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肝纤维化四项指标正常值是多少
女 | 0个月
化验、检查结果：
LN:90ng/ml
IVC:41ng/ml
PCIII:107ng/ml
HA:52ng/ml这些指标的正常值是多少，我的四项指标正常吗？是不是肝纤维化？严重吗?
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&&&&&&病情分析：&&&&&&肝纤维化的四项指标为PCIII(III型前胶原)正常值&120ug/L；IV-C(IV型胶原)正常值&75ug/L；LN(层粘连蛋白)正常值&130ug/ml；HA(透明质酸酶)正常值&110mg/L；它们能反映肝纤维化的程度。&&&&&&指导意见：&&&&&&你的情况都没有达到或超过这些值，所以还不能就确诊你就是肝硬化，如果你怀疑，可以定期多做几次进行检测。
疾病百科| 肝纤维化（别名：肝纤维变性）
挂号科室：肝病科
温馨提示：注意预防肝脏疾病，积极参加各种体育运动，增强自身抵抗力。
肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化。...
好发人群：中老年人
常见症状：肝肿大、食欲不振、易疲乏、恶心与呕吐、肝
是否医保：--
治疗方法：药物治疗
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肝纤维化，透明质酸高是什么意思
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肝纤维化四项检查：　　1.透明质酸（HA）—纤维化中变化最快,振幅大,HA升高是纤维化启动的警示,若持续升高,提示纤维化未得到控制.血清IIV型胶原（PCIV）—纤维化的生成和降酶同时保存, IIV型胶原比较难以被降解.层粘连蛋白（LN）—比HA变化稍迟。
2，以详细了解病情,往往是肝窦毛细血管在血清学中的层粘蛋白的含量,与门静脉高压有一致性关系。
3,可以确定是慢性活动性肝炎期,
早期肝纤维化,希望你引起重视,积极治疗,它是不可逆转的指标。
4.胶原肽III（PCIII）和IV型胶原意义相反,在肝硬化后期此指标不敏感.　　您的透明质酸和III型前胶原明显高于正常,建议您做一个肝功和B超　　您好
采纳率：52%
希望你引起重视肝纤维化四项检查:
1.透明质酸（HA）—纤维化中变化最快， IIV型胶原比较难以被降解，它是不可逆转的指标。
4.胶原肽III（PCIII）和IV型胶原意义相反，在肝硬化后期此指标不敏感，HA升高是纤维化启动的警示，若持续升高，提示纤维化未得到控制。
2.层粘连蛋白（LN）—比HA变化稍迟，往往是肝窦毛细血管在血清学中的层粘蛋白的含量，与门静脉高压有一致性关系。
3.血清IIV型胶原（PCIV）—纤维化的生成和降酶同时保存.
您的透明质酸和III型前胶原明显高于正常，可以确定是慢性活动性肝炎期，
早期肝纤维化，振幅大
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回答问题，赢新手礼包为何肝功能正常的乙肝患者要做肝纤维化四项检查？
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为何肝功能正常的乙肝患者要做肝纤维化四项检查？
一般情况下，肝纤维化可以通过治疗达到病情的控制、缓解甚至好转，所以尽可能的早发现非常重要。肝纤维化四项可以检查出肝纤维化内部的变化和恶化的情况，患者可以根据检测结果来了解自己的病情。很多乙肝患者做定期检查时医生会建议做肝纤维化四项检查，但是了解的患者不多，因此认识这些基本常识就显得尤为必要。 肝纤维化四项即肝纤四项，是衡量肝脏纤维化程度、炎症活动度的重要依据，对于诊断是否为慢性肝病患者和其病情程度有重要的参考价值。但是很多人并不知道肝纤四项是什么，为了防止肝纤维化恶化我们就应该了解肝纤四项是什么。 为什么肝功能正常的乙肝患者也需要做肝纤维化四项检查？ 这也是很多乙肝患者的疑问。我的肝功能不是正常吗，干嘛还要检查这个？这是因为肝脏的代偿能力很强，及时肝脏已经纤维化病变了，肝脏还是能正常工作的，肝功能检查也可以维持正常。这也是肝功能检查的一个局限性。因此要做肝纤维化四项检查和B超影像检查等。接下来我们就说这些这四项分别是哪四项。 第一项、IV－C（IV型胶原）：在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断，也能反映肝纤维化程度。 第二项、PCIII（III型前胶原）：血清PCⅢ水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，如果病情缓解的话PCIII会降低，对判断以后也有意义，但是其没有特异性，其它器官纤维化时，PCIII也升高。 第三项、HA（透明质酸酶）：可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有助于估价肝病发展趋势，是判断有无活动性肝纤维化的定量指标。 第四项、LN（层粘连蛋白）：慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关。 肝纤维化的防治与肝病密不可分，尤其是慢性乙肝。在肝纤维化阶段，需要给予积极的抗纤维化治疗，同时积极治疗原发肝病。而对于慢性乙肝等肝病患者，需要积极治疗，要防止向肝硬化的恶化趋势发展。这是肝纤维化的预防理念，也是肝纤维化防治的总原则。 来源：中华检验医学网 说明：凡注明来源的均属转载，转载仅为了分享专业知识，如果侵犯了您的权益，请联系我们，我们将及时改正或删除，谢谢！联系邮箱:
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肝纤维化的指标是多少？
外面的世界问： 15:10:24关键词：
你好，请问肝纤维化的指标是多少？我一个同学是肝纤维化，现在请假在家治疗，所以我也想去查一下肝部，顺便问问这个指标多少是正常的。
大众养生网小编解答：
你好，肝纤维化检查主要有4项，每一项的检查指标也是不一样的，小编给你整理了一下。
一，HA(透明质酸酶)，这是检查肝脏元素是否正常，尤其是蛋白酶，它对于肝脏是非常重要的，正常指标是
二，LN(层粘连蛋白)，这个是检查肝脏间距蛋白的一种指标，正常数值是
三，CIV(IV型胶原)，主要是体内胶原蛋白的含量，如果得了肝纤维化，那么通常数值偏低，正常指标是
四，PIIINP，这个检查的正常指标是在
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肝纤维化一般情况下是没有特殊症状的，不过部分患者可能会出现厌油，呕吐，眼白黄的症状，情况比较严重的患者还会有肝区疼痛的表现。肝纤维化患者需要及时接受治疗，在日常生活中还需要注意饮食，不能够喝酒，也不能吃辛辣的食物，可以多吃点蛋白质以及维生素含量比较高的食物。另外情绪也会影响肝纤维化进行，所以患者尽量保持心情的舒畅，怒则伤肝。另外还需进行适量的运动。
肝纤维化是由于肝细胞受到炎症刺激产生组织异常增生所引起的，不同阶段的肝纤维化治疗方式也是有差异的。如果肝纤维化情况并不严重你可以试着使用小柴胡汤、鳖甲软肝片等药物来治疗，另外中医方面的当归,丹参,白芍等药物也有良好疗效。肝纤维化患者日常饮食也需注意，热量摄入不能过高，可以多吃点维生素含量高并且容易消化的食物,不能使用损害肝脏的药物。
营养师问答
微信扫一扫统计表白我国现有各类型肝病患者已逾越2亿，而肝纤维化是各类慢性肝脏疾病发展到肝硬化、肝癌的必经环节。日，福瑞肝纤维化论坛正在京召开。正在本次会上国内外专家就肝纤维化无创诊疗领域的最新进展进行了深入研讨，并向全球发布了“FibroScan中国乙肝患者多中心临床验证”成绩，会议还通报了王宝恩肝纤维化研究基金课题的最新进展和研究成果。
　　随着政府和公益组织加大肝纤维化研究方里的撑持力度，我国专家学者正在此方里的研究也从逐步深入。日，“王宝恩肝纤维化研究基金”设立，这是我国唯一的肝纤维化研究基金。该基金是中国肝炎防治基金会以王宝恩传授冠名，由内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司捐资设立。
　　据北京交情医院贾继东传授介绍，为了验证FibroScan检测慢乙肝肝纤维化的有效性，“FibroScan中国乙肝患者多中心临床验证”于2007年9月启动，并正在首都医科大学附属北京佑安医院、首都医科大学附属北京交情医院、中国人民解放军第302医院、南方医科大学南方医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、第三军医大学附属重庆市西南医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等全国七大中心进行了开放性、前瞻性研究。通过科学体系的研究，此次FibroScan无创评价慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化程度研究成绩显示：1、FibroScan检测不同肝纤维化患者的肝脏硬度有显著性差异，而且与肝纤维化程度密切相关。2、FibroScan能准确检测肝纤维化程度，而且肝纤维化程度越高，其准确度越高。
　　肝纤维化和肝硬化正在中医理论中属正虚血瘀症的范畴，治疗以活血化瘀、益气养阴为主，兼以养血柔肝和滋补肝肾。目前有大约80～100种中草药用于慢性肝病的治疗，国内研究发现抗肝纤维化有效的单味中药有丹参、黄芪、柴胡、桃仁、当归、冬虫夏草、齐墩果酸、葫芦素B等；正在中药复方方剂方里，对照有代表性的包括丹芪和肝冲剂（复方861）、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀方（319方）、强肝软坚汤、疏肝理脾片、血腑逐瘀汤、桃仁水蛭煎等。相关的实验和临床研究都显示这些中药复方有抗肝纤维化作用，并正在细胞生物学和分子生物学水平对其抗纤维化机理进行了较为深入的研究。因此，中医中药治疗肝纤维化具有很大潜力。据报道，中药的作用是多环节和多靶位的：减轻肝细胞炎症坏死、改善肝脏的血液循环、促进肝细胞的再生，还可以直接抑制HSC的活化、增殖，减少胶原的分泌，促进胶原的降解和再吸收。从理论上来说，与化学合成药物往往仅作用正在单一环节或靶位相比，中药的这些特点可能是其独特的优势，值得深入研究。
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网址：/Article/ygfz/ygjc/2.html中国医学论坛报讯（驻地记者王根华）使用转录因子分化治疗肝纤维化，可显著减轻肝纤维化并改善肝功能。第二军医大学长征医院谢渭芬传授领衔研究组，找到了阻断肝纤维化新的治疗策略，有效地改善了慢性肝病患者的预后和生活质量。近日，相关研究成果获上海市科技进步一等奖。　
　　课题组使用基因芯片筛选肝纤维化发生和逆转过程中基因表达谱变化，发现有丝***原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等多种基因正在肝纤维化发生和逆转过程中均起紧张作用，进一步阐了然肝纤维化发病机制，并为肝纤维化治疗提供新的靶点和潜正在药物。　
　　课题组研究发现，肝细胞核因子4α（HNF4α）可诱导肝肿瘤细胞及胚胎干细胞向成熟肝细胞分化，既可以减少肝星状细胞产生肝纤维化的本领，又可以增强肝细胞功能，起到“祛正扶正”的双重功效。这也是国际上首次使用转录因子治疗肝纤维化动物模型成功的试验，为肝纤维化的治疗研究提供了一种全新策略和方法。该项成果已申请2项国内专利和1项专利合作条约（PCT）国际专利。　
　　基于上述成果，课题组通过临床研究，推出了一系列具有独特疗效的治疗方法。研究者采用牛磺酸可明显改善脂肪肝和肝硬化患者的肝功能，有效降低患者血清转氨酶和胆红素水平，且无明显毒副作用，为临床治疗肝纤维化提供了有效药物。对于原发性胆汁性肝硬化患者，采用早期中等剂量熊去氧胆酸可延缓肝纤维化进展，延长患者生存期。正在此基础上，课题组提出了规范剂量和疗程，可明显改善患者的预后和生活质量。
抗病毒治疗能够正在一定程度上抑制HBV复制，促使肝病缓解，但正在临床实践中并未能像人们厚望的那样能够解决所有问题。　
　　抗病毒治疗是紧张突破，但不能解决所有问题
　　3.血清Ⅳ型胶原（CⅣ）及Ⅳ胶原羧基端肽（CⅣCP，NCI）和Ⅳ胶原氨基端肽（CⅣ NP，7S）
　　HBsAg已阴转而HBV
DNA仍呈阳性的原因包括：病毒变异；病毒整合后表里基因重排或病毒表达蛋白的抗原性改变；HBsAg检测技术不敷灵敏；抗原埋没于HBsAg复合物中；病毒整合入肝组织中；外源性身分如酒精、合并丙型肝炎病毒感染等，干扰HBV抗原的表达。　
　　原有肝硬化的患者治疗后尽管出现生化学和病毒学应答，仍可发生门脉高压等并发症
有学者发现，正在对照组与干扰素治疗组之间，或HBeAg阴转或未阴转组患者之间，肝硬化并发症发生率并没有差异。　
　　即使正在发生HBsAg血清学转换者中，如果因化疗或器官移植引发免疫抑制，HBV也可再激活，肝外组织(淋巴结)和肝细胞外(胆管细胞)储池内HBV仍存正在。　
　　对转氨酶正常的慢乙肝，目前尚无有效的抗病毒治疗方法
无论是α干扰素抑或各种核苷类似物，均将转氨酶升高作为治疗指征，而对于血清转氨酶正常的无症状“携带者”，现有的抗病毒治疗无明显效果，因此一般不将其作为抗病毒治疗对象。　
　　正在抗病毒基础上，正视抗肝纤维化治疗
　　正在肝损伤后上述肝固有细胞和浸润的炎症细胞、血小板通过旁分泌或自泌途径的众多细胞因子中，以PDGF和TGF－β1最紧张，其中前者是目前已知的最强的促HSC增殖因子，后者是最强的促HSC纤维生成因子。
HSC从窦周间隙内向肝细胞坏死区迁移聚集，导致炎症区域活化的HSC
增多。这种迁移聚集作用正在一定程度上可加重病灶局部的纤维化。
　　一、抑制胶原合成
&&& 动物模型
　　1981年，诺德尔（Knodell）提出的对无症状慢性肝炎组织学活动性进行评估的评分体系（表1）已经被普遍应用，并络续被完善。伊沙克（Ishak）简化的记分体系目前也正在应用。法国METAVIR小组制订的包含27项组织学特点的庞大体系逐步被简化成基于界里肝炎和小叶坏死的简单易行体系。毋庸置疑，简单的体系比庞大的体系更具实用性和可反复性。
肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1～S4）。
　　但我们应认识到，任何一个评分体系中的数字都只代表对某种类型的评估，而不是精确的测算，对界里肝炎、门管区炎症及肝细胞损伤等不同损伤程度的界定都不是线性相关。　
上海复旦大学附属中山医院消化科&&&&
正在本次年会上，大会组织者举办了一个由多个国度肝纤维化领域的专家和研究者参与的肝纤维化特别兴趣组专题研讨会。
我们特邀上海复旦大学附属中山医院消化科郭津生传授对上述研讨会中4位讲者报告的主要内容整理如下，供读者参考。
肝纤维化研究的体外与正在体模型
2009年AASLD主席、美国西奈山医学院肝病研究中心主任弗里德曼（Friedman）传授正在专题会上介绍了肝纤维化模型的研究史和进展。
&&& 体外模型
病毒性肝炎是一种常见病、多发病，分布于世界各地，由于难以根治和危害里广，而与癌症、艾滋病并称“世纪三大顽症”。我国是病毒性肝炎高发区，仅乙型肝炎病毒携带者就达1.3亿，其中约有3
000万以上的慢性肝炎患者。这些患者如不能得到有效治疗，就有可能发生肝纤维化，进而肝硬化。正在欧美国度除病毒性肝炎外，尚有大量因长期饮酒而致酒精性肝炎，进而肝纤维化、肝硬化者。这个由“肝炎→肝纤维化→肝硬化”组成的“三步曲”是各种慢性肝病导致严重后果的配合途径。
HSC梯度离心分散和体外培养研究的建立与推广应用始于上世纪八十年代，为研究肝脏基质的产生和作用（如硬度、收缩性、组成、对照生物学等）提供了有力工具，并证实HSC具有产生胶原等细胞外基质的本领，正在肝损伤和纤维化发病中起紧张作用。
　　2）秋水仙碱 具有抗炎与抗纤维化作用，0．5毫克口服，每天2次，每周服5天，连服1年。 　　
最近成功的抗病毒治疗研究显示，肝硬化是可逆的，肝脏具有强大的再生本领，能逐步吸收瘢痕。开发天然抗纤维化药物并使之成为有效的、可长期实施的治疗方法是一个挑战。
以有效治疗肝纤维化，使肝纤维化逆转，而且可以降低转氨酶，改善
　　4.肝细胞　肝细胞的数量和体积约占肝实质的70%～80%。很多学者已证实正在肝纤维化形成的过程中肝细胞能合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原。但是正在正常状况下这种本领是如何被抑制的，病理状况下的激活机制是什么，作用有多大，尚待进一步研究。
基于随访时期ALT水平,将参与长期研究患者对治疗的应答分为:(1) 无生化学应答或复发:治疗后6~24个月,ALT至少1次&50
U/L;(2) 有生化学应答:随访时期ALT&50U/L,这些患者再分为(a) 完全生化学应答(ALT一向正常)或(b)
部分生化学应答(ALT绝大部分时间正常或偶尔升高,但不&50 U/L)。
肝纤维化的动物模型包括四氯化碳（CCl4）、硫乙酰胺或二甲硝胺所致的肝毒性模型。胆道结扎或Mdr2-/-鼠胆汁淤积模型。脂肪肝模型较多，包括蛋氨酸－胆碱缺陷饮食模型、Ob/Ob、Db/Db、KK-A（y）或Fa/Fa鼠、STEM非酒精性脂肪肝炎-肝细胞癌（NASH-HCC）小鼠、
zucker（fa/fa）、高脂餐鼠及酒精模型等。
现有动物模型的优点正在于，大多数鼠毒性模型的肝纤维化发生主要信号通路可复制人类疾病的途径，从纤维化小鼠肝脏分散的细胞中也可获得较多信息，采用基因修饰小鼠（基因敲除、转基因等）复制毒性肝纤维化模型具有较高价值。但尚无NASH、酒精性和自身免疫性肝病（胆道和实质）引发的肝纤维化动物模型。
此外，目前尚无丙肝病毒（HCV）感染引发肝纤维化的鼠模型。乙肝病毒（HBV）感染引发的肝纤维化也只有土拨鼠模型。
关注肝纤维化 阻止慢性肝病进展
抗纤维化治疗的靶点
意大利佛罗伦萨大学平扎尼（Pinzani）传授介绍并探讨了抗纤维化治疗的潜正在靶点。
各种慢性肝病引发的肝纤维化发生的特点和过程类似，即肝脏损伤和炎症诱导促纤维化细胞因子分泌，激活肌成纤维细胞增生和产生胶原等瘢痕成分。因此，抗纤维化靶点除针对病因治疗、去除损伤身分外，还有基质重建和纤维化发生的调节，主要包括：
抑制肌成纤维细胞
以有效中药方剂为基础，采用现代技术进行研究，将有助于我们对这些中药的有效成分、成分组合的配伍道理与作用机制的发现，从而促进新一代抗肝纤维化中药制剂的研发。
可特同性减少该细胞的激活和增生，促进凋亡，逆转其功能。
减轻损伤和炎症反应
可抑制炎性细胞因子的分泌和功能，主要通过阻断炎性细胞信号传导，抑制炎性细胞因子转录、翻译等来实现。
　　二. 细胞外基质的细胞滥觞
转化生长因子（TGF）β1是纤维化发生的紧张介质和多种药物的作用靶点，可通过阻断其与受体的结合或细胞内信号传导来抑制TGF-β1的作用。但完全阻断TGF-β1也会影响其调节肝细胞分化和凋亡及淋巴细胞凋亡和免疫抑制功能等紧张心理功能。
——美国肝病专家哈桑尼传授中国巡讲会报道
　　5.血清层连蛋白P1（Lam）
肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞，这一发现是20世纪肝纤维化研究发展中的里程碑之一。
研究表白，抗血管增生治疗同时伴有抗纤维化作用，如表皮生长因子（EGF）及血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体抑制剂索拉非尼能降低门脉高压和减轻纤维化发生。
肝纤维化是指肝内细胞外基质（ECM)的产生和降解失平衡而过度沉积，包绕损伤和再生的肝细胞形成不完全到完全性纤维间隔与假小叶。肝硬化是指正常肝脏小叶结构被异常的硬化结节所取代，并发生普遍的纤维化和血管结构改变，其中肝内入支（门静脉和肝动脉）与出支（肝静脉）之间产生肝内血管分流是肝硬化的基本特征。
如阻断补体3及Ⅹ因子可减少炎症和纤维化细胞因子的产生。
肝纤维化/肝硬化的可逆性
英国爱丁堡大学艾尔代尔（Iredale）传授指出，肝纤维化是可逆的，但可能不是完全性的，肝纤维化有可逆和不可逆成分。动物模型和人体研究均证实肝纤维化甚至早期肝硬化可获组织学改善。
肝纤维化可逆性的分子机制包括由基质降解酶和HSC凋亡介导的基质重建。
正在纤维化发生时，胶原酶等基质金属蛋白酶（MMP）活性低，而组织基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）特别是TIMP-1的表达和活性增加。
　　[25]Liu P， Liu C， Chen GC， et al. Effect of fu证 huayu 319
recipe on serological parameters of fibrosis in treating chronic
hepatitis B. Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi， 1996， 16： 588-592.
肝纤维化不可逆转的身分
　　β6（1种）、β7（1种）、β8（1种）其分布范围局限，功能尚不清楚。
　　各种病因引发、符合肝纤维化诊断的慢性肝病患者，且应早期治疗。疗程6个月以上，可中断或持续用药，根据具体病情个体化设定疗程，须定期检测，长期随访。
　　肝纤维化必须治疗
美国哈佛医学院舒潘（Schuppan）传授主要介绍了肝纤维化治疗药物临床试验研究的现状和存正在的问题。
临床研究的设想
5、统计学方法
肝纤维化进展是非线性的，与从F1到F2相比，从F3到F4的胶原基质沉积更多，治疗更为坚苦。
以下手段可用于药物疗效的监测：肝穿刺病理检查，血清标志物（单个或组合），图像技术，弹性扫描和功能性影像（尚属研究阶段，如针对血小板源性生长因子受体、整合素配体、胶原配体和胶原结合蛋白等进行的定向图像技术）。目前仍缺乏无创的可动态、敏感反映纤维化发生和纤维溶解的标志物。
已测试或正正在进行临床试验评估的药物有：干扰素α、免疫抑制药物、己酮可可碱、血管紧张素受体抑制剂及干细胞等。
HSC活化后转化为MFB，导致ECM生成过量，尤其是Ⅰ型胶原正在肝脏内大量生成和沉积，形成纤维间隔，粉碎肝小叶结构，形成肝纤维化。HSC活化过程中大量合成释放Ⅳ型胶原酶，后者粉碎正常肝窦功能性基底膜结构，形成肝窦毛细血管化，加上HSC活化后收缩，一方里形成门静脉高压，另一方里减少肝窦血流量，导致肝细胞血供障碍，加重肝细胞损伤。
美国纽约西奈山医学院肝病科主任 2009年美国肝病研究学会主席 思考特·弗里德曼（Scott L. Friedman）
矛盾的普遍性而言，中医整体观念、辨证论治、八目辨证的理论特点
正在过去25年里，我们对肝纤维化的了解有了巨大进步，进入了对慢性肝病患者诊断与治疗的新时期。对肝脏细胞外基质（ECM）细胞滥觞的发现、对免疫细胞和细胞因子作用的阐明以及对基质降解途径的了解是诸多进展中的紧张部分。
尽管有了这些进展，为什么至今仍然没有被批准的用于抗肝纤维化的药物？答案正在于药物的实验和临床研究中还存正在很多挑战亟待解决。这里我将重点讲述5个紧张挑战。
　　刘殿武根据中医验方，选用丹参、当归、莪术、三棱、鳖甲、土鳖虫、郁金等具有活血化瘀、软坚散结作用的中药，组成活血化瘀中药方剂。动物实验表白，该药有较好预防和治疗作用，同时也揭示了人体内缺硒也是肝纤维化发生的原因之一。
目前，肝活检仍是评估肝纤维化分期和进展活动性的标准方法。尽管这一技术正在诊断不明原因肝病时有紧张作用，却仍不能成为检测肝纤维化分期的理想方法，因为：①要考虑取样误差，可能有半数以上患者正在使用4或5期肝纤维化积分体系（如Metavir）时会引发1期差异；②采集的组织样本量只占肝脏总体积的1/50000，并不总能代表整个器官；③肝穿刺有侵袭性，可能引发并发症；④不能随治疗定期反复活检以评估疾病进展和治疗应答；⑤活检用于对纤维瘢痕组织的评估只能是半定量的，不反映ECM绝对含量，并受到沉积部位和分布的影响。
使用肝穿刺作为临床试验终点的最大局限可能正在于，所能观察到的肝纤维化改变速率较为缓慢。理想状况下，人们进展正在给药几天或数周后就知道一种抗纤维化药物是否有效，而活检成绩的改变则可能需要数月或数年。因此，迫切需要能随纤维化改善迅速发生改变的生物学标志，歧α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的组织学染色，可非常敏感地预测被激活的肝星状细胞的数量，并可能正在瘢痕总量改变前就有显著改变。然而对α-SMA的评估仍需要肝活检，因此还须寻找真正无创的诊断方法。
　　2.肾上腺皮质激素
　　此类药物反式维甲酸（Trans-retinoic Acid）和顺序式维甲酸（B-cis-retinoic
Acid），减少Ⅰ型胶原及其mRNA的合成，减少单核细胞分泌胶原酶，但因它又是Ito细胞内含物，故有增加Ⅰ型或Ⅲ型胶原的可能，不见得宜于治疗肝纤维化。
肝纤维化需长期治疗
挑战3：什么使肝硬化患者失代偿
很多肝硬化患者非常不乱，可10年甚至更久不发生显著临床事件，而另一些患者则有较高的失代偿发生危险，一向还没有方法识别出高危或低危患者。测定肝静脉压力梯度（HVPG）的研究显示，HVPG上升的患者发生失代偿危险较高，而HVPG&10
mmHg的患者正在10年随访中，发生失代偿的危险只有15%。此外，门脉压力较高也与肝癌发生危险增加有关。尽管HVPG是一个紧张的监测指标，对其的测定仍是非常专业化的技术，只能正在少数医疗中心进行，而不能正在多数临床机构中常规使用。更理想的是建立无创或微创替代方法以识别和预见失代偿性事件（如静脉曲张、出血、腹水或脑病）发生的高危患者。
　　HBVDNA(斑点杂交)阳性的40例慢性乙型肝炎均为2000年12月至2001年3月正在本院就诊患者，平均病程4.97年(8个月-20年)，男29例、女11例，平均年龄30.4岁(18岁-51岁)，临床诊断符合2000年(西安)病毒性肝炎防治方案。服药前测定肝功能ALT、AST异常病人分别为34例和21例，HBVDNA阳性38例、2例阴性(HBsAg、HBeAg、HBcAb均阳性)，HBeAg阳性38例、HBeAb阳性2例。
肝硬化失代偿发生速度的显著差异揭示了目前对肝硬化的新理念，即肝硬化不是肝病的一个单一时期，而是包含一系列亚期，各自具有不同的基质含量和交联状况、门脉高压程度和消弱的可能性。既往由于没有有效的治疗方法，几乎没有理由精肯定义肝硬化分期，而现正在由于治疗原发病和纤维化正成为现实，区分不同时期肝硬化的意义也越来越大。
挑战4：为什么肝硬化患者容易发生肝癌
尽管正在不同病因引发的肝病中肝细胞癌（HCC）发生危险不同，但所有肝病进展为肝硬化后HCC的发生危险均显著增加。可能因为：①慢性肝病和进展性纤维化与氧化应激和DNA损伤有关，后者可逐步引发致癌遗传变异的累积；②基质是生长因子结合蛋白的紧张滥觞，其中很多因子可促进癌前细胞存活，随基质的大量累积，存活因子的浓度增加，使获得遗传变异的细胞生长并促进癌的形成；③端粒缩短是慢性肝病的紧张特征，其产生的信号会损伤抗氧化反应和DNA损伤修复途径；④纤维化和星状细胞激活是炎症前状况，证据显示，慢性炎症与肝脏及其他器官肿瘤相关；⑤随肝病进展，自然杀伤细胞对肿瘤细胞的监测功能下降，可促进肿瘤细胞克隆的出现；⑥激活的星状细胞可能有干细胞样潜能或促进肝脏干细胞生长，也包括肿瘤干细胞；⑦星状细胞滥觞的基质和肿瘤细胞之间的旁分泌hedgedog信号，可加速肿瘤细胞生长和存活。
　　对肝纤维化发生、发展的分子细胞机制目前虽已取得了较大进展，但有很多问题尚不十分了然，如启动HSC激活的关键基因：vit
A丢失与HSC激活的关系；细胞因子正在体内的网络调节，一些紧张细胞因子的信号转导途径；启动或阻滞HSC凋亡的机制以及宿主免疫表型对纤维化反应的影响等。上述问题的进一步阐明，必将有助于认识肝纤维化的发活力制，且可能为抗肝纤维化治疗提供新的途径，从而为最终使肝纤维化得以延缓或逆转带来进展。
　　抗纤维化的治疗旨正在减轻纤维化的程度、延缓其发展，乃至逆转其病理进程。为此抗纤维化的治疗应包括：①针对致病因子，治疗原发病。如抗肝炎病毒，治疗血吸虫病，防治酒精中毒等；②对抗肝纤维化发生发展的治疗；③如已发展至肝硬化，则需对其合并症进行防治；④对症及恢复肝功能的治疗
研究证实，HSC体外激活模型可复制很多但不是所有的体内激活特征。
影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不匀称，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。
　　是由α和β链非共价格结合组成的二聚体，现已知有17种α链和8种β链共组成21种有功能的二聚体。作为受体Integrin可以结合多种配体，而一种细胞外基质成分可由多种Integrin通过不同的识别位点结合。最紧张的识别位点是细胞外基质分子中的R-G-D（精-甘-天）序列，大多数Integrin受体皆可识别之。各种Integrin有其特定的组织分布，一种细胞可以存正在多种Integrin，其配体识别位点亦可有重叠。正在非极性细胞上，Integrin分布于各个里，正在极性细胞只分布于其底里和侧里。它们不仅起粘附作用，而且因其细胞内功能区与细胞骨架相连，故可以传递信号，促进细胞的增殖、分化和移行。根据β链可将Integrin分为3个亚族：
由于该评分体系是由欧洲肝纤维化组创建，并正在一项国际性多中心研究中得以验证的，故又被称为欧洲肝纤维化评分体系。
此外，还有学者报告一项碳（13C）标记的乙酰胺甲氧基苯呼气试验（美沙西丁呼气试验，13C-MET）相关研究，证实13C-MET是一个快速、无创、有效的慢性病毒性肝炎患者肝功能受损程度的评估指标。有了这些指标，我们正在进行药物临床试验时，就无须对患者实施肝活检。
弗里德曼传授还谈到，正在肝纤维化治疗方里也进行了很多探索，制药公司进行了各种药物研发，但目前尚无获得美国食品与药物治理局（FDA）批准的肝纤维化治疗药物。
　　中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，1-891.
对于丙肝合并高脂血症的患者，采用他汀治疗是否会对丙肝的转归产生影响，弗里德曼谈到，对于慢性肝病患者，他汀类降脂药是十分安全的。有很多初级保健医疗单位的医生担心他汀类药物会进一步损伤肝病患者的肝功能。但很多临床研究均表白，对于需要接受他汀类药物治疗的慢性肝病患者，他汀类不会对肝功能造成明显的影响，相反可以使患者获益。所以，如果一例慢性丙肝患者存正在他汀类药物治疗的适应证，则需要应用他汀类药物。
文献中“癥积”、“臌胀”等病证概念和肝纤维化的成绩——肝硬化
另外，现正在尚没有很强的证据显示他汀类药物有直接的抗病毒作用，但他汀类药物可减轻肝脂肪变性，尤其是对于慢性丙肝，他汀类可促进慢性丙肝的抗病毒疗效，减轻肝纤维化。
上海中医药大学附属曙光医院
上海市中医药研究院肝病研究所&&&&
慢性肝炎要防肝纤维化
“病证结合”的中医处方用药
肝纤维化”病”的共性病机特点为正虚血瘀。正虚主要为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀阻肝络，基本方药可选用黄芪、白术、茯苓、女贞子、墨旱莲、生地、桃仁、丹参、川芎、当归、赤芍、白芍等。
肝纤维化如何消弱?
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抗肝纤维化的中药成药
间质性胶原酶 贮脂细胞 Ⅰ＞Ⅲ
目前经过国度食品药品监督治理局批准的抗肝纤维化中成药主要有：①
扶正化瘀胶囊，由丹参、发酵虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成，实用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者；②
复方鳖甲软肝片，由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中草药组成，实用于慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者。扶正化瘀胶囊经过2次以肝活检为主要疗效评价的临床试验，证实对肝纤维化的逆转率为52%。
总之，正在实验和临床上开发抗纤维化治疗方法仍有一些主要坚苦，尽管如此，这一领域仍快速进展并远逾越任何人20年前的预见。这为首创慢性肝病治疗新时期、改善中国及全球肝病患者的生活和预后带来极大的进展。
令人激动的发现
一些中药方剂虽尚未成为新药，但经肝组织活检疗效判断的临床试验表白有较好的抗肝纤维化作用，主要有复方861合剂、汉丹必妥冲剂。此外，我国与日本学者对张仲景的经典方剂——小柴胡汤、鳖甲煎丸及大黄蛰虫丸的研究显示，其有一定的抗肝纤维化作用。
抗肝纤维化的中医药研究发展
20世纪90年代以来，规范设想及以肝脏活检成绩判断疗效的中药抗肝纤维化临床试验逐步开展，出现了扶正化瘀方、复方鳖甲软肝片等新药。随着诊断肝纤维化技术［如瞬时弹性扫描（fibroscan
）］的进步，中医药抗肝纤维化研究与临床应用将得到普遍开展。
此外，中医药抗肝纤维化的国际化合作将逐步展开，如扶正化瘀方的基础研究已正在我国香港、日本与美国等展开，其抗慢性丙肝肝纤维化的Ⅱ期临床试验也正正在美国进行中。
此外，对于新的肝纤维化诊断技术的研究，目前的鼠模型几乎没有用处。今后需要进一步建立获得人类疾病表现的遗传模型如人源化鼠、转基因和敲除鼠，还需要建立研究肝纤维化诊断技术的模型和工具。
　　本次会议通报了“王宝恩肝纤维化研究基金”自设立以来，课题的申报、审批及进展状况，介绍了我国肝纤维化诊断的最新研究成果。据介绍目前我国的肝纤维化诊断技术已与世界接轨，主要体现正在FibroScan等世界先进装备的引进及无创诊断技术的提高上。
-19日，美国南加利福尼亚州立大学肝病临床研究中心主任哈桑尼传授作为扶正化瘀胶囊美国Ⅱ期临床试验的主要研究者，应百洋医药之邀分别正在上海、北京和广州作了关于肝纤维化和肝硬化的治疗与预防的报告。上海中医药大学附属曙光医院刘成海传授也介绍了扶正化瘀胶囊二十多年来研发的状况和其正在美国Ⅱ期临床试验的进展状况。
复旦大学附属华山医院翁心华传授、北京交情医院贾继东传授和广州南方医院侯金林传授分别担任会场主席。200多位来自感染科、消化科和中医科的专家出席。会议对肝纤维化的治疗，特别是中药正在肝纤维治疗中的优势和现状，以及肝硬化及其并发症的处理，进行了全里深入探讨。正在此选取会议的精彩内容，分两期与读者共享。
　　肝窦Disse间隙的正常基质成份对于维持HSC及其它肝固有细胞的正常功能有着十分紧张作用。肝损伤后，Disse间隙微环境发生变化导致细胞表型改变：间质性基质增多激活周围HSC；Ⅳ型胶原的降解产物激活HSC；窦内皮细胞分泌细胞型纤连蛋白，后者激活HSC。此外，ECM作为细胞因子的贮存器，可贮存PDGF、TGF－β1、FGF等细胞因子，参与ECM与细胞的相互作用。
哈桑尼传授首先介绍了美国肝病现状，随后详细阐述了肝纤维化形成机制中的关键步骤——肝星状细胞（HSC）的激活过程。处于静止状况的HSC，正在肝细胞损伤后释放出的一些细胞因子如血小板衍生生长因子（PDGF）的作用下，被激活为活化期HSC，HSC起头增殖、收缩、向肌成纤维样细胞转变，并分泌大量胶原沉积于窦间隙，最终发生肝纤维化甚至肝硬化。正在肝纤维化的治疗方里，除正视病因治疗外，使用能抑制HSC活化、增殖并促进其凋亡的抗纤维化药物也是非常紧张的。
哈桑尼传授还介绍了补充替代医学治疗肝病的研究进展。如水飞蓟正在改善慢性丙肝患者生活质量方里优于对照药；日本多项研究显示，与对照组相比，小柴胡汤能显著降低慢性肝病患者的肝癌发生率和死亡率。作为扶正化瘀美国Ⅱ期临床研究的主要研究者，哈桑尼传授详细介绍了扶正化瘀治疗肝纤维化的相关数据。
扶正化瘀由丹参、虫草菌丝、桃仁、五味子、松花粉和绞股蓝等六味中药组成。其先进的生产制作工艺包管每片药物的有效成分含量不乱，并且其有效成分均有明确的抗肝纤维化活性，如桃仁能增加肝脏胶原酶含量并促进胶原降解，苦杏仁甙能增加肝脏间质胶原酶活性，丹酚酸B可以抑制HSC增殖和胶原基因表达并干扰转化生长因子（TGF）-β/Smads信号转导，而虫草成分A能够保护肝脏内皮细胞。
　　肝纤维化是包括慢乙肝正在内的各种慢性肝病发展的配合途径，也是进一步向不可逆转肝硬化发展的必经之路。慢乙肝的发展过程与纤维结缔组织的增生有密切关系。　
扶正化瘀胶囊正在中国的Ⅱ期临床试验采用治疗前后肝组织学病理对照，成绩证实扶正化瘀胶囊降低肝纤维化分期1期以上的比例是52%，对照组仅为23%。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验都显示扶正化瘀胶囊能显著降低ALT，提高白蛋白，降低肝纤维化血清指标，并且安全性良好，正在中国普遍使用。这也正是美国FDA批准扶正化瘀进行抗慢性丙型肝炎肝纤维化的美国Ⅱ临床试验的基础。
最后哈桑尼传授介绍了肝硬化并发症的临床研究进展，指出积极正视抗感染、合理使用分子吸附再循环体系(
MARS），对于提高肝肾综合征、肝性脑病等晚期肝硬化并发症患者的生存率与生活质量等具有积极意义。
已故现代肝脏病学奠基人汉斯·玻伯（Hans Popper）传授生前指出：“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”
这句至理名言自上世纪80年代传达至今。但二十多年来，人们对这句精辟论述仍理解不深。部分医陌生于知识更新，忽视或轻视肝纤维化的治疗，认为目前抗肝纤维化药物疗效不确切、没有可供临床应用的药物、肝硬化是不可逆的,或者认为只要病原治疗有效（如抗病毒治疗），就能治疗肝纤维化。因此不少慢性肝病患者没有得到及时的抗肝纤维化治疗，贻误了治疗时机，因此有必要纠正误解。
　　中华人民共和国国度标准.UDC-GB15977.日本血吸虫病诊断标准和处理标准.1995.
肝纤维化和肝硬化的可逆性
2005年，当代国际肝纤维化研究领军人弗里德曼（Friedman）传授撰文，建议用“regression”表示“逆转”肝纤维化或肝硬化，其定义是纤维化的程度较前减轻，而不必对逆转的幅器度化或要求组织学完全恢复到正常。相应的临床紧张概念是，到达纤维化不乱或持续的肝损伤不再进展。肝纤维化是可逆的观点，已被学术界普遍认可，肝硬化也是可逆的观点，正被愈来愈多的学者所接受。
如何早期发现肝纤维化，目前仍是医学界需要关注的课题。最近几年来，国内外不少学者都关注于慢性HBV携带者、非活动复制期HBV感染者和转氨酶正常的乙肝患者，他们凡是被认为“不须治疗”。但是肝活检检查发现，其中80％以上都有程度不一的肝纤维化，9%～25％已是严重肝纤维化。我们显然不能等到这些患者数年或数十年后出现肝硬化临床表现时才着手治疗，那是对患者生命的不负责。根据笔者的临床经验，如果上述患者多年转氨酶正在正常值范围的一半以上，应高度怀疑有肝纤维化。如患者拒绝肝活检以明确诊断，则建议抗肝纤维化治疗。对于转氨酶反复异常的慢乙肝患者，如病史1年以上，也应考虑已伴有肝纤维化。以上原则也实用于其他慢性肝病患者。
　　细胞外基质主要被MMP所降解，到目前为止已发现了9种MMP，按其作用底物的不同可分为胶原酶、明胶酶、基质分解素3大组，其底物特同性和细胞滥觞见表。
　　②抑制成纤维细胞基因水平生产胶原分子(α-肽链)遗传信息的转录和翻译。
目前我国上市的抗肝纤维化中药都是复方制剂，多以活血化瘀中药为主药，除能抑制肝纤维化形成或促进降解外，还可能抑制肝星状细胞收缩，抑制或逆转“肝窦毛细血管化”，提示可通过“活血通络”，直接改善肝脏微循环、降低门脉高压。
中国中西医结合学会肝病专业委员会2006年颁布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中推荐的中西药物，有较高的证据等级、可以信赖。中药抗肝纤维化有效、经济，副作用较少或可通过复方减轻副作用，辨证用药还能减轻或消除患者的证候，因此中药抗肝纤维化具有优势，不可轻视。
抗肝纤维化虽紧张，但也不能替代其他疗法。抗肝纤维化与其他疗法合用，能提高临床疗效。如抗肝纤维化与中医辨证论治相结合，可以改善患者的症状和体征；与抗炎治疗相结合，可以加快炎症消弱；与抗病毒治疗相结合，可以使病情不乱甚至逆转。有效的抗肝纤维化，能使血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而有效的抗病毒和抗炎，则可减轻肝内炎症，减少肝细胞损伤，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。
肝纤维化的进展速率正在不同慢性肝病患者中有显著区别。这一区别越来越归因于患者的遗传身分，而不仅是外部身分如饮酒和体质指数（BMI）。简直有一些患者可罹患慢性病毒性肝炎几十年而只有轻度肝纤维化，不需要抗纤维化治疗，如果他们被纳入抗纤维化治疗的药物试验，可能使疗效观察变得更为坚苦。能较好反映肝纤维化发生危险的标志物正崭露头角，某些状况下还可能为肝纤维化发病机制提供紧张信息。因此，可以设想对慢性肝病患者进入临床试验或进行标准化治疗之前就根据其遗传危险进行分层。
　　肝星状细胞一旦被活化，即使没有病因的进一步刺激，也可通过自我分泌的细胞因子自我激活。目前的抗肝纤维化治疗，仅能抑制活化的肝星状细胞，不能使之转为静息状况或凋亡。因此正在研究出能使活化肝星状细胞凋亡的方法以前，对于肝纤维化仍应予以长期不松懈的连续治疗。
抗肝纤维化疗程不肯定，抗病毒疗效可以通过即时检测病毒量加以评估，但是抗肝纤维化的疗效评估却难以实施。肝活检被认为是诊断肝纤维化的“金标准”，但是这种侵入性检查不可能为了评估疗效多次反复开展。我国已批准引入FibroScan，该仪器可无创诊断肝纤维化，适合反复检查。如果经临床普遍应用证实该仪器的检查成绩可靠，可有助于肯定抗肝纤维化的治疗终点。期待有更多简便易行无创的检测方法能用于临床评估，提示医生何时可以终止肝纤维化的治疗。
主要证型与治法方药：正在上述基本证型和基本治法基础上，可结合下述内容辨证用药。（1）肝胆湿热证：症状：口干苦或口臭、胁胀或痛、纳呆、胃脘胀闷、倦怠乏力、皮肤巩膜黄染、大便黏滞秽臭或干结、舌质红、苔黄腻、脉弦数或弦滑数。治法：清热化湿。代表方药：茵陈蒿汤加味。茵陈9～30g、栀子6～9g、大黄3～9g、黄芩3～9g、泽泻6～9g、车前子（包）9～15g等。（2）肝郁脾虚证：症状：胁肋胀满疼痛，胸闷善太息，精神抑郁或性情急躁，纳食减少，脘腹痞闷，神疲乏力，里色萎黄，大便不实或溏泻。舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。治法：疏肝健脾。方药：逍远散加减。柴胡3～9g、芍药6～15g、当归6～12g、薄荷3～6g、甘草1.5～9g、川芎3～9g、白术6～12g、茯苓9～15g等。（3）肝肾阴虚证：症状：胁肋隐痛，遇劳加重，腰膝酸软，口燥咽干，心中烦热，头晕目眩，失眠多梦，两目干涩。舌质红，苔薄白少津，脉弦细数。治法：滋养肝肾。方药：一贯煎加减。北沙参6～12g、麦冬6～12g、当归6～12g、生地黄9～15g、枸杞子6～12g、山药15～30g、山茱萸6～12g、丹皮6～12g、泽泻6～9g、茯苓9～15g等。
以往认为肝纤维化的发生是不可逆的过程，近三十年来的证据表白，纤维化的发生是高度动态过程，同时具有进展和逆转潜能，肝纤维化甚至早期肝硬化是可逆的。
肝纤维化与肝硬化的可逆性
降低胶原酶抑制剂的产生和活性及抗凝治疗
从纤维化发展到肝硬化并不仅仅是纤维条索的弥漫化和增厚，还涉及正常肝组织及血管结构的严重粉碎、实质细胞减少、静脉阻塞性损伤以及肝内血管分流。此外，失代偿期肝硬化还可出现门脉高压、腹水和静脉曲张等病理心理改变，因此肝硬化逆转或消弱极为坚苦。
　　Fn-R是Integrin家族的一个成员，肝纤维化时可正在肝窦周细胞浆膜和纤维增生区过度表达。日本学者观察到正在慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝病和肝细胞癌时血清Fn-R明显升高并与组织学纤维化程度一致，认为是较好的肝纤维化血清学指标。
动物模型和临床研究均证实，肝纤维化甚至早期肝硬化可获得显著组织学改善。正在四氯化碳（CCl4）诱导肝硬化动物模型中，当损伤身分消失后，已发生的大结节和小结节肝硬化可逐步消弱。源于不同病因的肝病患者经有效治疗也可获得此种改善，有些已获得较高级此外循证依据。如自身免疫性肝病患者经长期免疫抑制剂治疗、遗传性血色病患者经静脉放血治疗、肝豆状核变性（Wilson病）患者经驱铜（青霉胺）治疗可以使纤维化和硬化程度减轻；慢性乙肝或丙肝患者经有效抗病毒治疗后可获得纤维化积分的改善，并减少肝硬化失代偿及肝癌的发生。
　　（二）非胶原糖蛋白（Noncollagenous Glycoproteins）
种可逆性病理现象。这一认识，成为推动肝纤维化治疗研究的紧张动
肝纤维化可逆性的细胞分子机制包括以下几个方里：
肝星状细胞凋亡和衰老
肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞和治疗靶细胞。正在肝损伤和纤维化发生时，主要由HSC激活和表型分化而来的肌成纤维细胞（MFB)是产生过量ECM的主要滥觞。研究证实，诱导HSC凋亡和衰老可能对于抗纤维化治疗具有紧张意义。
基质金属蛋白酶及其抑制剂
肝功能反复异常时，究其原因很多患者是由于肝脏弥漫性病变引发来的，所以纠正肝脏弥漫性病变正在此时显的尤为紧张。通过以上的研究发现，积极的纠正肝脏弥漫性病变是治疗乙肝肝功能反复异常的根本途径。
NK细胞和巨噬细胞
　　广东肝脏病学会会长李福山传授指出，广东每一年至少有160万肝纤维化患者。慢性乙肝抗病毒治疗固然有“釜底抽薪”的作用，但是部分患者即使临床治愈而肝纤维化仍可持续发展。扶正化淤法攻克了长期以来肝病学界公认的肝纤维化不可逆转的世界医学难题。临床实践表白扶正化淤中药抗肝纤维化总有效率为74%，明显逆转率达52%以上，有效遏制各类肝病向肝硬化演变。
20世纪50年代，日本学者伊藤俊夫（Toshio
Ito）发现了含脂滴的HSC，故HSC曾以Ito细胞定名。至20世纪70年代，美国弗里曼（Friedman）等通过度散培养观察，得出HSC正在肝损伤后纤维化形成过程中起主要作用的结论。20世纪90年代中期，国际学术界将其统一定名为HSC。
中医药抗肝纤维化具有优势
HSC位于窦周间隙，心理条件下处于静息状况，其胞浆富含维生素（Vit）A脂滴，细胞形态不规则，常伸出数个伪足包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦，与肝窦内皮细胞、肝细胞表里接触。HSC可分泌一些细胞因子，如肝细胞生长因子、上皮生长因子等，它们正在维持肝脏结构及通过深入肝窦壁的伪足调节肝窦血流等方里发挥作用。
HSC活化与肝纤维化形成
　　正在故国医学文献中本无慢性肝炎及肝硬化之病名，而是包括正在“黄疸”、“胁痛”、“淤血”、“症积”和“臌胀”诸病证之中。近代中医的研究认为慢性肝炎及早期肝硬化系因湿热之正未清，缠绵日久，伤及脏腑、气血。因正伏血分正气亏损而肝气郁结，血淤血滞。正气不行，痰浊胶结加之气虚血淤则促进症积。肝病既久，乘脾犯胃，升降失司，气机衰微，又加重血虚气虚。进而病久及肾，导致肝肾阴虚或脾肾阳虚。以致肝、脾、肾俱损，气、血、水搏结。有的中医专家指出：总结病机之中心环节：气虚血滞为肝硬化之本，湿毒热正稽留血分为标，肝无血养而失柔，肾无清填而失润。治则要以活血益气、养血柔肝为基础，兼及滋补肝肾或温补脾肾，如余正未清，佐以祛正。
目前有两种HSC活化假说，一是两个阶段模式，另一个是“三步级联反应”模式。二者配合点都是因肝损伤导致肝内细胞因子生成和释放增加，刺激HSC活化转化成MFB（旁分泌活化通路）。HSC正在转化中还可分泌转化生长因子
β1（TGF-β1）等因子，促进自身进一步活化（自分泌活化通路）。
血小板衍生生长因子是最强的促进HSC增殖和迁移刺激因子，而TGF-β1则是最强的促HSC纤维生成因子，内皮素1引发的HSC收缩与门静脉高压形成、发展有密切关系。这些细胞因子正在HSC内转导的通路已被普遍研究。
　　肝癌的发生与机体的免疫功能也有关。正常状况下，人体细胞发生病变。人体的免疫体系就会清除这些细胞，这样就不至于得癌症。只有当免疫功能下降时，才容易发生癌变。故增强体质，增加人体免疫力是避免肝癌发生的紧张手段。
对HSC作用的挑战
　　4.炎症细胞：肝脏因炎症、坏死而浸润的单核细胞可产生TGF-α、TGF-β和PDGF等细胞因子，促进HSC增殖和ECM合成；中性粒细胞可产生活性氧激活HSC，并使血小板聚集和裂解；血小板裂解可释出PDGF、TGF-β1和表皮生长因子（EGF）等多种紧张介质，刺激HSC增殖和ECM合成。
最近几年来，HSC正在肝纤维化形成中的地位受到挑战。肝损伤中被激活的HSC和MFB的滥觞问题是研究热点。有证据表白，门静脉区的成纤维细胞和胆管上皮细胞等细胞也是MFB的滥觞，并正在肝纤维化发生中起紧张作用。
HSC和门静脉区成纤维细胞等其他纤维生成细胞具有异源性，可表达神经、血管、甚至骨髓滥觞的多种标志物，提示纤维生成细胞正在体内具有可塑性，不同间质细胞之间，甚至上皮细胞之间能够交叉分化。目前干细胞转化为MFB的研究业已开展。
　　肝纤维化（Fibrosis）是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生（
Fibrogenesis，即细胞外基质合成增加）和纤维分解（Fibrolysis，即细胞外基质降解）不屈衡的成绩。纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，一旦有害身分去除、细胞外基质成分得到恢复则纤维增生终止。所以急性或一过性肝脏疾患即使很严重也不会导致肝纤维化。但各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死可导致肝脏持续络续的纤维增生而形成肝纤维化，向前发展发生肝小叶结构的粉碎及结节形成即成为肝硬化。从肝硬化的病理学的定义来看，仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成（如先天性肝纤维化，心力衰竭所致的肝腺泡第三区纤维化）不能称为肝硬化；仅有结节形成而无弥漫性肝纤维化（如局灶性结节性肝细胞增生，结节性肝细胞再生性增生）也不是肝硬化。但是从很多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，二者难以截然分开。最近几年来随着细胞生物学和分子生物学的迅速发展，人们对肝脏细胞外基质的组成、代谢及其生物学功能的认识络续深入，因而对肝纤维化的发活力理、诊断和治疗的研究也有了较大的进展。
这些发现是对肝纤维化发活力制的补充。
CH等报道，用反义寡核苷酸（ASO）DNA，以乏涎粘蛋白多赖氨酸（AsORPL）为载体，导向作用于3-T-AsGR细胞，见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%。这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了远景。
肝纤维化：新时代的挑战
2009年2月，《胃肠病学》（Gastroenterology :
387）编辑威尔士（Wells）正在当期杂志上以《肝纤维化：新时代的挑战》为题颁发述评，评点了肝纤维化新的治疗靶点和所里临的问题，现介绍如下。
　　基质金属蛋白酶是以无活性的酶原形式分泌出来的，必须正在细胞外间隙中经过水解激活才气降解细胞外基质。尿激酶纤溶酶原激活物（Urokinase-plasminogen
Activator,UPA）或组织纤溶酶原激活物（Tissue-plasminogen
Activator,TPA）将纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶再激活基质分解素，部分激活胶原酶前体，而被激活的基质分解素又进一步激活胶原酶。这一激活的瀑布体系受到纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）的调节。合成基质金属蛋白酶的细胞往往同时也合成纤溶酶原激活物抑制因子，以避免基质的过度降解。
目前，对肝纤维化患者的治疗进入了一个新时代，临床治疗方法、对肝纤维化的理解及可供选择的潜正在药物靶点都发生了显著的变化。
最近发现活化的HSC还能合成血管生成素1，后者有助于肝脏内血管生成，并参与肝纤维化的过程。
　　细胞外基质可作为贮存细胞因子和生长因子的场所，当其他细胞外基质成分发生改变时并通过各种细胞外基质粘附分子对细胞因子的活性起调节作用，细胞因子又可促进其他细胞外基质的合成或降解。
抗生素的应用、经颈静脉肝内门体分流术、β-受体阻滞剂及有效的抗病毒治疗使很多慢性肝病患者的预后得到改善，肝移植的发展也对肝病临床实践产生了显著的影响。而纤维化可逆转这一发现则是这一领域最令人激动和最紧张的进步之一。
纤维化曾被认为是一个持续进展的过程，但现正在，正在动物模型和人体中实施的研究均证实，肝硬化也可获得临床上显著的组织学改善。由于其机制还不完全清楚，目前尚不能肯定能否把终末期肝病患者的组织学逆转作为一个现实目标，尽管如此，对于抗纤维化药物开发的投入仍比以往任何时候都大。
新的治疗靶点
基因芯片与蛋白质组学等先进技术
但另一方里，正在实验研究中识此外可能的治疗方法和治疗靶点还不能应用于临床。虽然目前正正在进行几种抗病毒药物、抗糖尿病药物和肾素-血管紧张素抑制剂抗纤维化的临床研究，但并没有什么新的抗纤维化药物进入临床应用。即使加速药物获准的过程，一种抗纤维化药物能正在临床常规使用也需要数年的时间。
目前里临的问题
英国Iredale等认为肌成纤维样细胞和巨噬细胞正在肝脏纤维吸收中起紧张的调和作用,另外,基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的作用也很关键。TIMP-1主要正在活化星状细胞与肌成纤维样细胞中表达。
正在损伤终止和恢复时期，TIMP-1水平迅速下降，胶原酶活性增加，从而促进纤维溶解和纤维化消弱。巨噬细胞可通过产生MMP（MMP13、MMP9）降解细胞外基质而参与纤维化的消弱。
　　目前公认的治疗慢性乙肝有效手段是抗病毒、干预并抑制病毒的持续复制；而预防乙肝最有效的手段则是接种乙肝疫苗。我国曾被称为肝炎大国，“乙肝”正在我国的发病率很高,尤其是感染了乙肝的妊妇，还会把乙肝病毒传染给下一代。随着经济的快速发展，我国政府已将乙肝疫苗纳入免疫规划，给每一个新生的孩子免费接种，使很多原来的肝炎家庭成为健康之家。自1993年至今，北京市至少有约45万人因接种乙肝疫苗而免于乙肝病毒的感染，有约11万人制止成为乙型肝炎患者，由此所节约的直接医疗费用大约正在14亿人民币左右，现正在北京市全人群乙肝病毒表里抗原盛行率远远低于全国的平均水平，新生儿乙肝接种更是走正在了全国前列。接种乙肝疫苗，让我们离摘下“肝炎大国”帽子的目标越来越近了。
2.肯定哪些患者可对特定药物产生应答
过去曾认为，纤维化是通过一个配合的路径发生，但最近，不同病因正在纤维化过程中的特别机制越来越受到正视，或许没有一种抗纤维化药物能实用于所有患者。一样，患者遗传学上的差异可能是纤维化发展和对特定药物产生应答的决定身分。
虽然因为基因组学革命而预见的个体化用药还没有实现，但现正在已经发现了一些能预测纤维化发生的易感基因标志物。识别和仔细确认对于抗纤维化药物治疗效果产生影响的基因标志物是非常紧张的。
发现抗纤维化药物并将之应用于临床实践还需要持久的创造力以及临床医生、专业研究者和制药公司之间的合作。初步的成果提示，这个过程已经起头。随着研究和合作的络续深入，我们相信，正在不久的未来，对患者进行有效的抗纤维化治疗将会成为现实
肝脏是人体内最大的器官，是体内物质代谢和生物转化的工厂，对于维持机体正常功能起着至关紧张的作用。已知有多种病因可以对肝脏造成慢性持续的损伤，如乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、药物或毒物、胆汁淤积、肝脏血液循环障碍、遗传性疾病如铜代谢障碍等。
由慢性肝损伤发展而成的肝纤维化、肝硬化和一系列包括肝癌正在内的危及生命的并发症，严重影响患者的生命及生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。
各种肝病病因中，慢性乙型肝炎是我国慢性肝病和肝硬化的首要原因。目前全球有20亿人感染HBV，其中3.5～4亿为慢性肝炎，0.5～2亿死于肝硬化肝衰竭、肝癌，因此WHO把慢性乙肝列为世界第九死因。我国乙型肝炎表里抗原阳性率为10%～15%，肝硬化年发病率约17/10万，主要累及20～50岁男性。城市50～80岁男性中，肝硬化病死率高达112/10万，成为影响我国人民健康和经济的重大疾病。
肝纤维化的发生常常是一个隐匿和漫长的过程。正在各种病因作用下肝脏持续受损，肝细胞坏死而肝星状细胞被激活，细胞因子生成增加，细胞外间质成分合成增加，降解减少，胶原正在狄氏间隙沉积，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔数量减少、变小甚至消失形成弥漫性屏障，称为肝窦毛细血管化，此时也是肝纤维化的起头。
纤维化持续发展到第4期即增生的结缔组织包绕再生结节并分割残存肝小叶，形成假小叶，此时已到达早期肝硬化，患者尚没有临床症状，并因此可能忽视诊治。假小叶内没有正常血液供应，肝细胞可再次坏死，纤维化加重，病变络续进展，肝脏逐步变形变硬，功能进一步减退,
形成有临床症状的肝硬化。病人可出现肝功能减退和门静脉高压，发生食管静脉曲张及腹水。
终末期肝硬化可出现反复发作的食管静脉破裂出血、肝功能衰竭、肝性脑病、顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝性肺病、肝肾综合征等并发症。这些并发症的临床表现常成为患者首次就诊和被正视的原因，然而此时往往治疗坚苦，患者生活质量和预后已受影响，并很容易发死活亡。
&&& 治疗关键
综上所述，肝纤维化是各种慢性肝病配合的病理学特征，也是慢性肝病进展到肝硬化的必经阶段。随着对细胞、分子生物学研究的普遍深入，肝纤维化的分子机制已被逐步阐明，肝纤维化甚至早期肝硬化可以被逆转已成为共识。因此正在祛除病因的同时，如何通过有效手段实现肝纤维化的逆转/阻止其进展，以及建立简便准确的纤维化诊断和评估方法，一向是最近几年来肝病领域的研究重点。
人民网2月18日电
本届亚太肝病学会年会上，中国工程院院士、北京大学传授庄辉指出：“初治时机对慢性乙肝治疗非常紧张。慎选第一次，才气轻松每一天。乙肝患者应立足长远，正视初治，跳出对短期指标的过度关注，建立理性的远期目标。如用核苷类物治疗，最好从一起头就选择具有强效抑制病毒和高基因屏障‘双重保护’的治疗方案，制止耐药困扰，长期有效抑制病毒复制。”临床试验数据显示，慢性乙肝患者长期接受博路定（恩替卡韦片）治疗，不仅可持续抑制乙肝病毒复制，还能显著减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化，从而改变了原来很多专家认为的肝纤维化无法逆转的观点。
此次公布的数据显示：57例核苷初治的慢性乙肝患者接受恩替卡韦治疗3至7年后，病毒载量（HBV
DNA）均降到不可测水平（&300拷贝/毫升）。正在组织学方里，96%的患者肝脏炎症明显减轻，88%的患者肝纤维化明显减退，56%的患者肝纤维化完全逆转，所有晚期肝硬化患者的肝纤维化都有所改善。
众所周知，由于当前医学水平还无法彻底清除人体内的乙肝病毒，慢性乙肝目前尚不能完全治愈。现阶段慢性乙肝的治疗目标分为近期目标和远期目标：近期目标指抗病毒治疗获得初始应答，包括病毒DNA测不到，e抗原血清学转换，ALT复常等；远期目标指产生持续应答，最大限度地长期抑制乙肝病毒，延缓、阻止疾病进展。
长期以来，实现远期治疗目标的主要障碍就是核苷类抗病毒药物的耐药问题。耐药发生后，可能导致之前的抗病毒治疗功亏一篑，并影响后续治疗的效果，除病情反弹带来的疾病负担，还会给患者造成心理、经济等方里的额外负担。
庄辉院士认为，“影响耐药主要有两大身分：抗病毒药物抑制病毒复制的本领，以及药物抵御耐药的基因屏障高低。核苷初治的患者，选择强效且具有高基因屏障的药物可最大限度地预防耐药的发生。”
临床数据表白，核苷初治患者使用恩替卡韦片治疗5年后，94%的患者可到达并维持病毒DNA不可测；其5年累积耐药发生率始终平稳控制正在1.2%以下，为长期有效抑制病毒复制、减轻患者的肝脏炎症、逆转肝纤维化、改善肝脏组织学症状，从而实现远期治疗目标提供了“双重保护”。
我国现有慢性乙肝患者约2000万例。近几年的数个调查显示，乙肝患者里临多重压力，非常盼望回到正常的生活、工作、进修状况，提高生活质量。然而不少患者由于不能树立正确的治疗目标，不切实际、急于求成、过度悲观，反而影响了治疗效果，导致生活质量下降。
又讯：正在本届亚太肝病学会年会上，百时美施贵宝基金会宣布了其将正在中国大陆开展的首个丙肝慈善项目，这标志着“传递进展”系列肝炎慈善项目将从乙肝防治进一步扩展至丙肝防治领域。与此同时，百时美施贵宝基金会还分享了“传递进展”项目经过多年实践所总结出的可持续发展“健康慈善”模式，旨正在为中国健康慈善事业的发展提供鉴戒。
百时美施贵宝基金会主席约翰·戴蒙提先生表示：“积极投身健康慈善事业是百时美施贵宝践行‘延长人类寿命、提高生活质量’公司使命的紧张组成部分。自2002年正在中国开展‘传递进展’项目以来，百时美施贵宝基金会依托公司正在肝炎等疾病领域的专长，充实结合中国相关疾病防治的需求和特点，科学探索和开展了一系列乙肝防治慈善项目，目前这些项目已覆盖了乙肝传达链的所有主要环节。自2009年起，‘传递进展’项目将进一步扩展至丙肝防治领域，并将惠及除中国大陆以外的中国台湾、日本和泰国等亚洲国度和地区。这意味着百时美施贵宝基金会正在乙肝领域探索的‘可持续发展的健康慈善模式’的成功延伸，将为包括中国正在内的亚洲‘健康慈善’事业的发展提供更多鉴戒。”
2009年“传递进展”正在中国大陆的首个丙肝慈善项目，将与上海市慈善基金会合作，开展为期两年的丙肝防治教育模式研究。该项目是国内首个针对医疗工作者、丙肝患者及其家族三个不同群体分别建立度身定制的丙肝教育模式的项目，将使1,100名医疗工作者、1,000名丙肝患者和1,200名丙肝患者家族获益。迄今为止，“传递进展”项目已陆续正在中国捐助逾越2,000万元人民币。
　　乙肝病毒复制已转阴性的慢性肝病患者，是否需要抗肝纤维化治疗？疗程多长？
病毒相关慢性肝病患者:全血细胞计数可预测肝纤维化病情
既往研究提示,全血细胞计数后计算P2/MS值[血小板2/(单核细胞比例&分叶中性粒细胞比例)],可作为一个有效的血管曲张病变标志物。韩国学者Lee等的一项队列研究显示,P2/MS值还可作为反映病毒相关慢性肝病患者发生肝硬化和显著肝纤维化病变的有效参数。
　　研究纳入177例病毒相关慢性肝病患者。研究者评价其中107例患者P2/MS值对肝硬化和肝纤维化的预测本领,并经70例患者验证。
4、疗效判定标准
　　成绩显示,肝纤维化病变严重者,P2/MS值显著降低(r=0.56,P&0.001)。P2/MS值预测肝硬化的受试者工作特征曲线(ROC)下里积为0.910,其优于天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)和纤维蛋白原(FIB)-4的预测效果(ROC下里积分别为0.719和0.805,P值分别为0.010和0.045)。若P2/MS值的诊断界值为60.0,其诊断肝硬化的敏感性为90.6%,特同性为78.7%。
肝纤维化的诊断
对肝纤维化进行无创性诊断有助于明确终点指标,有利于临床试验的开展,因此无创性诊断研究已成为肝纤维化诊断方法的研究重点。
&&& 血清学检查
平扎尼传授指出，不同时期的肝纤维化有不同的治疗靶点。对于早期动态肝纤维化主要考虑去除病因和针对特异致病机制进行治疗；纤维化形成后已有血管增生、晚期门脉高压侧支形成，逆转较坚苦，主要是降门脉压力和处理肝硬化并发症。此外，病因（抗病毒）治疗及抗氧化损伤治疗可用于所有时期。
然而与肝活检所得到的静态信息相比,一种或多种血清学指标组合可能会更好地预测肝纤维化的临床变化,但目前尚缺乏此方里的深入研究成绩。
　　中药可抗肝纤维化
&&& 纤维扫描仪
纤维扫描仪(FibroScan)是另一种引人关注的无创性诊断方法,该装备通过经皮探头发出一个楔形波,该楔形波穿过肝脏后再通过超声传感器计算出切变速度,从而衡量肝脏基质的弹性程度。据法国Haut
医院Foucher等报告,纤维扫描仪可较好地区分肝硬化与硬化前期肝纤维化,并计算出具有病因特同性、肝纤维化向肝硬化发展简直切临界值。
目前正正在开展评估纤维扫描仪对丙肝患者治疗过程中肝纤维化发展与恢复检测精确度的临床试验。Grando-Lemaire等的初步研究成绩显示,纤维扫描仪检查可区分对抗丙肝病毒治疗的无应答患者和持续应答患者。
由于纤维扫描仪具备无创性与“瞬时”即可得到成绩的特点,该技术因此深受欢迎。美国正正在进行相关临床试验,进一步补充欧洲的研究成绩。
过去的十年中，实验研究已取得了一些突破，这使我们对纤维化机制有了更深入的认识。特别是星状细胞分散、激活为肌成纤维细胞体外模型的建立以及免疫体系正在纤维化过程中作用的发现，使我们认识到了新的治疗靶点。目前，很多治疗方法已经过实验，并正在动物模型中证实有效。
基因芯片与蛋白质组学等先进技术也可用于肝纤维化的评估。
　　当肝实质受损伤时，细胞膜通透性增加，释放出“损伤激素”（Wound
Hormone），通过旁分泌作用激活贮脂细胞。体外实验表白，大鼠肝细胞可释放促进贮脂细胞增殖的细胞因子-肝细胞性Ito细胞启动因子（Hepitoin，Hepatocellular
Initiator）。同时肝脏间质的损伤如果粉碎了血窦内皮下的功能基底膜，亦可促进贮脂细胞的表型改变而使其激活。
这些表达丰度较低的蛋白质凡是与载体蛋白特别是白蛋白相结合,如果将该蛋白从载体蛋白上洗脱下来,可为诊断提供极具价值的信息。
另外,反相基因芯片可迅速检测样本中数以百计信号分子的磷酸化水平,定量检测低丰度分子敏感性好。该技术目前已用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝组织的研究,旨正在发现相关生物标志物,以了解NASH的发病机制、临床类型及可能的治疗方法。
1.安全有效地定量检测纤维化
TIMP-1既可抑制基质蛋白酶活性(抑制基质降解),又可通过诱导抗凋亡蛋白——Bcl-2表达,进而促进纤维生成细胞增殖。组织的纤维吸收与TIMP-1表达下降有关,当TIMP-1表达下降时,金属蛋白酶可能酶解包括N-钙黏蛋白和I型胶原等正在内的底物。
　　ECM的降解酶主要是MMPs，已至少有21种MMP被克隆、测序及生化特性鉴定。肝内MMP至今发现有7种，可分为四类：(1)胶原酶类，降解纤维性间质胶原包括Ⅰ、Ⅲ型胶原；(2)明胶原酶类，降解变性胶原即明胶，也降解基底膜胶原(IV型)；(3)基质溶解素类，降解蛋白聚糖、层粘连蛋白及其它多种蛋白；(4)膜型MMPs如膜型1-MMP(MT1-MMP)，参与细胞表里蛋白水解事件包括明胶酶原A的激活。MMP的细胞外活性受性精密调控，一方里其酶原转化为有活性的酶可被调控，另一方里其酶活性可被某些特异或非特同性物质（α2－巨球蛋白）所抑制。TIMPs为MMPs的特同性抑制物，可与MMPs催化位点结合发挥抑制作用。目前已发现TIMPs有四个成员即TIMP-1,TIMP-2,TIMP-3及TIMP-4，其中以TIMP-1,TIMP-2研究较深入，前者主要抑制间质胶原酶（人MMP－1，鼠TIMP－13）和基质溶解素、明胶酶B（MMP－9）活性；后者主要抑制明胶酶A（MMP－2）活性，也可与明胶酶原A结合，抑制其激活。
肝纤维化的可逆性
　　对肝纤维化的治疗一向存正在着较多的争议，随着相关基础研究，特别是对ECM的合成与降解的分子生物学机理的深入了解，以及一些临床研究的开展，对肝纤维化和肝硬化的认识也正在络续深入，并逐步取得了一些共识。
　　首先提高全民的科普素质，让民众清楚明显肝硬变和肝癌是如何形成的，自觉采纳综合、科学、有一定效果的措施来加以预防。譬如：注射乙肝疫苗对慢性乙肝患者肝脏的防硬、防癌虽是无效的，但对其它肝病患者及乙肝患者的家族及子女来说，则是避免乙肝病毒感染的有效办法。
　　明确肝纤维化和肝硬化可以逆转是抗纤维化治疗的前提。1914年，Mallory提出肝硬化不是一个进行性的慢性过程，而是一个最终产物；1974年，Okazaki发现了胶原酶的作用；1979年，Perez-Tamayo提出只要致病因子能够去除，并且有充足长的时间，所有的肝硬化实验模型都可以逆转。实验研究也显示正在胶原纤维形成的早期，可以被水或弱酸所溶解；长期沉积的粗厚胶原纤维也可被体内某些蛋白酶切断，并由胶原酶降解，剩余的碎片可被枯否细胞或内皮细胞吞噬。因此，肝纤维化是肝脏对很多慢性损伤的一种修复过程，是体内胶原纤维的合成与降解相互作用的成绩。从理论上来说，如果基础疾病或肝纤维化的基本环节能得到有效的控制，肝纤维化和肝硬化是可以逆转的。
　　二、病因治疗和肝纤维化治疗的关系？
　　目前认为，乙肝抗病毒治疗的最佳时机是肝脏炎症出现，转氨酶水平升高之时。可是对于众多乙肝现症感染患者来说，符合这种状况的人很少。抗病毒治疗的禁忌证较多，很多患者并不能够耐受。　
　　已知前胶原两头肽（非球形伸展部）可由特别的肽酶所切断，切下来的肽，如氨基础肽（即PⅢP）可反馈地抑制前胶原合成。正在正式应用之前，尚需进行详尽的分子生物学研究，目前无有关用它治疗的报道。
　　三、抗肝纤维化药物有效吗？
　　针对肝纤维化发活力制的各个环节，尤其是胶原合成与降解的各环节，很多研究者设想和验证了抗肝纤维化的各种治疗药物和措施。如：抑制HSC的活化和胶原增生（干扰素、己酮可可碱、肾上腺皮质激素、白介素2/10、白介素21受体拮抗剂、水飞蓟素、血管紧张素受体阻断剂、脯氨酸-4-羟化酶抑制物、金属离子络合剂等），促进胶原降解（如不饱和卵磷脂）以及细胞因子治疗及基因治疗（如促肝细胞生长因子、针对TGF-β或PDGF的治疗等）。尽管这些治疗的实验性研究显示是有效的，但其确切临床疗效尚待考证。正在实践中仍有很多问题尚未解决：选择何种药物？何时起头治疗？疗程多长？治疗终点是什么？如何监测？如何治疗基础疾病？显然，要确立一个疗效好、副作用少、可操作性强的治疗方法和治疗方案尚须做大量的工作。
　　4、中医中药正在肝纤维化治疗的作用？
　　据专家介绍，这一成绩表白，FibroScan对肝纤维化各期的分级诊断具有极高的准确性，对于我国乃至亚洲人群丙肝、乙肝及其它肝病诊断评估具有很高的科研和临床价值。据悉，
FibroScan已于2008年获得我国国度食品和药品监督治理局的批准用于临床诊断。内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司做为FibroScan正在中国大陆的唯一代理商，对引进这一先进装备，推动肝纤维化无创诊断技术的提高，起到决定性的促进作用。随着FibroScan正在我国的落户和普及，此前我国正在肝纤维化诊断领域较为落后的状况必将彻底改变。
　　但正在中医中药的研究中，不可制止要遇到中医理论体系正视和强调思辨性、经验性、高度个体化和现代科学研究的客观化、标准化、量化的方里的差异。因此，正在今后的研究中，要应当正视和运用循证医学的理论和方法，提高中药抗纤维化科研工作的客观性、体系性和可反复性。应加强中药复方制剂的标准化和质量控制研究，正在实验研究中采用不乱、可*且反复性好的肝纤维化动物模型，建立可*的病理形态学、生物化学及细胞和分子生物学研究体系。正在临床研究中，应根据循证医学道理，严格按照药品临床试验治理规范(Good
Clinical Practice，GCP)的要求，进行大样本、随机、双盲、对照的临床试验。
干扰肝内ECM代谢，抑制ECM生成、促进ECM降解。随着肝纤维化病理心理学研究的深入，正在治疗上针对某些紧张环节也提出了种种设想。如：抑制HSC活化的途径有抗氧化，阻断MAPK磷酸化（MAPK的磷酸化机制介导了HSC的活化），对抗或抗体中和活化因子PDGF、纤维化刺激因子TGFβ1的作用等；针对基质合成某些关键酶的拮抗剂；或着眼于胶原降解，企图提高胶原酶活性（于HSC内插入MMP1基因）。但结缔组织遍布全身各脏器组织，如何解决其治疗药物的脏器组织特同性以及单一阻断某些紧张环节可能带来的难以预测的副作用等，值得我们高度正视。
　　是一类大量糖基化的跨膜蛋白，普遍分布于体细胞，可以介导细胞-细胞，细胞-间质的相互作用。本家族的成员亦很多，正在正常状况下，肝细胞内检测不到CD44蛋白的表达，但正在血窦内皮细胞中可有表达。
　　《肝纤维化中西医结合诊疗指南》的主要编写专家、上海中医药大学肝病研究所胡义杨传授介绍，据不完全统计，我国乙肝发病患者大约有2000万到2500万人，此外急性丙肝发作也危害大，酒精肝、脂肪肝、药物性肝炎的发病率也显著上升。由于种种慢性肝病均发生肝纤维化，而纤维化又是肝硬化、肝癌等严重致死性疾病的必经病变过程，所以抗肝纤维化成为慢性肝病治疗的重中之重。
肝脏富含的自然杀伤（NK）细胞具有与MFB直接作用和诱导其凋亡的功能。通过调节干扰素（IFN）-γ信号，调节NK细胞NKG2D受体或其配体RAE-1和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL)或TRAIL受体的相互作用，可增加NK细胞数目和活性，对纤维化逆转起到促进作用。此外，巨噬细胞也可通过产生MMP，降解ECM，参与纤维化的消弱过程。
肝纤维化正在国际疾病分类（ICD-10）中可作为一种病名（K74.001），但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化指肝组织内细胞外基质（ECM）成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或（和）功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。其形成机制主要由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤身分长期慢性刺激肝脏，使肝窦内肝星状细胞的活化，胶原等ECM成分代谢失衡，生成大于降解，促使肝脏ECM沉积与组织结构重构。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健康与生命。前瞻性研究表白，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%；另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年（1～18.4年）的随访研究表白，进展为肝硬化的发生率为23%[1-3]。因此抗肝纤维化是慢性肝病的紧张治疗措施。
　　20世纪60～80年代，肝纤维化的形态学特征及其正在慢性肝病中的紧张作用得到较明确的阐述，但多被认为是一种被动的不可逆过程。近20年来，肝纤维化的研究取得了长足进展，主要体现正在：（1）概念上，明确肝纤维化是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程。（2）病理形成机制上，明确肝纤维化形成的细胞学基础是肝星状细胞活化，基本了解调控肝星状细胞激活的分子机制，如自由基、ECM环境与细胞因子、尤其转化生长因子-β1等刺激细胞活化的信号转导机制。（3）诊断方里，对于肝纤维化尤其是丙型肝炎肝纤维化的自然进展、发生的危险因子、遗传与环境影响身分等基本了解，肝纤维化的组织病理学诊断标准基本建立，血清学综合诊断取得显著进展。（4）治疗上，证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效。
通过体表穿刺，取出少量活的肝脏组织正在显微镜下进行病理化验。正在
　　为了充实认识肝纤维化防治的紧张性，对中西医结合诊断与治疗肝纤维化的研究成果进行总结，为从事肝脏疾病防治的中医、中西医结合临床医师提供指导性意见，本学会组织国内专家，自2003年起头，经多次讨论修改，编写成该指南，以供参考。正文中有关推荐意见所依据的证据共分3个级别5个等次（表1），以括号内斜体罗马数字表示。
　　表1 推荐意见的证据质量分级
　　证据等级&&&
　　Ⅰ&&&
随机对照临床试验
　　Ⅱ-1&&&
有对照但非随机的临床试验
　　Ⅱ-2&&&
队列研究或病例对照研究
　　近十年来，随细胞和分子生物学技术的进步，对肝纤维化发生、发展的分子和细胞机制已有了较深入了解。其进展主要体现正在以下方里：(1)正常和纤维化肝脏ECM成份的特征；(2)ECM的细胞滥觞，确立肝星状细胞(Hepatic
stellate cell,
HSC)为肝纤维化ECM产生的主要细胞；(3)参与肝纤维化的关键细胞因子及其信号转导途径；(4)降解ECM的基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)的改变；(5)HSC凋亡及其正在清除激活的HSC中的作用。
　　[34]Mao YM， Zeng MD， Lu LG， et al. Caspsule oxymatrine in the
treatment of liver fibrosis in patients with chronic virus
hepatitis： A randomized， double bline， placebo-controlled，
multicenter clinical study(II).Ganzang， 2002， 7： 222-225.
　　Ⅲ&&&
专家的观点及描述性盛行病学研究
9.细胞粘合素（Tenascin）
　　（一）临床表现
　　肝纤维化患者的临床表现无特同性，差异较大。常见的临床表现有：疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、里色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。部分患者可无明显症状与体征，或可表现为伴同于原发病的其他临床表现。
　　（二）病理学、实验室和影像学检查
　　【治疗措施】
组织病理学检查：肝组织病理学检查是明确诊断、衡量炎症与纤维化程度、以及判定药物疗效的最紧张依据。肝活组织检查的基本要求包括：力求用粗针穿刺（最好用16G），标本长度1cm以上，至少正在镜下包括6个以上汇管区。肝活组织检查标本应做连续切片，常规做苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色。根据纤维增生程度与部位，将肝纤维化程度分别分为l～4期[4]（Stage，S，见表2）。也可参照Knodell、Ishak、Scheuer、Chevallier等[5-8]评分体系了解肝脏纤维化程度。
　　表2 肝脏炎症活动度分级和纤维化程度分期标准
　　慢性肝炎患者坚持定期进行检查
　　级(G)&&&
汇管区及周围&&&
纤维化程度
肝脏内的星状细胞，经过庞大的病理心理过程，使细胞外基质大量生
　　5.pit细胞　pit细胞是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，其表现特征是细胞的显著极性现象和移动活性特征。pit细胞正在肝纤维化形成中的作用不甚清楚。正在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或用细菌或酵母菌的细胞壁等致炎性介质反复注射引发大鼠急或慢性炎症中和静脉注射白细胞介素-2时均可观察到肝脏pit细胞显著增多，但正在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎中，pit细胞的数量则减少。由此可见，pit细胞最多是通过间接作用而影响肝纤维化的形成。
汇管区炎症&&&
变性及少数点状坏死&&&&
汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化
　　[2]Hsu YS， Chien RN， Yeh CT， et al. Long-term outcome after
spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis
B. Hepatology， 2002， 35： .
融合坏死或见BN&&&
纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化
BN普遍，累及多个小叶（多小叶坏死）&&&&
4&&& 早期肝硬化
　　因此，不仅不同观察者之间存正在差异，同一观察者正在不同时间进行的评估也可能存正在差异，这就需要采用多个项目累加的方法，以尽量缩小这个偏差。临床医师正在进行统计分析时，也应考虑到评分成绩的局限性。图1为Ishak、Knodell、Metavir三个体系之间的关系及评分的组织学意义。
　　肝脏中Ⅰ型胶原含量较多，正在肝纤维化和肝硬化晚期升高明显，血清中含量和肝纤维化程度有较高的相关性，有人建立RIA方法并测定了正常人血清CI的含量的上限为197μg/L(M±2SD)，正在急性肝炎不升高，正在各种慢性活动性肝病中升高，且与肝脏纤维化积分的相关系数为0.67(P＜0.0001)，而与肝脏炎症指数无相关性。正在慢性肝炎和酒精性肝病中若血清CI高于300μg/L，则诊断肝硬化的特同性很高。正在酒精性肝病患者血清CI升高且终止饮酒后其血清PICP水平降低，而此时血清CI水平无明显变化，提示PICP能反映肝脏纤维增生状况，而CI反映的是肝脏原纤维的沉积。但是，CI和CPCP受骨代谢的影响较大，因而肝脏特同性较差，故限制了其临床应用。
影像学检查：B型超声波、电子计算机断层扫描（CT）和（或）核磁共振成像（MRI）的合理选用及相互对照验证，有助于动态观察纤维化程度。量化或半定量化标准观察肝脏弹性、肝脏体积、肝脏表里的形态、肝包膜厚度、肝实质、肝内血管和胆管、脾脏和脾静脉以及胆囊等指标的改变，对纤维化的诊断和评估病变的活动度可提供有价值的参考资料。现有资料表白，门静脉主干内径宽度、门静脉每分钟血流量、脾脏厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化程度有较好的相关性[4]。CT和（或）MRI检查，其肝左叶和脾脏的大小以及肝表里形态、门静脉侧支血管等的影像学改变，有助肝纤维化程度和进展的观察[9]（Ⅱ-3）。
　　巫贵成，周卫平，赵有蓉，等.慢性乙型肝炎自然史的研究.中华肝脏病杂志，2002，10： 46-48.
血清纤维化标志物检查：有助于反映肝脏炎症和纤维化，主要有：（1）ECM代谢成分，包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽或其代谢片段（包括PⅢP或PCⅢ）、Ⅳ型胶原或其代谢片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及层黏蛋白（LN）；（2）ECM代谢相关酶及其抑制物，如基质金属蛋白酶组织抑制因子-1等；(3)纤维化形成的细胞因子，如转化生长因子β1等。上述指标的综合应用对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与肝硬化有指导意义，但血清纤维化标志物仍然缺乏特同性与敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义，宜结合检测与动态观察[4]。
　　传统观点认为，肝星状细胞是导致肝纤维化发生的“罪魁”，于是大多数治疗肝纤维化的方法都针对肝星状细胞活化和增殖。研究者发现，肝星状细胞可诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞分化。体内清除肝星状细胞后肝再生本领明显下降，表白肝星状细胞正在肝损伤修复中，有既促进细胞外基质增生、又增强肝细胞功能的双向调节作用。研究者认为，传统治疗方法可能影响肝细胞再生。　
其他预测指标与相关危险身分[10-12]：包括血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平与AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）比值，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平，总胆红素（TBil）含量，AST/血小板比值（AST
to platelet ratio
index，APRI），α2-巨球蛋白与γ-球蛋白含量等。其中以AST/ALT比值、GGT、APRI等数值升高意义尤为紧张。相关危险身分有患者病程较长与年龄较大，长期大量饮酒、体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗与肝脂肪变性、人类免疫缺陷病毒感染与使用免疫抑制剂、反复血吸虫感染等。
当肝脏受到各种病因刺激时，HSC表型和功能均可发生变化，如细胞增殖，胞内Vit
A脂滴丢失，表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），转化为肌成纤维细胞样细胞（MFB），大量合成细胞外基质（ECM）尤其是Ⅰ、Ⅲ型胶原等，同时HSC可发生收缩和迁移。
　　[10]Bissell DM. Assessing fibrosis without a liver biopsy： are
we there yet？ Gastroenterology， 2004， 127： .
　　（三）诊断要点
慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。病原学诊断参考中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的相关标准[16-20]。
临床表现：临床症状无特同性，可无症状。除原发疾病临床表现外可有疲倦乏力、肝区不适或胀或痛、食欲不振、大便异常、舌质暗红或暗淡、脉弦细等。
　　3．实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PⅢP或PCⅢ，ⅣC、Ⅳ7S或ⅣNC1，
LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。
2009年美国肝病学会（AASLD）年会大会主席为弗里德曼（Friedman）传授，正在2008年AASLD年会上，他曾接受过本报记者采访，并谈到，限制肝纤维化研究最大的“瓶颈”是缺乏有效的、无创的诊断和评估方法。1年过去了，正在肝纤维化诊断及治疗方里是否有了进展呢？带着这一疑问，本报记者再次采访了他。
　　正在这些已经被普遍应用的评分体系中，应将病理学特征（肝细胞损伤和炎症）与结构改变分别进行评估，因为坏死-炎症这一过程是肝炎的本质，而结构改变是坏死-炎症所导致的成绩，包括腺泡内血管关系的变化和纤维化、硬化等。借}