗手段需要糖皮质激素、盐皮质激素、甲状腺激素的补充替代治疗。1955年Luft报道了该项技术的早期研究结果，其疗效与双侧卵巢切除术、双侧肾上腺切除疗效近似。Henderson综合分析了1174例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为36%(22%～28%)。　　随着内分泌治疗新药的相继开发成功，并且显示出与双侧肾上腺切除术、脑垂体摘除术近似的临床疗效，这两种治疗手段逐渐为人们所丢弃。而双侧卵巢切除术，由于可治疗晚期乳腺癌患者，并显著降低绝经前早期乳腺癌患者的复发率和死亡率，目前仍成为内分泌治疗选择之一，但哪一个亚组患者会从单纯双侧卵巢切除术、双侧卵巢切除术联合化疗或内分泌药物治疗中获益，目前还不清楚。而应用促黄体激素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH)类似物进行药物性去势，越来越成为乳腺癌患者的新选择。　　雌激素用于晚期绝经后乳腺癌的解救治疗，开始于上世纪40年代早期，最常用的药物是己烯雌酚。Henderson综合分析了1683例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为26%(15%～38%)。但鉴于雌激素长期应用可引起血栓栓塞、液体滁留、压迫性尿失禁、高钙血征等副作用，目前仅作为晚期绝经后乳腺癌患者尝试治疗手段。　　雄激素用于晚期乳腺癌的治疗开始于上世纪60年代，一般认为其临床有效率低于雌激素。Henderson综合分析了2250例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为21%(10%～38%)。氟氢甲睾酮是近年最常用的药物，其最常用的副作用为男性化、恶心、肝毒性，对于绝经后患者该类药物可作为四线用药选择。　　三苯氧胺于1962年被作为避孕药开发成功，到上世纪70年代初期才开始进行抗肿瘤试验研究。几项涉及1269例晚期乳腺癌的临床试验研究结果显示其临床缓解率为32%(16%～52%)，这初步奠定了三苯氧胺解救治疗晚期乳腺癌的地位。随后进行的三苯氧胺与雌激素、雄激素、高剂量孕激素、氨基导眠能的随机对照研究，显示出三苯氧胺不逊于上述对照药物的疗效优势。因此三苯氧胺在相当长时间内作为晚期乳腺癌的一线解救内分泌选择。三苯氧胺用作早期乳腺癌的术后辅助治疗研究，开始于上世纪70年代后期。早期乳腺癌协作组荟萃分析了开始于1985年以前的、涉及30081例乳腺癌患者的三苯氧胺对照研究结果显示，三苯氧胺降低了年复发和死亡危险度25%，年死亡危险度17%，其中对于ER(+)患者疗效更好，对侧乳腺癌发生率降低了39%。　　甲孕酮、甲地孕酮、炔诺酮是临床常用的孕激素内分泌药物，主要用于晚期乳腺癌的解救治疗。Henderson综合了这方面的资料。甲孕酮治疗1802例晚期乳腺癌，临床缓解率为33%(10%-67%)；甲地孕酮治疗1488例晚期乳腺癌，临床缓解率为28%(14%-56%)；炔诺酮解救治疗晚期乳腺癌149例，临床缓解率为39%(25%-42%)。此外，孕激素剂量大小与疗效存在一定相关性。研究显示甲孕酮剂量少于500mg/天，315例患者的临床缓解率为18%；而甲孕酮剂量大于500mg/天，860例患者的临床缓解率为36%。因此目前甲孕酮的临床推荐剂量每天不少于500mg，甲地孕酮每日推荐剂量为160mg。甲孕酮用于绝经后乳腺癌的辅助治疗也有相关研究报道。共138例患者入组，接受甲孕酮2000mg/天，中位随诊37个月，发现甲孕酮治疗组的肿瘤复发率显著低于观察对照组。还有研究探讨了甲孕酮对于绝经前乳腺癌的辅助治疗效果，结果发现甲孕酮组与CMF化疗组疗效没有差异。但孕激素的毒性反应明显影响药物用于辅助治疗。　　第一代芳香化酶抑制剂(AIs)氨基导眠能(aminoglutethimidum, AG)最早作为抗惊厥药，由汽巴公司开发。在1955年上市。由于它与TAM的作用机制不同，因而常用于二、三线内分泌治疗。Crivellari综合1500例晚期乳腺癌患者的资料显示，AG的临床缓解率为32%。但由于AG应用时必须常规补充可的松，且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等其他严重副作用，已为其他新型芳香化酶抑制剂所替代。第二代AIs于1992年上市，产品主要有非甾体类的Fadrozole(Afema)和甾体类的Formestane(兰他隆)。Murray综合了500例的临床研究资料，发现晚期患者的临床缓解率为23%－37％。由于该药的疗效未能超过孕激素，而且通过肌肉注射给药不甚方便，研发企业诺华公司已不生产该药。第三代芳香化酶抑制剂主要包括非甾体类的anastrozole(阿那曲唑)、Letrozole(来曲唑)及甾体类的Exemestane(依西美坦)3药对雌激素的相对抑制强度依次90%、95%、75%，几乎不会影响肾上腺皮质激素代谢，同时在体内药效持久。已有的研究显示阿那曲唑、来曲唑、依西美坦治疗晚期转移性乳癌，可获得等同或优于TAM的临床疗效。籍此上述两种药物均已通过了美国FDA注册，用于激素受体阳性的转移性乳癌的一、二线解救治疗。第三代芳香化酶抑制剂用于辅助治疗的临床试验近年已有了不少重要的结果。最新的美国NCCN指南，已推荐AIs用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗。　　LH-RH类似物的出现，开辟了乳腺癌辅助治疗的新途径。LH-RH类似物通过竞争结合垂体LH-RH的大部分受体，反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作用。该类药物包括戈舍瑞林(goserelin)商品名诺雷德(Zoladex)和亮丙瑞林。其中戈舍瑞林从90年代开始用于绝经前及围绝经期晚期乳腺癌的治疗。综合资料显示戈舍瑞林的临床有效率为33%－36.4%，与传统的卵巢去势术疗效相似。戈舍瑞林辅助治疗绝经前乳腺癌也有不少研究报告。Jakesz等报道了早期乳癌分别接受戈舍瑞林加TAM与单纯CMF方案6周期化疗随机对照结果。共1045例患者入组，随访42个月，结果显示戈舍瑞林加TAM组的4年无瘤生存率优于CMF方案化疗组，但总生存率无显著性差异。提供清华大学2000年5月考博英语真题
清华大学2000年5月考博英语真题.rar (14.1k)提供中山肿瘤学考博试题汇编
肿瘤学考博试题汇编.rar (7.44k)
您的位置： &&}