处方也有有效期
核心提示：　小君前两天咳嗽得厉害，社区医院的医生给开了一瓶商品名为“奥亭”的止咳药水，用后效果很不错。
　　小君前两天得厉害，社区的给开了一瓶商品名为“奥亭”的止咳药水，用后效果很不错。
　　一瓶药喝完，小君的咳嗽已经很轻了。为了“巩固疗效”，小君又拿着处方去了药店，想再买一瓶。但出乎意料的是，药店的药师竟然拒绝卖药给他。
　　“我可是有处方的!凭什么不卖给我?”小君又急又气地问道。　　“您的处方是5天前的，它已经过期了。”听了药师的解释，小君更加疑惑，处方又不是药品，难道也有有效期?
　　其实，药师拒绝把药卖给小君是有道理的。“奥亭”是一种中枢镇咳药，通用名叫做复方磷酸，跟、氯胺酮、三唑仑等麻醉样，奥亭容易导致患者。因此，一旦咳嗽缓解，就应立即停用。
　　那么其他药品的处方是否就能多次使用呢?同样不行。　　一张处方再有效，也不能照着老方子一直用。首先，药品不同于一般商品，“是药三分毒”，再好的药，如果连续、过量使用也有可能产生不良反应，如损伤肝、肾，还可能引起血象改变，影响体内电解质平衡等。
　　因此，照老方子长期用药有一定的危险性。再者，疾病的发展是动态的，症状非常相似的疾病也许是两种完全不同的疾病。
　　如果照着同一张处方用药可能是药不对症，不仅治疗无效，而且延误病情，甚至产生不良反应。所以除了、等比较稳定的慢性病，其他疾病的处方不可反复拿药。
　　国家对处方的有效期有明确规定：处方开出当日有效。特殊情况下，需延长有效期的，由开出处方的医师注明有效期限，但有效期最长不得超过3天。过了3天有效期的处方，需要原处方医师重新确认签字，药师才能给予调配取药。
（实习编辑：张丽娟）
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此外，非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。双跨品种的处方药说明书可继续使用。当前位置： >>
药品注册研发SMP or SOP
药品注册研发 SMP or SOP ――本 SOP 中惨杂了太多个人观点，请自行判断，若引人误入歧途，概不负责，特此声明。 1. 目的： 建立药品注册研发的一般规程，保证药品注册申报审评过程的顺利进行，缩短研发、审评及审批的时 限，最大限度降低研发风险，达到“真做药，做真药”之目的。 2. 依据： 现行《药品注册管理办法》及附件，相关的药品研究指导原则和官方的现场核查要求。 3. 范围： 适用于 shyflysky 药业研发部中药、天然药物、化学药品的注册管理，包括新药及已有国家标准的药 品。 4. 职责： 研发部主管负责新药及已有国家标准的药品的立项，同时监督、检查项目进展，上报前最后审核申报 资料、原始纪录； 各课题组长及项目负责人承担课题项目，负责完成立项后的各项申报前研究工作（不包括外协工作） ， 各课题组长负责监督、检查本组项目进展，项目结束前审核资料和纪录，连同项目清单转交给研发部 主管审核。 5. 程序： 5.1 起草项目建议书 研发部主管负责新药及已有国家标准的药品的立项，起草项目建议书。建议书中至少涵盖以下内容： （a） （b） （c） （d） （e） （f） （g） 国内外上市情况 专利权属状态、行政保护及法规保护情形 SFDA 受理申报情况 质量标准、原料（药材）来源、处方组成及说明书 市场成本分析 立项风险 临床试验资料、文献资料支持5.2 立项 研发部主管依据项目建议书向公司技术管理委员会提出立项申请或中止开发项目建议。 公司技术管理 委员会对项目建议书进行审议，形成决议案，由总裁批准立项。 5.3 项目开展 研发部主管安排项目给各课题组，课题组长安排项目负责人选，填写项目设计方案草稿和项目计划任 务书。 （a）课题组长或项目负责人一周内将设计方案草稿及计划书书面递交给研发主管，同时启动原辅料 采购和文献资料查阅工作。 （b）原辅料的购买需要厂家提供证明性文件包括但不限于营业执照、生产许可证、检验报告、质量 标准、批准证明文件、供货发票等，原料药还应与厂家签署供货协议或购销合同，这些证明性文件各 项目负责人手中至少留有复印件，这些证明性文件放置在一个档案袋中，档案袋上注明项目或代号， 同时在各复印件背面注明原件的存放处。 （c）原辅料到货后，及时联系质控部进行进厂检验，通常情况下，原料药和药材应当全检，而辅料 和包材只需在厂家报告书的基础上部分检验，并将检验记录和出入库单备案，以备日后核查用。 另一方面，在文献资料的基础上，开始处方工艺研究，同时按照《试验室管理规范》和核查要求书写 工艺研究记录。 《试验室管理规范》见附件一。 （d）按照既定的处方工艺，试制小试样品（批产量 500~10000 粒、片、袋等） ，进行影响因素试验 （中药可以不做） ，进行初步的质量研究，这部分的研究记录可以在公司内部记录上书写（因为国家局要求质量研究用样品应具一定规模） ，初步的质量研究工作为日后的以制订质量标准为目的的质量 研究做铺垫。 （e）中试放大：应在 GMP 车间或符合 GMP 要求的试验室中进行，按照 GMP 要求编写批生产记录， 批生产记录中应有检验报告书。关于申报生产样品的试制量，出台了一个所谓“最大量\半数量和最小 量”的 265 号文件，实施起来难度巨大，而且与注册管理办法中的“连续 3 个生产批号的样品”有一定 出入。 （f）在初步的质量研究基础之上，并参阅相关标准和文献，对中试样品进行质量研究，研究项目主 要有[性状]、[鉴别]、[检查]、[含量测定]等，各制剂参阅中国药典 2005 年版附录的制剂通则。编写 质量研究记录，记录中的各检验项目应包括但不限于仪器名称、仪器型号、试剂、试验方法等，薄层 照片、紫外扫描图谱、高效液相色谱图等附在相应的项目之后，色谱图应包含进样时间、流速等相关 信息，所有 TLC 照片、色谱图等应有电子版备份。大型仪器应有仪器使用记录。质量研究过程中的各 项内容应符合逻辑，如方法的选择、检测波长的选择、流动相的选择、溶出介质的选择、展开剂的选 择等应阐明依据。 （g）试制样品结束后不久（一周内） ，开始安排加速试验和长期试验，无论申报生产还是申报临床申 请，加速试验均进行 6 个月，长期试验至少 6 个月，同为 3 批样品（注：关于质量研究和稳定性研究 的时间安排问题，争论已久，如果 3 批质量用样品同时也是稳定性样品，建议生产结束后不久开始加 速长期试验） 。 （h）根据质量研究结果，参考相关资料，按照中国药典 2005 年格式起草质量标准。同时，如果 3 批质量用样品同时也是稳定性样品，质量研究结果正是加速试验 0 月和长期试验 0 月的检验结果，唯 一有所不同的是，0 月是全检，而稳定性其他各取样点部分检验。按照拟定的质量标准对加速 1 月、 2 月、3 月、6 月及长期试验（中药：1 月、2 月、3 月、6 月、12 月、18 月；化药：3 月、6 月、9 月、12 月、18 月、24 月）的样品进行检验，并书写加速试验记录和长期试验记录，记录要求同质量 研究记录。 （i）试制样品检验合格后，送到外单位进行药理毒理试验，签署委托协议（附在相应的申报资料之 后） ，需要指出的是，自 2007 年 1 月开始的新药安评试验应在 GLP 实验室中进行。与此同时，负责 人开始起草申报资料。 （j）申报资料的各资料项目名称及其内容，严格按照现行注册管理办法中附件的要求书写，例如以 前的保证书已修改为声明。各资料项目封面应有研究机构名称与地址、研究者姓名、试验者姓名、试 验起止日期、联系人姓名电话、注册申请人名称（盖章） ，对于综述资料可将试验者姓名更改为资料 整理者，试验起止日期更改为整理起止日期。资料封面格式在一本叫做《药品注册指南》的书上有样 稿，不妨一阅。 （k）申报资料中各资料项目应设置页码和页眉，以增加可读性，页眉上注明资料项目名称，药品名 称等。申报资料正文一律使用小四宋体，行距为 1.5 倍，而各标题则不受此限制，可通过加黑，增大 行距等手段以突出标题。另外，资料中的图表中的字体建议使用五号字体以示区别。各资料中的副标 题可按照一、1.1、1.1.1 的形式编写，四级标题以上若写成“1.1.1.1”则显得有些像裹脚布，不如换成 别的方式例如(A)、( 等或者（1）（2） 、 ；①、②等。 （l）注册人员应当做到“Never too late to learn”，目前最好的教材为丁香园的有位（非）著名战友叫 从零再来发表了一篇著名的《菜鸟晋级全攻略》 。 菜鸟晋级全攻略 ――本文针对注册菜鸟，老手可不看 一、级数设定 如果你是刚入行的新丁，一定很想搞明白做注册到底是怎样的工作吧？在以往的讨论中，我们暂 时的把注册人员定位为四级，分别是：初级、中级、高级和特级。 ㈠ 初级（P 级）这个级别的，最下游的基本上是“跑”注册，先是复印装订资料，然后来回于各有关部门和机构。 通过学习，逐渐加深对法规的理解。 而后，对基本法规《药品注册管理办法》注册程序和要求方面章节比较熟悉了；知道监测期、过 渡期、新药保护期、中药行政保护、行政保护、专利保护的意义；能够从法律上分析一个药能不能报， 按几类报，需要哪些证明性文件和申报资料；哪些要试验资料，哪些可以用文献替代；哪些可以免临 床，哪些必须做生物等效性；能够写一些文献资料和综述资料。――这时，是从体力劳动向脑力劳动 的过渡。 然而，切不可长期停留在这个阶段，此阶段的工作也就是“文秘”＋“业务员”。论写材料，上不了 档次，还不能发表；论跑腿办事，又不如做市场的人有利可图；对法规知其然而不知其所以然，往往 理解僵化（看山是山，看水是水） ；上不上下不下，高不成低不就的，颇为尴尬。 ㈡ 中级（M 级） 这个级别的，能力比之初级更高些，因为劳动更加需要智力。 基本上，此阶段的注册立项人员应该是科研出身的，或者是生产出身的。会从研发和生产的角度 思考问题，懂试验操作；熟悉行业市场，能估计产品的前景。 中级者，立项时就不单只考虑到法律限制了，同时还能评价该品种的试验、生产难度和风险；积 累了相当的资源，善于查询文献，会高效快速的搜集到所需信息，并作出分析判断；能把握审评原则 和技术要求，检查出实验设计中所犯的技术问题；能非常敏感的发现申报资料中的技术错误（比如加 强破坏试验做得是否合理，图谱分离度、基线、拖尾及设置量程等是否符合要求） ，可看出有无方法 学设计错误（比如正交试验设计是否合理、有无设空白，药理试验的动物模型是否合理、与功能主治 或适应症是否一致，毒理的指标和脏器是否符合要求，统计学是否合理等） ，对试验结果和结论有判 断能力（结构确认的解谱是否正确，工艺收率或制剂处方是否合理等） 。 中级者，能以科研的眼光去理解法规和技术要求，指导研发，对申报资料给予技术把关。――这 个阶段，“注册”和“研发”以及“生产”之间的界限逐渐模糊，透过法规条款，看到的是其技术内核；透 过审评原则，看到的是理论分析（看山不是山，看水不是水） 。唯其如此，才能够将注册立项的专业 性引向深入。 ㈢ 高级（S 级） 这个级别的，就是更牛的人了，对法规，一瞥就将其要害和破绽尽收眼底；这些牛人不一定有多 好的试验操作功底， 但是会高屋建瓴的思考问题， 能直指研发的命脉；以知识为资本， 进退稽让之间， 尽显风流。 比如同时深谙专利书写或破坏，一念之间，进可攻退可守；擅于研究世界范围的专利药物，密切 跟踪全球新药动态，发掘 me-too、抢仿、抢注的机会；眼光放在国外，致力于投资策划，着力于新 药立项（真正的新药，而不是所谓的改剂型） ；谙熟国内外的法规，懂得钻法规的空子；熟悉药品研 发、申报、生产、销售的一条龙全过程，人脉深厚。 这个层次上，法规和技术要求又不是重点了，法规一眼看到底，却条理干净，不留渣滓（所谓看 山还是山，看水还是水也） 。――这是注册专员的高级阶段。 ㈣ 特级（X 级） 这所谓的“特”级，是“特殊”的“特”，是“中国特色”的“特”。也就是指那些“能作大事”，变不可能 为可能的魔法师。 比如：某个药按正常程序，需要两年才能获证，特级大师出手，几个月搞定；几家拼杀首仿首批 时，邀来特级大师助拳，则可以慢打快，后发而先至；某些明显不符合注册要求的药，也能够使其起 死回生。可谓造化神奇啊。 不过，令人遗憾的是，这些“特级”高手没有一个是修炼光明法术的，全部都是黑暗系人士，见不 得光。尤其在当前的大环境下，能不能自保都有些成问题了。而且正是这些“特级”，不遵守游戏规则， 败坏了行业。可见，一方面，现在特级的风光不再了，另一方面，特级者，君子弗为。 二、必备武器 上面说了分级，相信各人对自己何去何从应该有个判断了。那么，READY？GO！哎，等会儿， 你总不能空着手上阵吧，要出来混，首先需打点车马备齐兵器，现在，我大致的说说，你一路斩将通 关，需要哪些武器。 ㈠ 基本武器 以下都是最基本的武器，但虽然基本，却是一天都离不开的。 ① 国内政府网站 国家药监局网站和审评中心网站是必须重点掌握的，必须对其所有内容和使用方法都一清二楚， 尤其是药监局的法规公告（特别是药品注册管理办法一定要每句话都看熟看烂） ，而今年开张的国家 局受理中心里面有很多以前没有详细公布的受理要求和文本样板，要留意学习。审评中心的电子刊物 和指导原则，需要每日不辍的跟踪学习；而涉及标准品和检验中检所是必须去的，涉及标准的管理和 转正要到药典会，涉及中药保护则是中保办??????，都要熟门熟路才行。其他的什么认证中心啊、培训 中心啊、以及卫生部之类的，也是要经常去逛逛的。 此外，我们还要偶尔去一些其他的网站，比如说知识产权局或者发改委什么的，所以，也需要熟 悉。 需要指出的是，高度的掌握和灵活应用政府网站，必须刻苦练习，不要指望别人教你，自己多试 试就会了；也不要学了一两招就沾沾自喜不思进取，要尽可能的熟悉每一个部分。――有时候资源不 必多，只要会用，往往仅国家局的数据库就足以解决很多问题了，可以参考实例：这个品种可以仿制 吗。 ――另一方面，国家局和审评中心的数据库在使用上多少有些不便，为了更快更方便的分析注册 信息，业界高人发明了多种基于上述数据库却更便利的小软件，有的收费，有的免费；而其中值得推 荐的就有丁香园战友免费建立的丁香园药学系列数据库。 知道如何检索 CDE 受理目录和 SFDA 各数据库，只是开始而已，更重要的，是学会如何将所有调 查结果整合起来分析，并结合现行法规和专业知识得出调研的结论，判断立项是否可行，实例请参考 非洛地平控释片的调研思路。 ② 国外政府（或者境外政府）网站 美国的 FDA 无疑是必须要常去看看的，如果一个做注册的，都没有上过 FDA 的网，说出去是会 被人鄙视的。其中内容广大，加上语言障碍，需要很长时间才能摸清门道。园子里风色尘音战友在本 版【五月份专题讨论】中，对 FDA 和倭国官方相关网站查询途径做了很有建设性的介绍，并且对各 种数据库进行了归纳，值得参考。 对香港中成药有兴趣的，香港中医药管委会也不妨去看看。更多关于香港中药的内容，可参考 moliliao 的香港注册政策分析。 其他的，就看各人的兴趣和需要了，通常，欧洲药品质量管理局（EDQM）也是很多人关注的地 方。更多的介绍，请参考 wangtao 兄在本版【五月份专题讨论】中的介绍。 至于更多更冷僻的各国药政管理部门的网址，请参阅各国药政或相关部门网址汇总。 ③ 国内外权威网站 这类网站很多，学术期刊搜索网站最为常用的是 HighWire 和 Medline 等等；此外一些协会比如 说国际药用辅料协会等也是需要知道的；更多的，大家自己去看：药学专业常用网址。 ④ 技术要求 首先，是指导原则。很多问题，比如说“怎么做有关物质”啊，“如何计中试规模”啊，“质量标准 的方法学咋做”啊，其实都在审评中心的一系列已公布和未公布的指导原则中有详述了，已公布的指 导原则可在药监局网站下载，未公布的指导原则见此处。指导原则是一定要深入学习的，它是技术审 评的基本尺度。其次，是审评中心的电子刊物，里面后很多审评思路，必须高度重视，时刻学习。 此外，还有些历史沿革的问题需要注意。比如，以前有《中药新药研究的技术要求》《中药新药 、 药学研究指南》 、 《中药新药药理学研究指南》 等等， 但是， 其中有一些内容， 在审评中心新修订的 《指 导原则》中已经有了更高的要求（比如急毒长毒） ，这时候再参考老的技术要求或研究指南就会被误 导，适得其反，需要用最新的《指导原则》和《电子刊物》来武装自己；然而，有些内容，比如对中 药质量研究中“鉴别”和“含量测定”的要求，尚没有新的《指导原则》 ，这时，还是需要参考老的《中 药新药研究的技术要求》 。 当然，总的说来，有了新的技术要求和指导原则后，原来的旧版本就不适用，甚至反而会害你。 ――这就要求我们随时把握最新的动向，一切以最新的系列《指导原则》为准，同时参考中心尚在修 订的《指导原则》以及《电子刊物》 ，并跟踪最新的法规政策，才能做出正确的判断。可参见关于《化 学药品和治疗用生物制品研究指导原则》 。 做立项分析时，必须每一个环节都有依据，对于《药品注册管理办法》《指导原则》和《电子刊 、 物》等要达到熟极而流的程度，每一个观点都有法规和技术要求作为佐证，可参考关于“中药六类是 否做临床Ⅰ期”的讨论。 总之，不管是新装备还是老兵器，都要使用熟练，什么时候该用什么武器，必须得心应手。 再有，就是 ICH（国际人用药注册技术协调会议）的系列 GUIDANCES，中国把它翻译成中文出 书，就是所谓的《药品注册的国际技术要求》 ，分为质量、安全性和临床 3 部分，鉴于国内的审评思 路基本上是跟在人家 PG 后面定的，所以，大家有空还是可以看看。 ㈡ 辎重。 ① 中国药典 不要以为有本《中国药典 2005》就可以臭 P，什么 、85、77??????各版本的你最好 都要有，以防遇到一些新版药典没有收载的古董药。同时，与药典配套的中药 TLC 图谱集，红外光谱 集，色谱集等等，也都要找来压箱底。手有余粮，心里才不慌。 ② 部颁标准，地标升国标，地方标准，转正标准等 由于历史原因，一段时期以来中国的药品标准是比较混乱的。想知道更详细的，不妨参考：关于 药品标准的分类、 而且，由于国情决定，我们的很多品种立项，还是离不开“已有标准仿制”和“已有标准改剂型”， 但并非所有的标准都可以仿，所以，哪些情况可以仿制或改剂标准，是个必须知道的问题，可参考： 可以作为已有国家标准的药品。 至于怎样把这所有的标准都搞到你的硬盘去，就看你的检索本事了。这区区小事不要求助麻烦别 人，自己在园子里找，如果你连这点儿搜索技巧都没有，建议你还是改行算了。 ③ 其他国标和行标 有时候，比如说有些药用辅料，查不到药政部门颁布的标准，却有国标和行业标准，所以，还要 练练这方面的冷门，可去：中国标准服务网。 ④ 各国药典 我们不能闭门造车，所以各国的药典也是需要借鉴的，倭国药典 14（JP14）好说，人家是网上 免费看的（这一点不服不行） ；其他的如美国药典（USP，可在此在线查询 27 版） 、欧洲药典（EP） 以及英国药典（BP） ，最好都搞到，也可以去药典在线在线查。――同样，这些在网上搜一搜就能得 到的东西，不要求助了，当是修炼自己的搜索基本功好了。 而如果你搞到印度药典（IP）之类的冷门奇形兵器，一定要上传共享一下。加分没问题的，就算 版主不给你加分，我也转移积分给你。 ㈢ 精密工具 大规模装备和辎重 之所以叫做“大规模”，是因为其内容多，容量大，所谓大军未动，粮草先行，这些就相当于后勤这些东西，用途可能非常有限，功能也未必都强大。但是，在特定的条件下非常顺手，迅速高效。 ① 特色网站 比如你需要毒性数据，光是去查 HighWire、Medline、elsevier 什么的，也许是不够的。这时候 用 TOXNET，往往就可以搞定，如果还查不到，不妨再去哥伦比亚环境研究中心看看，或者，到美国 疾控中心职业安全健康国家研究所找找。此外还有中科院化学物质毒性数据库、MSDS 等。也许就会 有所获斩。 再比如，想知道国内的标准出处，无疑是 in4t 搜索来得最方便；最近又有个非常有中国特色的开 时医药问世，都是很好用的网站。 至于查专利，国内的可以去中国专利信息网，我认为要比知识产权局的专利检索方便；而国外的 专利除了到世界知识产权组织、 美国专利商标局、 欧洲专利局等之外， 也可以用 IPDL 或 Searching PAJ。 更多的介绍见国外专利网站，以及国家科学数字图书馆化学信息网的专利检索所介绍的链接。 如果要大量的查询，不妨使用专利查询软件，可参考：专利软件、国外专利软件比较和专利下载 工具软件―GetIPDL 等文，自己磨练，自己选择――总有一款适合你。 而想要知道某个化学物质的分子式、IR、NMR、MS 图谱等等信息，可以找 NIST Chemistry WebBook 之类的网站。 有时候啊，我们还想看点闲篇，不一定是非常专业的文献，而是写比较通俗和文科一些的文章， 那么我认为中国人大复印资料是你的一个选择。 还有，查文献时经常无可避免的要碰到些非英文的外语，比如“としてプロピレングリコ`ル”、 “нейтральная суспензия свиного монокомпонентного инсулина”什么的，虽然文章不长，甚至就是几 个单词，但是你看不懂，怎么办？这时，你就需要一些免费的多语言在线翻译工具如：Free Online Translator、Free Translation Online、FreeTranslation 等，当然，如何选择并使用这些网站需要一定 的练习和技巧，但总的来说，很简单，那就是多尝试，多思考，一路不通一路通，不要让语言成为障 碍，不要气馁。可参考实例：tiotriasolin 是什么药？。 ??????这些工具，只要充分利用，往往会发挥很大的威力，请勤加磨砺。 ② 期刊文献全文网站 CNKI、维普、万方什么的，是最基本的了。丁香园禁止传播上述网站的密码，但有心人自可从 其他渠道获得。这也是对信息搜集能力的考验，连这都搞不定，是无法晋级的。 超星图书馆，书生之家什么的，也是必备的资源。提醒：看见好书，先下载了再说，否则后悔莫 及（很多超星以前可以下载的书都不断的“失踪”了，除非是一些大学的内部超星，否则得不到） 。―― 血淋淋的教训：只有资料下到了硬盘，然后刻 2 份以上的光盘备份，才能安心。 国外的全文，涉及代理，那就是“高级装备”了，后面再说。 ③ 统计年鉴 这个小工具有时候会被人忽略，但是很多商机，是能从中寻求的。 统计年鉴包括行业统计，经贸委、统计局数据等等。 比如《国家经贸委的医药统计年报》《中国医药统计年鉴》等等。 、 ④ 工具书 你要是谈药理实验方法，不晓得徐淑云的《药理实验方法学》 ，一定会被鄙视；要是论药剂，不 知道陆彬的《药物新剂型与新技术》 ，平其能的《现代药剂学》 ，以及《工业药剂学》 ，说明你的眼界 还没有打开；聊辅料，没有郑俊民译《药用辅料手册》 、候惠民的《药用辅料大全》或《药用辅料应 用技术 第二版》 ，那还是再修炼修炼吧；而搞分子生物学的，没有看《分子克隆》和《精编分子生 物学实验指南》 ，不如不谈??????。每个领域，都有比较权威的工具书，即便是做注册的不需要精细研 究，也要常看以知道个大略，否则知识永远提高不上去。 其他的书，比如《实用药学人员专利教程》之类，虽非“专业书”，但对于拓展知识面，是很有帮 助的，有空也要浏览（ 《实用药学人员专利教程》有些内容有些老，但是基本的框架还是有益的） ；而《当代结构药物全集》等书，也不要小看，有些信息（比如商品名啊，合成路线啊）可以从中获得； 另外一些介绍 GCP、CLP、GMP 的书，也是开卷有益的，说不定哪一天，你就用上了。 我们不一定要把每本书都背一遍，但是，每本书有什么特点，有哪些内容大致要知道，起码要把 目录看熟，一遇到问题，脑子里刷的一下能想到那本书，就差不多可以了。――当然，你要愿意深入 学习，那是更好，就怕没那么好的精力。 而作为注册人员， 《药品注册指南》和《最新药品注册技术精讲》两本书，还是应该看看的，虽 不见得怎么高深，但毕竟是比较系统的阐述，目前很少有人经过系统的注册培训，而自学成才的，难 免有没修炼到的气门死穴，有本这样的书系统地学一遍，以掘遗补漏，还是好的。 ⑤ 市场分析报告 作为立项来说，有一份现成的市场分析是有所帮助的，当然，也不要指望国内的那些市场分析报 告能有多真实和多有水平。这些玩意儿日常就应该积极地搜集，而不是急到要用了才满世界求助。 而国外的市场分析报告， 尤其是股票分析师写的个股和行业分析报告， 具有很大利用和参考价值， 因为它涵盖技术、市场、专利、竞争力、产品优劣、疗效、毒副作用、性价比、开发周期、风险、未 来趋势等，因为很专业，而且都有出处和依据，比较可信和有利用价值。 美国数百家生物医药上市公司的年报、季报、招股书、股票分析、行业分析、风险投资商的项目 介绍，以及投资论坛的许多资料，其实是我们研究和收集的资料来源，对于英文好的专业人员，很容 易检索到。网上 SEC 备案的基本是免费的，股票分析师的报告也有相当部分是免费的。 ㈣ 高级装备 这些装备之所以“高级”，是因为它们是你往高层次走的有力武器。 ① 专业数据库 MERCK、 PDR、 BRANDS 之类的就不谈了， 有些难以得到的数据库如 CA on CD， PHARMAPROJECT， ADIS、ELSEVIER 全文等，相当的不易获得（当然牛 B 研究所除外） ，这些都是高级装备，虽然没有 也不至于活不下去，但是有这些武器，有利于往高层次上走。 ② 新药信息和药研动态 SCRIP、数图药讯、全球药研动态之类。菜鸟们不要眼馋，这些东西，没有相应的积累，看了也 体会不了其中三味。所以，先打好基础再看不迟。 ③ 欧美等国的法规和指南 眼光向外，致力于向更高的层次挑战，发达国家的经验和做法必须学习；尤其在中国国际化的态 势下，亟缺这方面的专家。所以，行有余力，可以转战西域。 ④ 专业外语 这基本上也属于内功，非朝夕可成。没有投机取巧的可能，但一般也不会走火入魔。一朝功成， 使起各般兵器，无不威力大增。 ㈤ 诀窍秘籍 因为是在丁香园，就只说丁香园。大家一定要明白，丁香园就是秘籍库，就是藏宝窟，就看你用 不用心挖掘，会不会挖掘了。 其实也很简单，多读多看多搜索，如此而已。当然有的宝贝被积分限制，你不要愤愤不平，看过 武侠玄幻小说么？哪个宝库不是有机关或者守护兽的？这点点困难都克服不了， 如何过五关斩六将？ ㈥ 内功 除了上面所说的“专业外语”外，还有很多必须修炼的基本内功心法，没有内力，外门兵器炼得再 好，也称不上高手；因为专业外语层次高一些，而且类似于“乾坤大挪移”，需要有更基本的内功支持， 否则没法子练，所以我将其划到“高级装备”中，而以下的，都是最基本的内功： ① 查找能力 想查什么信息，地球上有，而又不是国家或商业机密的，就都可以得到，这就是境界。――而对 于大多数从业者而言，不可能获得太多的收费数据库资源，所以，还要苦练通过免费渠道获取信息的能力。 ② 归纳能力 搜来了满钵满筐的货色，还要能够甄别，整理并整合，这才是本事。 ③ 分析解决能力 庖丁解牛，万法归宗，一切都是为了解决问题。这是根本。将所有信息归纳汇总后，从方方面面 都加以探讨，才会对一个项目有较为深刻的认识，请参考：【原创】个人角度谈一谈 Indiplon》 《 （用 3 小时调研，只是为说明调研思路，文中仅为个人观点） 。 ④ 专业积累 这就相当于是扎马步和走梅花桩，全靠日积月累了。 ⑤ 信息更新速度 我们这行，其实也都是靠“天”吃饭的，“天色”一变，风水也就变了；所以，善观天象，四路通畅 八方顺达，观一叶而知秋，也是本事。――对信息情报，要像记者一样的敏感。SFDA 的什么新举措， 你居然是网上公布的第二天才知道的话，说明已经有些迟钝了。 ㈦ 秘密武器 其实，也都是一些未公开的诀窍，但既然是“秘密”，我也不讲太多，大概归纳一下： ① 别人炼的法宝 都是别人辛苦炼出来的宝贝，不会轻易给你；就算给你，可能也不见得合用，所以，我们还是鼓 励自己炼。 ② 自己炼的法宝 比如，上述的各种武器的混合使用，勤加练习， 自会研究出一套漂亮的组合拳。格斗高手都知道， 真正的王牌绝招不是那些华丽的“超必杀技”，反而往往是一些简单拳脚组成的组合拳。所以，苦练多 兵器配合作战，是炼制法宝的重要法门。组合拳的实例，可参见 lws1224041 战友的《立项前的资料 查询－－119 模式》 。 当然，有些刻苦的人，不吝九天揽月，可以穷经年之力，自己开发出新武器，虽有些匠气，但毕 竟已是高手之列，也着实令人敬佩。目前有一些已经公开的比如中药材标准大全汇总目录等，都是老 手们艰苦打造的小法宝，在特定的条件下非常有用。 ㈧ 下三滥邪功 不得不提的是，江湖险恶，什么流派的都有，必然有炼邪功的。对此，我们即便不坚决反对，起 码也要尽量洁身自好。为防诲淫诲盗，我就不解说了，只列个标题： ① 非法买卖资料 ② 严重编资料 ③ 其他不正之道 三、闯关技巧 ㈠ 苦练内功，最后成功 不要指望挖个仙丹吃了就天下无敌， 都不是小孩子了， 还是现实一点。炼内功最苦， 但是最扎实。 凭一手九阴白骨爪就闯天下，不是正道。所以奉劝各位，多多练习基本功。 ㈡ 永不停息的收集资源，但不要走火入魔 搞注册的人，如果连标准都集不齐，会遭人笑话的；没有资源，再怎样的高手，也是无米下锅。 所以资源是必须大量搜集的。 但是，不要走火入魔，最后连自己已经搜集了些啥都记不清了，下载了三四遍还以为自己没有。 吃太多消化不了，会像金鱼一样涨死。 ――有恒心，有节制。 ㈢ 江湖经验很重要 纸上谈兵，再怎么刮刮叫，上阵都要吃瘪，可见实战中增长经验值非常重要。值得注意的是，由于有了丁香园，我们除了真正的实战而外，还可以“模拟”作战。 因为战友可以将各自的战况公布，大家集思广益，然后一起解决，最后一起获得经验值，多好。 ㈣ ㈤ 眼观四路耳听八方 在道上混，要讲道义 如前所述，要对消息敏感，会看天穿衣。 多行不义必自毙就不说了，基本的，比如在丁香园混，版规要守，别人帮你一把，你要心中多感 念感念；别人有难，要能拔刀相助。如此才能得道多助。 就算是在这个虚拟的世界，也不要放纵自己，认真做人，自然越混越好。 ㈥ 十八般武器样样都练两手，切勿偏食 我们注册立项人，不能只精一门，程咬金三板斧要不得。刀枪剑戟，斧钺钩叉，样样都要会耍。 窃以为，我们的制胜之道，在于组合拳和连续技，而不是一招秒杀。 ㈦ ㈧ 存海外之志 邪门功夫少练前已有述，要看得更远些。 现在很多练了一身邪功的人急得满头大汗的找饭吃，就是因为除了几招贱招外，啥都不会，而时 事已非，到底是正宗功夫才能长远。 后记 总而言之，上述的一切方法和技巧，都是为了注册立项服务的。而立项工作的根本，其实一个字 就可概括：“钱”。 这个品种做下来要花多少钱？怎样才能合理的省掉一部分钱？怎样才能避免花冤枉钱？怎样节 省时间 （时间越长， 相应的人力成本越高， 而且越占用滚动资金， 甚至延误商机， 可以说时间就是钱） ？ 上市后能赚多少钱？多长时间可以收回本钱？怎样防范竞争者来抢你的钱（市场）？怎样去抢别人的 钱（市场）？做砸了亏钱的可能性有多大？最坏的情况会亏多少钱？产品开发的技术难题要多少钱才 能摆平？产品的推广要多少钱铺路？??????――按这样的思路去理解注册立项的专业工作， 就算是掌握 到精髓了。 而要搞清楚产品的“钱”途，无疑需要把握相关的政策动向、法规办法、技术难度和要求、市场容 量、竞争环境等等环节的情况，简而言之就是“技术”、“政策法规”、“市场”三大因素。 “技术”因素是相对恒定的“常数”，反而较易把握（作为立项者，只要能评估出技术难度所需的大 致费用和时间即可） ；而“市场”因素则瞬息万变，且人为因素不可知因素太多，理论分析半天，往往 最后还是要凭直觉和魄力来决断。 但“政策和法规”因素不同，它介于“技术”和“市场”之间，既相对稳定，却又时时变化；既年年调 整，却又有脉络可循；既受诸外力干扰，却又能加以把握――它是灵活多变的，深邃晦涩的，但是， 只要努力，却是可以分析和掌握的。更重要的是，法规对立项投资的影响是直接而显著的。 比如：法规规范了要做多少研究，也就等于告诉你要花多少钱；法规指明了哪些情况下可以免除 部分研究，也就等于告诉你该怎样省钱；法规规定了研究的技术要求，也就等于告诉你的研究如果一 定要达到什么程度，否则白花钱；法规限制了某些品种的申报，也就等于说这是雷区，进来就是拿钱 打水漂； 法规规定了监测期保护期试行期， 也就等于给了防止别人抢你钱的保护； 政策的调整和变化， 也就等于新的赚钱机会或者新的赚钱禁区；对政策的预见和把握，也就等于把握了产品的前途；?????? 可以说，法规和政策，是立项的基础。 当然，融会贯通的法规调研，是要结合技术和市场的，否则理解起来会很片面，甚至无法理解。 这样的调研思路实例，请参考：受理号 CXHL0502220 品种的法规调研思路。 从零再来 edited on
12: 链接：/bbs/post/view?bid=114&id=5795018&sty=1&tpg=1&age=0 上文中相关贴亦源于丁香园。 5.4 申报资料 由于申报资料直接关系着项目的成败， 也是 cde 专家与申请人联系的纽带， 因此将该内容单列出来， 重点阐述一下。 不论是中药还是化药，其申报资料无非分为四部分：综述资料；药学研究资料；药理毒理研究资料和 临床研究资料。因为药理毒理研究资料和临床研究资料都有相应的指导原则： 链接： （http://www./page/framelimit.cbs?ResName=zdyzxz） ， 这些指导原则中，甚至药理毒理资料综述和临床研究资料综述的都有，所以在此仅对综述资料和药学 研究资料谈谈自己的看法。需要指出的是，自 2007 年 1 月 1 日起，未在国内上市销售的化学原料药 及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位 及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究 必须在经过 GLP 认证，符合 GLP 要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007 年 1 月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。药效学研究可 在非 GLP 实验室中进行。 链接：http://www./cmsweb/webportal/W016273.html （a）综述资料 对于综述资料而言，根据 2005 版《注册管理办法》 ，中药和化药基本一样。 （一）中药综述资料（http://www./cmsweb/webportal/W591_1.html） 1、 药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品 说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。 （二）化药综述资料（http://www./cmsweb/webportal/W589.html） 1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药 品说明书、起草说明及相关参考文献。 ① 药品名称 1）药品名称 有人说，药品名称有什么好写的，但是还真有人写不好。常见错误有： （1）一套申报资料中各药品名 称（通用名称、汉语拼音等）没有统一； （2）英文名称中应该大写的未大写，例如“for Injection”写 成“for injection”； （3）汉语拼音中需要隔音符的未进行分隔，例如“Danlinsuan Atangxian’gan”写成 “Danlinsuan Atangxiangan”。And so on. 这些无关大碍的错误，只要稍加留心，或者仔细参照 CP2005 相关标准就可以不犯。 化学原料药应当写出英文化学名称，可通过 Merck Index 或其他途径获得。 2）命名依据 在《药品注册管理办法》中，有这样一句话“新制定的名称，应当说明命名依据。”鄙人认为，只有新 药（包括改剂型）才列该项，但是见过不少仿制药（已有国家标准的药品）的申报资料，也提及了命 名依据，实在是画蛇添足。药品命名应当遵循 INN 命名原则、中药命名原则和中国药品通用名称命名 原则，并应当参考相关文献和标准。以下是当前的中国药品通用名称命名原则，据说新版本正在征求 意见中。 中国药品通用名称命名原则 （一）总则 1.本命名原则中的“药品”一词系泛指除中药外的各类药品，包括化学药品、抗生素、生化药品、生物 制品、放射性药品以及天然药物单体提取物等。 2.按本命名原则制订的药品名称为中国药品通用名称 （Chinese Approved Drug Names， 简称： CADN） 。 CADN 由药典委员会负责组织制定并报卫生部备案。 6、包装、标签设计样稿。3.药品名称应科学、明确、简短；词干已确定的译名应尽量采用，使同类药品能体现系统性。 4.药品的命名应避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品 名称，并不得用代号命名。 5.药品的英文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专利药名（International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances，简称 INN） ；INN 没有的，可采用其他合适的英文名称。 6.对于沿用已久的药名，如必须改动，可列出其曾用名作为过渡。过渡时间应按卫生部的有关规定。 7.药名后附注的类别，是根据主要药理作用或药物的作用机理或学科划分的，或者直接从 INN 划分的 类别翻译的，仅供参考。 8.药品的商品名（包括外文名和中文名）不得用作药品通用名。药品的通用名（包括 INN）及其专用 词干的英文及中文译名均不得做为商品名或用以组成商品名，用于商标注册。 （二）原料药命名 9.中文名尽量与英文名相对应。可采取音译、意译或音、意合译，一般以音译为主。 10.无机化学药品，如化学名常用且较简单，应采用化学名；如化学名不常用，可采用通俗名，如： 盐酸、硼砂。酸式盐以“氢”表示，如：碳酸氢钠，不用“重”字；碱式盐避免用“次（Sub-）”字，如： 碱式硝酸铋，不用“次硝酸铋”。 11.有机化学药品，其化学名较短者，可采用化学名，如：苯甲酸；已习用的通俗名，如符合药用情 况，可尽量采用，如：糖精钠、甘油等。化学名较冗长者，可根据实际情况，采用下列方法命名。 （1）音译命名。音节少者，可全部音译，如：Codeine 可待因；音节较多者，可采用简缩命名，如： Amitriptyline 阿米替林。音译名要注意顺口、易读，用字通俗文雅，字音间不得混淆，重音要译出。 （2）意译（包括化学命名和化学基团简缩命名）或音、意结合命名。在音译发生障碍，如音节过多 等情况下，可采用此法命名，如：Chlorpromazine 氯丙嗪，Cefadroxil 头孢羟氨苄。 12.与酸或盐或酯类的药品，统一采取酸名列前，盐基（或碱基）列后，如：Streptomycin Sulfate 硫 酸链霉素，Hydrocortisone Acetate 醋酸氢化可的松。 与有机酸成盐的药名，一般可略去“酸”字，如 Poldine Metisulfate 译为甲硫泊尔定；Sorbitan Laurate 译为月桂山梨醇。 英文词尾为“-ate”的酯类药，可直接命名为“XX 酯”，如 Fedrilate 非屈酯。与缩合基加合成酯类的药亦 可将 XX 酯列后，如 Cafcanel Daloxate 头孢卡奈达酯。 13.季铵盐类药品，一般将氯、溴置于铵前，如：Benzalkonium Bromide 苯扎溴铵。除沿用已久者外， 尽量不用氯化 XXX，溴化 XXX 命名。 与有机酸组成的季铵类药名，酸名列于前，一般亦略去“酸”字，如 Amezinium Metilsulfate 译为甲硫 阿镁铵。 14.生化药的英文名一般仍以 INN 为准； INN 未列入的， 如 可参照国际生化协会命名委员会 （NC-INB） 及生化命名联合委员会（ICBN）公布的名称拟定。其中文译名，除参照中国生化协会名词审定委员 会列出的生化名词外，尚需结合药学的特点或常规使用名称拟定。如 Urokinase 尿激酶；Trypsin 胰 蛋白酶；Adenosine Triphosphate 译为三磷腺苷，不译为腺苷三磷酸。 生长素类药根据其来源和药学特点等，采用音、意结合拟定中文译名，如：Somatorelin 生长释素， Somavubove 牛亮氨生长素，Somenopor 猪诺生长素。 15.单克隆抗体和白细胞介素类药，采用音、意结合简缩命名，如：Dorlimomab Aritox 阿托度单抗， Biciromab 比西单抗；Teceleukin 替西白介素。 16.放射性药品在药品名称中的核素后，加直角方括号注明核素符号及其质量数，如：碘[125I]化钠。 17.化学结构已确定的天然药物提取物，其外文名系根据其属种来源命名者，中文名可结合其属种名 称命名，如：Artemisinin 青蒿素；Penicillamine 青霉胺；外文名不结合物种来源命名者，中文名可采 用音译，如：Morphine 吗啡，Amikacin 阿米卡星。化学结构不完全清楚者，可根据其来源或功能简 缩命名，如 Bacitracin 杆菌肽。配糖体缀合词根的命名采用以“苷”取代过去的“甙”命名，以便与化学命名相一致。 （三）制剂命名 18.制剂药品的命名，药品名称列前，剂型名列后，如：Indometacin Capsules 吲哚美辛胶囊。 19.制剂药品名称中说明用途或特点等的形容词宜列于药名之前，如：Absorbable Gelatin Sponge 吸 收性明胶海绵。 20．单方制剂的命名，应与原料药名一致，如：Bumetanide Tablets 布美他尼片。 21.复方制剂根据处方组成的不同情况可采用以下方法命名。 （1）以主药命名，前面加“复方”二字，如 Compound Iodine Solution 复方碘溶液。 （2）以几种药的名称命名或简缩命名，或采用音、意简缩命名，如 Glucose and Sodium Chloride Injection 葡萄糖氯化钠注射液，Paracetamol and Codeine Tablets 氨酚待因片，Caffeine and Sodium Benzoate Injection 安钠咖注射液。 若主药名不能全部简缩者，可在简缩的药名前再加“复方”二字。 （3）对于由多种有效药味组成的复方制剂，难以简缩命名者，可采取药名结合品种数进行命名，如 由 15 种氨基酸组成的注射剂，可命名为复方氨基酸注射液（15） ，若需突出其中含有支链氨基酸，则 可命名为复方氨基酸注射液（15HBC） 。对于组分相同但比例不同的氨基酸制剂可增列序号予以区别， 如复方氨基酸注射液（15-1） 。 对含多种维生素或维生素与微量元素的复方制剂，可参照此项原则命名，如多种维生素片（15） 、多 维元素片（31） 。 中药命名原则 3）参考文献 写完了命名依据，应当罗列一些用到的诸如标准之类的参考文献，参考文献按照期刊上的格式书写， 断不可一千个人有一千种写法。既然用了别人的文献，就复印后附在资料项目 01 中，一则对别人成 果的尊重，再者也使 01 号资料趋于完美。 当然了，中成药的处方制法在适当的位置写进本资料中也无可厚非，但是西药就大可不必了，毕竟资 料项目名称为《药品名称》 。 ②证明性文件 中药： （1）申请人合法登记证明文件、 《药品生产许可证》《GMP》认证证书复印件。申请新药生产时应当 、 提供样品制备车间的《GMP》认证证书复印件； （2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他 人的专利不构成侵权的声明； （3）麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件； （4）申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件； （5）直接接触药品的包装材料（或容器）的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料 和容器注册证》复印件。 （6）其他证明文件。 西药 1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）《药品生产许可证》及变更记录页、GMP 认证证书 、 复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的 GMP 认证证书复印件； （2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专 利不构成侵权的声明； （3）麻醉药品、精神药品和属于新药的放射性药品需提供研制立项批复文件复印件； （4）申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准；（5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、 检验报告、原料药生产企业的营业执照、 《药品生产许可证》《gmp》认证证书、销售发票、供货协 、 议等的复印件。 （2004 年，国家局曾经出台补充规定，要求提供经过公证的供货协议，当时 shyflysky 公司正好立项开发一种多种维生素制剂，结果数种原料药皆需公证，公证需要法人或者法人授权代理 人签字，有的我们只买了 1kg，却需要对方法人签字，运作起来难度巨大，所以只好**（此处省去两 个字） ，直到八月，费尽九牛二虎之力，将所需原料药供货协议都进行了公证，结果在此时，从京城 传来消息，由于该规定搞得民怨沸腾，已经被撤销………） （6）直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器 注册证》复印件。 不论中药还是西药，证明性文件都差不多，但是对于中药，还需要附中保检索报告，可在中保办网站 上（http://218.247.199.229/）检索打印即可。 对于专利查新报告（专利检索机构出具的报告） ，各省局尺度不一，有的省局认为不需要，而有的省 局则坚持必需。鄙人认为不需要，首先，申请人在知识产权局网站（http://www./sipo/） 上进行了检索，并对权属状态进行了说明，其次发表了专利不侵权声明，第三，即使发生专利纠纷， 也和药监局无任何关联，再说了，如果发生专利侵权风险很大，申请人也不敢冒然开发。因此，专利 查新报告实质上给专利检索机构增加了一笔收入。 在该项资料中，还要注意一点就是，营业执照、生产许可证、GMP 证书等许可范围是否与开发的药 品相匹配，营业执照是否年检，证书是否过期，内包材注册证是否过期等。 还有一点，就是声明： 尽管声明如此简单，但也有人犯点小错，主要是申报品种是仿制药，后面却写成 6 类新药（化药）或 9 类新药（中药） ，再者如果是原料药，就没有处方问题。 ③立题目的与依据 cde 网站上有“化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则――立题的目的与依据”，中药的 指导原则尚未此出台，可参照起草。 链接：http://www./page/framelimit.cbs?ResName=zdyzxz 按照上述的指导原则，该项资料可分为以下几个部分： 好的资料内容应当是围绕题目即资料名称（立题目的和依据）展开的，但是上述的指导原则，鄙人认 为没有做到这一点。例如品种的基本情况中和其他资料如资料 01、05 等出现太多的重复，报产时临 床批件已经出现在 2 号资料中，在这里依然要求写出相关内容，实无太大必要。而真正的立题目的和 立题依据却没有在上述几部分中突出阐述，感觉有些零乱，不甚严密。 指导原则是非强制性的，因此 shyflysky 对该资料项目进行了整改，以期紧扣资料名称。鄙人将该项 资料分为 4 个部分： （1）立题目的（2）立题依据（3）国内外上市情况（4）参考文献。 在阐述立题目的之前，来一段小序，对所立项目进行简单介绍，并对申报品种的注册分类及分类依据 作一说明。 1）立题目的 所有的药企开发药品的目的只有一个即产品上市后盈利获得最大回报。 这一点在资料中大家都心照不 宣，皆冠冕堂皇的声称，为了适应临床的需要，为了减轻患者的用药负担，为了改善患者的健康状况 和生活质量。为进一步阐述该目的，应根据适应症的特点，在文献资料和试验资料的基础上，重点阐 述该适应症的流行病学调查结果，指出该疾病已严重危害了患者的身心健康，极大的影响着人们的生 产生活，而且这一危害正在扩大，因此，必须大力开发这一疾患的治疗用药物，以满足日益扩大的临 床需求，进而减轻患者的痛苦。仿制药立项除了上述内容外，还应在市场和成本上做文章。 2）立题依据 最大的立题依据在于开发之药品可以治病，如果没有确切的疗效，说得天花乱坠也没用。下面将从药理、临床应用等方面进行阐述，对于改剂型项目还应与原剂型进行比较，体现剂型优势。为什么没有 提及毒理和不良反应呢？无毒无不良反应当然可以作为立题依据，但是如果说“本品可致严重的不良 反应”，结果怎样呢？因此这两点因品种而异。如果有毒性副作用等，不是不提，只是不在该项资料 中提，在说明书中，药理毒理研究资料中，临床研究资料综述中都可以提，就像医师用药一样要权衡 利弊，立项同样如此。 2.1 药理 说明药物的作用机理，为其治疗效果提供依据；说明药物的代谢动力学特点，为剂型选择提供依据。 2.2 临床应用 参阅国内外临床应用文献， 以实例说明本品具有临床应用广泛、 临床有效率高、 不良反应率低等优点， 是临床上不可多得的良药。 2.3 剂型选择依据 目前，改剂型项目尤其是简单改剂型项目越来越不好做了，法规允许，但审评严卡，弄不好要做临床 试验。立这类项目，应当与原剂型比较，突出新剂型的优势，如粉针剂相对于水针具有稳定、运输贮 藏方便等优点，水针则具有低成本优势，输液可以减少二次污染，方便用药等特点；与口服制剂具有 携带服用方便的特点， 而注射剂生物利用度高； 与普通胶囊片剂相比， 滴丸软胶囊具有生物利用度高、 外观美观等特点，缓释制剂可平稳释放，减少服药次数等优点。 3）国内外上市情况 简单说明国内外上市情况即可。 在简述完本品的国内外上市情况后， 对以上内容进行简单汇总作为结语， 不必单列子标题， 举例如下： “综合上述，为了……….，为了……….,shyflysky 药业有限公司经过长期研究工作，开发了 X 类新药 ――XXXX”。 据说有的申请人在“立题目的和依据”中花一定篇幅突出公司的研发实力，感觉不是很妥当，毕竟是申 报资料不是媒体报纸，作此宣传无助于立项。 4）参考文献 要写好立题目的和依据，当查阅大量的文献包括期刊杂志、法规文件等，引用了别人的文献，应在文 中作一标注，便于审评专家查找出处，同时按照期刊中参考文献的格式将所引文献按顺序罗列在【参 考文献】项下。 既然引用他人文献，就应该在整理申报资料后按序附在后面。前不久，外单位与 shyflysky 药业有限 公司交接资料，引用了近 50 篇文献，竟然一篇不附。我认为这是对他人工作的不尊重，严重的说， 是不尊重 IPR。对方声称，以前都不附，照样拿批件。我无言以对，我以前还曾经申报了一个化药 3 类，按照化药 1 类下发批件，好汉不提当年勇。好的申报资料应当追求完整性和完美性。 参考文献格式大致如下： [1] 国家食品药品监督管理局. XXXXX 注射液 国家药品标准. WS1-（X-XX）-2005Z [2] 沈永年. 磷缺乏综合征（综述）. 临床儿科杂志. ） ：333-335 ④对主要研究结果的总结及评价 对主要研究工作的总结和评价中，应有总结和评价，不能光总结不评价，而且应涵盖综述部分、药学 研究部分、药理毒理研究部分和临床研究部分的内容。 同样地，cde 网站上有“化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则――对主要研究结果的 总结及评价”，中药的指导原则尚未此出台，可参照起草。 我公司的 4 号资料格式与 CDE 版本基本一致，格式如下： 正如王婆夸自家的瓜甜，自以为我的版本不逊于 CDE 版本，原因如下： 我认为综述资料中药品名称的命名、立题目的和依据的阐述、说明书的起草、包装标签的设计都是主 要研究成果之一。范例如下：本品系已有国家标准药品“XXXX 注射液”的改剂型品种，按照 INN 命名原则和中国药品通用名称命名 原则，将“注射用 XXXX”作为本品的中文通用名。 在申报资料 03 中，我们阐述了开发注射用 XXXX 的立题目的和依据。另外，参照上市产品的使用说 明书及相关文献资料， 并按照 《药品说明书和标签管理规定》 （局令第 24 号） 我们起草了注射用 XXXX ， 使用说明书，并设计了注射用 XXXX 的内外包装和标签，分别见申报资料 05 和 06。 而这一点在 CDE 格式中未见体现，再者“品种基本情况”与申报资料 03 中重复内容过多，而且与资料 名称不是很相符。 主要研究成果的评价，通常简单评价即可，举例如下： ⑤药品说明书、起草说明及相关（最新）参考文献 2006 年 3 月 15 日，消费者权益日这一天，国家食品药品监督管理局颁布了著名的 24 号令，对今后 一段时期说明书及内包装标签设计具有革命性的意义。 国家食品药品监督管理局令 第 24 号 《药品说明书和标签管理规定》于 2006 年 3 月 10 日经国家食品药品监督管理局局务会审议通 过，现予公布，自 2006 年 6 月 1 日起施行。 局长：邵明立 二○○六年三月十五日 药品说明书和标签管理规定 第一章 第一条 第二条 第三条 和国药品管理法实施条例》制定本规定。 在中华人民共和国境内上市销售的药品，其说明书和标签应当符合本规定的要求。 药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局予以核准。 总 则 为规范药品说明书和标签的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共药品的标签应当以说明书为依据，其内容不得超出说明书的范围，不得印有暗示疗效、误导使用 和不适当宣传产品的文字和标识。 第四条 药品包装必须按照规定印有或者贴有标签，不得夹带其他任何介绍或者宣传产品、企业 的文字、音像及其他资料。 药品生产企业生产供上市销售的最小包装必须附有说明书。 第五条 第六条 第七条 第八条 注警示语。 第二章 第九条 第十条 药品说明书 药品说明书应当包含药品安全性、 有效性的重要科学数据、 结论和信息， 用以指导安全、 药品说明书对疾病名称、药学专业名词、药品名称、临床检验名称和结果的表述，应当 药品说明书和标签的文字表述应当科学、规范、准确。非处方药说明书还应当使用容易 药品说明书和标签中的文字应当清晰易辨，标识应当清楚醒目，不得有印字脱落或者粘 药品说明书和标签应当使用国家语言文字工作委员会公布的规范化汉字， 增加其他文字 出于保护公众健康和指导正确合理用药的目的， 药品生产企业可以主动提出在药品说明 理解的文字表述，以便患者自行判断、选择和使用。 贴不牢等现象，不得以粘贴、剪切、涂改等方式进行修改或者补充。 对照的，应当以汉字表述为准。 书或者标签上加注警示语， 国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业在说明书或者标签上加合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布。 采用国家统一颁布或规范的专用词汇，度量衡单位应当符合国家标准的规定。第十一条药品说明书应当列出全部活性成份或者组方中的全部中药药味。 注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称。 药品处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的，应当予以说明。 第十二条 药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进 行修改的，应当及时提出申请。 根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业 修改药品说明书。 第十三条 第十四条 药品说明书获准修改后，药品生产企业应当将修改的内容立即通知相关药品经营企 药品说明书应当充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应。药品生产企业 业、使用单位及其他部门，并按要求及时使用修改后的说明书和标签。 未根据药品上市后的安全性、 有效性情况及时修改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充分说明 的，由此引起的不良后果由该生产企业承担。 第十五条 药品说明书核准日期和修改日期应当在说明书中醒目标示。 第三章 第十六条 第十七条 药品的标签药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。药品内标签 药品的内标签应当包含药品通用名称、适应症或者功能主治、规格、用法用量、生产指直接接触药品的包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装的标签。 日期、产品批号、有效期、生产企业等内容。 包装尺寸过小无法全部标明上述内容的，至少应当标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内 容。 第十八条 药品外标签应当注明药品通用名称、成份、性状、适应症或者功能主治、规格、用法 用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内 容。适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项不能全部注明的，应当标出主要内 容并注明“详见说明书”字样。 第十九条 记等必要内容。 第二十条 第二十一条 原料药的标签应当注明药品名称、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、 同一药品生产企业生产的同一药品， 药品规格和包装规格均相同的， 其标签的内容、 批准文号、生产企业，同时还需注明包装数量以及运输注意事项等必要内容。 格式及颜色必须一致；药品规格或者包装规格不同的，其标签应当明显区别或者规格项明显标注。 同一药品生产企业生产的同一药品，分别按处方药与非处方药管理的，两者的包装颜色应当明显 区别。 第二十二条 第二十三条 对贮藏有特殊要求的药品，应当在标签的醒目位置注明。 药品标签中的有效期应当按照年、月、日的顺序标注，年份用四位数字表示，月、 用于运输、储藏的包装的标签，至少应当注明药品通用名称、规格、贮藏、生产日期、 产品批号、有效期、批准文号、生产企业，也可以根据需要注明包装数量、运输注意事项或者其他标日用两位数表示。其具体标注格式为“有效期至 XXXX 年 XX 月”或者“有效期至 XXXX 年 XX 月 XX 日”； 也可以用数字和其他符号表示为“有效期至 XXXX.XX.”或者“有效期至 XXXX/XX/XX”等。 预防用生物制品有效期的标注按照国家食品药品监督管理局批准的注册标准执行， 治疗用生物制 品有效期的标注自分装日期计算，其他药品有效期的标注自生产日期计算。 有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年 月的前一月。 第四章 药品名称和注册商标的使用第二十四条 第二十五条药品说明书和标签中标注的药品名称必须符合国家食品药品监督管理局公布的药 药品通用名称应当显著、突出，其字体、字号和颜色必须一致，并符合以下要求：品通用名称和商品名称的命名原则，并与药品批准证明文件的相应内容一致。 （一）对于横版标签，必须在上三分之一范围内显著位置标出；对于竖版标签，必须在右三分之 一范围内显著位置标出； （二）不得选用草书、篆书等不易识别的字体，不得使用斜体、中空、阴影等形式对字体进行修 饰； （三）字体颜色应当使用黑色或者白色，与相应的浅色或者深色背景形成强烈反差； （四）除因包装尺寸的限制而无法同行书写的，不得分行书写。 第二十六条 第二十七条 药品商品名称不得与通用名称同行书写， 其字体和颜色不得比通用名称更突出和显 药品说明书和标签中禁止使用未经注册的商标以及其他未经国家食品药品监督管 著，其字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的二分之一。 理局批准的药品名称。 药品标签使用注册商标的，应当印刷在药品标签的边角，含文字的，其字体以单字面积计不得大 于通用名称所用字体的四分之一。 第五章 第二十八条 其他规定 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药品等国家规定有专用标识的，其说明书和标签必须印有规定的标识。 国家对药品说明书和标签有特殊规定的，从其规定。 第二十九条 第三十条 进行处罚。 第六章 第三十一条 附 则 本规定自 2006 年 6 月 1 日起施行。国家药品监督管理局于 2000 年 10 月 15 日发 中药材、中药饮片的标签管理规定由国家食品药品监督管理局另行制定。 药品说明书和标签不符合本规定的，按照《中华人民共和国药品管理法》的相关规定布的《药品包装、标签和说明书管理规定（暂行） 》同时废止。 链接：http://www./cmsweb/webportal/W53384/index.html 接着，SFDA 相继出台了关于印发中药、天然药物处方药说明书格式、内容书写要求及撰写指导原则 的通知和关于印发非处方药说明书规范细则的通知， 链接 1： （http://www./cmsweb/webportal/W009151.html） 链接 2：http://www./cmsweb/webportal/W015545.html 药品说明书是指导患者安全用药的重要文书，因此，应根据临床前研究和临床研究结果，参照上市产 品说明书和相关资料，严格按照上述法规文件起草。 说明书起草说明， 总的说来， 逐项简略说明即可， 点到为止。 号资料后面应列出相关的参考文献 5 （愚 以为最新颁布的法规文件也是参考文献） 。 ⑥包装、标签设计样稿 包装、设计标签同样要依照 24 号令设计。以下给出 shyflysky 药业有限公司某片剂的 6 号资料： ⑦药学研究资料综述 与申报资料 04 中的“药学研究部分”相比，7 号资料的综述应更加详尽一些，有些资料编写者，和 4 号资料的相应内容完全一致，虽然无可厚非，但就申报资料本身而言，略有不妥。 以下给出一个 7 号资料目录，仅供参考： 一 制剂工艺研究……………………………..…………………... 1.1 剂型选择……………………………..……………………. 1.2 处方…………………………………..……………………. 2 2 21.3 制剂工艺……………………………..……………………. 二 三 质量研究和质量标准的制定…………………………..…..…. 稳定性研究…………………………………………….………. 3.1 影响因素试验………………………..……………………. 3.2 加速试验……………………………..……………………. 3.3 长期试验……………………………..……………………. 3.4 稳定性考察结论……………………..…………………….2 3 4 4 4 4 4当然了，如果是原料药，则没有处方（包括包衣粉和胶囊壳）和剂型选择之说，同时还要另起标题加 入结构确证之内容。此外，根据影响因素试验结果确定的内包材，也可以作为药学研究工作的一部分 简述之。 需要强调的是，7 号资料中提及的处方、结构确证结果（解析结果） 、标准以及稳定性试验结果（包 括贮藏、效期）应与相应的资料保持一致。这一点，对粗心的编写资料者尤为重要。 由于自 8 号资料以后，中药和化药在申报资料编排上有所不同，因此，下面的资料编号并不代表申报 资料序号。 ⑧药材来源及鉴定依据（中药申报资料 08） 1）药材来源 药材来源主要指药材原植（动）物的科名、植（动）物名、学名、及药用部位，矿物药则注明类、族、 矿石（或岩石）名及主要成分。此外，还包括采收季节和产地加工等。一般情况下，申报单位只需了 解采收季节和产地加工即可，因为这部分工作往往不需要申报单位完成。药材可以仅有一个来源，也 可以有多个来源。如不同来源的药材质量相近，在申报注册的药品中可等同使用，则应把来源一一写 明。 如大黄， 为蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L.、 唐古特大黄 Rheum tanguticum Maxim. Et Balf 或药用大黄 Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎。当来源不同药材质量差异较大时，如葛根，野葛 和粉葛的黄酮类成分含量可相差几倍，甚至十几倍，此时一般应固定来源，并说明确定来源的依据。 产地会影响药材质量，这是不争的事实，因此才有了“道地药材”之说。但在现实条件下，固定药材的 产地确有困难，不应强求。当药材质量随产地不同而有较大变化，以至影响到制剂质量时，则应在资 料中明确产地。当药材质量随采收期不同而明显变化时，也应注意采收期。 来自濒危物种的药材应注意购货渠道的合法性。举例如下： 土鳖虫：本品为鳖蠊科昆虫地鳖 EupolyphagaSinensis Walker 或冀地鳖 Steleophaga plancyi(Boleny) 的雌虫干燥体。捕捉后，置沸水中烫死，晒干或烘干。主产江苏、浙江、河南、湖北等地，陕西等地 亦产。由**********///提供。 2）鉴定依据 药材的鉴定依据为法定标准。现行法定标准有《中华人民共和国药典》 、部（局）颁标准和省、市、 自治区的标准。标准时有修订，一经修订，应执行修订后的标准。 如使用了无法定标准的“药材”，应制定该“药材”的质量标准，并按质量标准进行鉴定。如使用的药材 仅收载于地方药材标准，建议提供标准复印件。 药材质量标准若过于简单，难以满足新药研究的要求时，研制者应自行完善标准。完善后的药材标准 可作为企业的内控标准。一般情况下，处方中含有毒性药材的，建议提供药材的检验报告，需写明药 材的性状、鉴别方法等。 另外，各药材的检验报告书（通常是自检报告书）附在该资料后为宜。 因为中药新药及仿制药中药材多有法定标准，所以 9 号资料（药材生态环境、生长特征、形态描述、 栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等） 、10 号资料（药材标准草案及起草说明，并提供 药品标准物质及有关资料）以及 11 号资料（提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子 等）鲜见于申报资料中，这里不再花费笔墨。 ⑨生产工艺研究资料及文献资料（化药原料药申报资料 08）生产工艺研究资料及文献资料是在工艺研究记录、 批生产记录及相关文献的基础上整理得到的， 因此， 资料写得好莫如试验做的好。然而，好的试验结果则是通过申报资料传递到审评专家手里，所以申报 资料也要颇费一番功夫。以下给出一个 shyflysky 药业有限公司某品种的目录仅供参考： 一 文献工艺及我们的合成路线…………………………………. 2 3 4 4 4 6 6 6 6 7 7 7 7 7 7 7 7 8 2 1.1 文献工艺…………………………………………………. 1.2 我们的合成路线..………………………………………… 二 制备工艺及工艺流程图…..………………………………….. 2.1 制备工艺………………………………………………….. 2.2 工艺流程图……………………………………………….. 三 工艺研究…………………………………….……………….. 3.1 溶剂的选择……………………………………………….. 3.2 碱试剂的选择…………………………………………….. 3.3 温度的选择….……………………………………………. 3.4 保护措施………………………………………………….. 四 样品的试制情况及检验情况.………………………………. 4.1 试制情况…………………………………………………… 4.2 检验情况……………………..……………………………. 五 三废处理………………………………………………………. 5.1 有机溶剂废液的处理…………………………………….. 5.2 废渣的处理……………………………………………….. 六 七 原料、试剂来源及质量标准…………………………………. 参考文献…….……………………………………………......1）文献工艺及我们的合成路线 在选择合成工艺（化学方程式）或路线时，应当考虑以下几点： （1） 原料来源易得，可以长期供货，并有企业标准（检验报告，保留发票复印件备查） ，化工级即 可，当然国内若有药用级的话，而且价格相差也不是很离谱的话，为什么不用呢？ （2） （3） （4） 合成过程中避免使用 1 类溶剂，限制使用 2 类溶剂。 是否用到大孔树脂分离，对树脂的活化处理及有机残留应予以重视。 是否可通过 3 步以上反应合成目标产物？（讨论：其实这一点，我认为不是必要条件，因为有些简单的药用小分子化合物，从起始原料合成，甚至不需要 3 步反应。但是对于复杂的化合物，有 些专家要求至少 3 步合成，也有专家坚持至少一步合成的观点。 ） （5） （6） 成本核算。 容我再想想。2）制备工艺及工艺流程图 关于制备工艺的描述，以前申报临床时的工艺可以书写小试工艺，但是，受当前大环境的影响，建议 无论申请临床还是申报生产，工艺中的参数至少是中试数据，其次每一步反应的中间体应当进行控制 （如熔点，TLC 等） 。工艺流程图中应标注各步反应名称（如氧化、加氢、酰化、水解等） 。 3）工艺研究 工艺研究的内容应当相对丰富一些，根据实际研究情况（反应条件的选择，试剂的选择，分离纯化方 法的选择）整理描述之。目前，国内仍有在办公室里合成原料药的现象，正是类似这种现象的存在， 几乎快毁掉了这个行业。为此，在这里，请允许我再号召大家发出“做真药、真做药”的倡议。 4）样品试制检验情况 样品的试制情况主要是在工艺确定后进行的 3 批中试规模以上的生产，是根据批生产记录整理而得， 建议列表描述，简单明了，但表中的数据至少有收率项，收率不一定很高，但应相对稳定（振幅较大的数据一般人也不拿出来） ，表明工艺比较稳定，可以工业化。对于试制规模，我有时在玩文字游戏， 只是说“按照既定的工艺，试生产了 3 批样品”。注意，只是用了“试生产”3 个字，至于是小试\中试还 是工业化大生产，没有明说，因为三者的分界线比较模糊，尤其对于原料药而言。让审评专家自行判 断，当然，相对而言，样品的试制量也不能少的可怜或者与生产设备极不匹配。样品的检验情况如果 和申报资料中所附检验报告一致， 可简言之“检验报告书见申报资料 12， 检验结果符合质量标准规定。 ” 5）三废处理 生产原料药应当给出三废处理方案，对制备工艺过程中产生的废水、废渣、废气等进行处理，达标排 放。 6）原料和试剂的来源及质量标准 原料和试剂的来源尤其是起始原料的来源已经引起了足够的重视，这一点在前面已经提及，尽管不象 原料药那样严格要求，但是检验报告书、厂家标准、购销协议和发票还是应当尽可能提供并附在资料 后面。资料中则可以列表的形式简述之，例如： 原料、试剂名称 XXX 无水碳酸钠 碳酸氢钠 氢氧化钠 氮气 活性炭 乙醇 生产厂家 质量标准 GB/T639-86 GB/T640-1997 GB629-1997 企业标准 CP2000 版XXXXX 有限公司企业标准上海虹光化工厂 上海虹光化工厂 杭州萧山化学试剂厂杭州今工物资（气体）有限公司 唐山建新活性炭有限公司 广州化学试剂厂 GB/T678-20027）参考文献 资料的最后一部分是参考文献，因为选择合成路线往往引用一些专利和合成文献，应予以列出，有的 专利说明书长达数十页，鄙人以为，只需要附首页及重要的几页即可。 该项资料结束前，再强调一下，资料中数据务必与记录保持一致。 ⑩制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（化药制剂申报资料 08） 与原料药类似，制剂处方及工艺的研究资料及文献资料也是在工艺研究记录、批生产记录和相关文献 的基础上整理得到的。无需多言，仍然给出一个目录： 一 二 工艺处方………………………………………………………. 制剂工艺及工艺流程图…..………………………………….. 2.1 制剂工艺………………………………………………….. 2.2 工艺流程图……………………………………………….. 三 3.1 处方依据………………………………………………….. 3.2 处方筛选及工艺研究…………………………………….. 四 五 六 样品的试制情况及检验情况.………………………………. 原辅料来源及质量标准………………………..……………. 参考文献…….……………………………………………...... 2 3 4 4 5 7 7 8 2 2处方依据、处方筛选及工艺研究…………….………………..1）工艺处方 完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以 1000 个剂量单位计,如 1000 片,同时要说明各 辅料在处方中的作用。 需要指出的是， 包衣粉是药用辅料，应当列入处方； 而空心胶囊也是药用辅料， 但不列入处方。还有一点应当注意的是，规格以碱基、酸根计的品种，应进行折算。 2）制剂工艺及工艺流程图 制剂工艺应为工艺研究后确定的具有一定规模的工艺，也是批生产记录中的工艺。工艺流程图是描述制剂工艺过程的主要文件， 图中至少含有操作过程、 主要物流路线和关键控制点等内容。 对于注射剂， 还应标出洁净区。 3）处方依据、处方筛选及工艺研究 不论是仿制国内品种还是国外品种，主药通常是别无选择，如何选择辅料，应结合文献（专利和上市 说明书等）以及主药的性质进行筛选。 在***局长编写的某一本书中，曾经将处方筛选和工艺研究分段描述，但我认为二者是密不可分的， 甚至可以把处方筛选作为工艺研究的一部分。 俗话说，合格的产品不是检验出来的，而是生产出来的；合格的产品不一定是生产出来的，而是研究 和设计出来的。可见工艺研究的重要性，欣弗事件与其说是生产中出了问题，不如说研发环节出了问 题。工艺研究包括但不仅限于辅料用量筛选、制剂稳定性评价（影响因素试验） 、配伍稳定性试验（注 射剂与氯化钠、葡萄糖） 、冻干曲线确定（粉针剂） 、工艺参数确定（活性炭量、冷凝温度等）等内容。 尽管有些资料中提到通过正交试验对处方进行筛选，但事实上有些因素相互之间关联性很小，通过正 交设计得到最佳的配方工艺并不现实。 正交设计在滴丸剂、 软胶囊剂等剂型处方工艺设计中较为常用， 而对于别的剂型如片子、 胶囊则可以通过根据主药的性质和辅料的常用量设计五个以上不同的处方进 行筛选。当然，也不排除只设计了一个处方，就得到了适宜处方。但建议还是多做几个处方，有比较 才有鉴别。有的品种不太好做，如遇光、遇酸碱、遇水、遇高温、遇空气不稳定的品种，可能做了十 几个甚至更多的处方才得到最佳工艺。我以为择有代表性的几个处方进行描述，而不必逐一列出，但 是这些应当体现在研究记录中。 讨论 1：在工艺研究（包括影响因素试验）中难免遇到用质控指标（如含量、有关物质、溶出度等） 评价处方工艺的优劣，现在就面临一个问题，含量等测定方法还没有确定。先有鸡，还是先有蛋？因 此，鄙人建议，在这一阶段，在参考文献的基础上，用小试样品进行“预质量研究”，不同于日后为制 定质量标准的用 3 批中试样进行的质量研究。二者采用的方法可以相同，也可以不同，但不应大相径 庭。 讨论 2：关于影响因素试验是用小试样品还是中试样品，是放在 8 号资料中还是 14 号资料曾经引发 过争论。 争论的结果是小试样品除去包装进行高温强光高湿试验， 结果置于 8 号资料中。 理由很简单， 影响因素试验目的在于确定内包材和贮藏条件，优化处方工艺。当然，制剂的包装和贮藏条件之选择 还要参考原料药的影响因素试验结果，有些制剂如注射剂无法去包装进行试验，要预选通用包装如安 瓿、西林瓶等进行试验。 4）样品试制检验情况 以当前样品的形势，尤其是 265 号文件下发之后，样品的试制量已经成为现场核查的重点之一。申报 临床样品只需要达到 10 倍处方量（所谓的中试规模）即可，但是申报生产就大不相同了。尽管我们 此前曾经用过 10 倍处方量甚至单批全检量的 3 倍量忽悠过省局和国家局，但现在这种方式恐怕已经 行不通了，我们的大佬一觉醒来，发现他们此前有法不依，执法不严，让一些不法分子钻了空子，因 为《药品注册管理办法》规定： 第六十七条 为申请新药所生产的连续 3 个生产批号的样品，在持有《药品生产许可证》和《药品生 产质量管理规范》认证证书的车间生产的，经依据本办法第一百四十七条和第一百四十八条确定的药 品检验所检验合格并取得药品批准文号后，可以在药品的有效期内上市销售。 第九十九条 为申请药品批准文号所生产的连续 3 个生产批号的样品，在持有《药品生产许可证》和 《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产的，经依据本办法第一百四十七条和第一百四十八条 确定的药品检验所检验合格并取得药品批准文号后，可以在药品的有效期内上市销售。 众所周知，GMP 车间的生产设备不同于实验室，动辄以吨计，批产量轻轻松松上十万。若按照办法 实实在在做，会造成极大的浪费，所谓的“在药品的有效期内上市销售”其实是真实的谎言，因为通常 情况下，批件下来时，样品多已近效期或过期。民不跟官斗，只好采购中小设备放入车间中，至于以 后……..谁知道以后会发生什么？也许明天就是药界末日。同样的， 样品的检验情况如果和申报资料中所附检验报告一致， 可简言之“检验报告书见申报资料 12， 检验结果符合质量标准规定。” 6）原辅料来源及质量标准 原料药来源的要求之严， 相信大家都很清楚， 这一点从申报资料项目 02 和申报资料项目 13 中都要求 附检验报告书、 厂家标准、 购销协议、 发票等之中就可见一斑， 正因为在该两个资料项目中都有体现， 在这里反倒显得不重要了。原料药和辅料都可以列表的形式简述之。 7）参考文献 前已述及，在处方筛选和工艺研究过程中，要用到一些参考文献如说明书、专业书籍等，附在申报资 料后面就 OK 了。 ⑾生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准（中药 12 号资料） 在书写【处方】 【制法】前，来一段引子对项目作一简介，而后切入正题。 中药处方的写法也正在向 1000 个剂量单位过渡，如 1000g、1000 片等，因此无论是开发已有国家标 准中药还是新药，都应顺应这一趋势。据 CDE 的最新消息，专家建议，中药制法应进一步细化，从 而提高质量可控性。这就为后面将要提到的【工艺研究】部分提出了更高的要求。至于【工艺流程图】 和前面提到的流程图没什么特殊之处，所以在此不多做解释。 【剂型选择】由于在 7 号资料中出现过， 愚以为在该项资料中无须提及。 和化药一样， 【工艺研究】都是此项资料中的核心内容。通常情况下，首先对提取工艺进行优化，以 浸膏得率或收油率为考察指标对加水量、提油时间等进行筛选；其次对醇沉工艺进行研究。由于本人 学艺不精，对中药可谓一知半解， 因而难以提出更深层次的见解， 工艺研究到此结束。 需要指出的是， 建议将影响因素试验纳入工艺研究部分，进一步确定制剂的内包材和贮藏条件。再有一点，就是前面 提到的专家建议的“制法工艺细化”，因此大伙儿在工艺研究上要多下功夫，真真正正提高“国粹”的水 平。 【样品试制情况】 样品的试制量问题，在前面已经提到其在现场核查过程中的重要性，265 号文件首次提出甚不合理的 最大量、最小量和半数量概念，顿时让全国的药品注册申请人无所适从，就连有的省地市局负责人也 觉得无法界定。 列表给出试制结果，如： 批 号 XXXX01 XXXX02 XXXX03 投药量（kg） 干膏得量（kg） 干膏得率（%） 挥发油得量（ml） 挥发油得率（%） 颗粒理论得量（kg） 颗粒实际得量（kg） 成品率（%） 按 XXXX 质量标准检验均符合规定，检验结果见申报资料 16（如果此三批正是送检 3 批） 。 【生产设备】 列表给出试制过程中用到的大型设备。 【参考文献】 用到的参考文献附在申报资料后面就 OK 了。 ⑿确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料（中药 13 号资料，化 9） 该项资料通常只有化药原料药或者中药一类药原料申报时才派上用场， 制剂申报时没有特殊要求可以 免报。要确证化学结构，就要用到八大图谱（红外、紫外、元素分析、氢谱、碳谱、质谱、热分析、X 射线衍射） ，一般的药物研究所或药企研发单位难以完成上述所有工作，因此习惯的做法是委托分 析测试中心对样品进行结构确证研究，签订的委托协议连同相关的原始图谱（委托单位盖章）附在该 项申报资料后面。下面仍然给出某品种的 9 号资料目录以供参考： 一 二 三 四 名称结构……………………………………………..…………………… 样品来源……………………………………………..…………………… 理化性质……………………………………………..…………………… 元素分析……….………………………………………………………… 4.1 4.2 五 5.1 5.2 六 6.1 6.2 七 7.1 7.2 7.3 八 8.1 8.2 九 9.1 9.2 十 10.1 10.2 十一 11.1 11.2 十二 12.1 12.2 元素分析数据……………………………..……………………… 解析………………………….……………….….………………… 测试结果…….…………………………..………………………… 解析………………………………..……………………………… 测试结果…………………………...……………………………… 解析………………………………..……………………………… NHM 谱图…………………..……………………………………. 测试数据……………………..………………………….………… 解析…………………………..………………………….………… 测试结果………………………………………………..………… 解析……………………………………..…………………………. 测试结果………………………………………………..………… 解析……………………………………..…………………………. 测试结果……..………………..………..………………………… 解析………………………………..……………………………… 测试结果…………..……………….……………………………… 解析………………………………..……………………………… 测试结果……..………………..………..………………………… 解析………………………………..… 3 3 3 3 4 4 4 4 5 5 6 6 7 7 7 8 8 8 8 8 8 9 9 9 9 9 2 2 3 3紫外吸收光谱…………………………………..………………………...红外吸收光谱……………………………...……………………………...核磁共振谱……………………..……………………………………...质谱………………………………………….……………..……………...高分辨质谱……………………………….……………..……………...差热分析…………………………………….……………..……………...热重分析………………………...………………………………………...X 射线粉末衍射…………….………….…………………………………}