神经综述：2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结
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神经综述：2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结
导读：过去，脑肿瘤分类很大程度上依赖于组织学特征，2014年国际神经病理学会议上确立将分子学结果加入脑肿瘤诊断指南，2016版分类标准引入了分子学特征对中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤进行分类，主要改变如下。分类与分级2016 WHO CNS肿瘤分类标准具体见表1，与2007版的不同之处的总结见表2，其详细阐述见下文，特定肿瘤分级概要见表3。总的原则和挑战CNS肿瘤分类中肿瘤组织学表型和基因特征的整合将过去诊断中某些方面缺失的客观性提高到一个新的水平。 这种客观性的增加有助于增加生物学均质性和肿瘤实体定义的严密性，进而增加诊断的准确性并改善患者的治疗及预后，但同时也会导致不符合严格定义的肿瘤实体群的增加，而这部分群体有待进一步研究和分类。少突星形细胞瘤的诊断通常很难界定，不同观察者之间存在较大的异质性。 同时采用组织学表型和基因型 （比如，IDH突变和1p/19q联合缺失状态） 对这类肿瘤进行诊断能使之很好地兼容于星形细胞瘤或少突胶质瘤，仅有极少数病例同时包含组织学和遗传学上截然不同的星形细胞瘤成分（IDH突变，ATRX突变，1p/19q未缺失）和少突胶质细胞成分（IDH突变，ATRX野生，1p/19q联合缺失）的“纯”少突星形细胞瘤。因此，常见的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的组成将变得更为均一化。2016版分类标准中少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤被归入NOS分类，此类诊断仅用于缺乏分子实验诊断或少见的存在双基因型少突星形细胞瘤的情况中。联合组织学和分子基因特征进行诊断增加了结果不一致的可能性。如，组织学表现为星形细胞的弥漫性胶质瘤却具有IDH突变和1p/19q联合缺失，或光镜下肿瘤表现类似少突胶质细胞瘤形态但具有IDH、ATRX和TP53突变以及完整的1p/19q。任何情况下基因型特征要胜过组织学表型，上述第一例诊断为IDH突变和1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤，第二例诊断为IDH突变型弥漫性星形细瘤。目前尚不能不依赖组织学而单独进行基因学诊断。WHO分级标准依旧以组织学分类为基础，要了解特定基因改变的疾病分类和临床意义仍必须做出弥漫性胶质瘤的诊断（除外其它肿瘤类型）；此外，组织学表型作为诊断必需的原因之一是部分肿瘤仍不完全符合严格定义的表型和基因型的标准。例如，部分少见病例表现为弥漫性星形细胞瘤但缺乏明显的IDH和ATRX基因型突变特征。 然而，在更加深入和拓展的基因组学能力的背景下，未来弥漫性胶质瘤的WHO分类将需要更少的组织学评估，或许仅需诊断为“弥漫性胶质瘤”即可。目前，2016版分类标准建立了基于表型和基因型的联合诊断标准，进入“整合”诊断时代。命名规则2006版分类标准采取造血/淋巴病理学界的惯例，将分子信息结合到诊断当中。CNS肿瘤完整的诊断应包括组织病理学名称和基因特征，在逗号后以遗传特性作为形容词，如：弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型；髓母细胞瘤，WNT激活型。一个以上的遗传决定因子的实体的名称中要包括多个必要分子特征，如少突胶质细胞瘤，IDH突变并1p/19q缺失。没有基因突变的肿瘤使用“野生型”，如胶质母细胞瘤，IDH野生型。但多数情况下，正式的野生型诊断不常用，缺乏具有诊断意义的突变的肿瘤被归入NOS（见下文） 。无论是否存在特定遗传变异，若存在特定的分子学特征，则可用“阳性”表示，如：室管膜瘤，RELA融合阳性。对于缺乏分子诊断检测的机构平台，可用NOS（not other-wise specified）描述某些肿瘤类型。 多数情况下，NOS说明还未对肿瘤进行足够的相关基因测试 ；虽少数情况已测试 ，但尚未能查到诊断性基因改变。NOS并不特别定义为某种类型肿瘤，表示一组不能被分类成任何更窄定义组的病变。NOS代表了那些缺乏足够病理学、基因学和临床特征的肿瘤类型，有待将来改进其他研究后，才能够进行具体分类。用语格式中，斜体表示特定基因符号（如ATRX），但不用于基因家族（如IDH，H3）；野生型使用时无连字符；某些特定名称使用破折号（如RELA融合-阳性）。使用罗马字母如I，II，III和IV表示WHO等级。定义，病变小结和评论2016版分类标准中肿瘤命名首先以描述必需诊断标准的斜体定义名开始，其后为相关特征的表述。如 “少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失 ”中包含第一句“一种弥漫浸润、缓慢生长伴IDH1或IDH2突变和1p/19q染色体臂联合缺失的胶质瘤 ”（斜体字，实体限定标准），后面跟着如 “有典型微钙化和易损伤的分支毛细管网”等肿瘤实体高度特异性但非诊断必须的内容。其他具有显著意义的临床、病理学和分子结果在紧随诊断标准和特征的疾病概况中给出。 对于某些肿瘤，最后的评论部分提供一些有关分类的信息，阐明被评估的遗传参量的本质并提供基因分型信息以区分重叠的组织学实体。分类并不要求特别的测试技术，由个人从业者和机构决定。尽管如此，评论部分仍阐明了某些基因的解读，如IDH野生型的确定和1p/19q联合缺失有利于预后的情况（联合性整臂缺失，甚至在IDH突变和具有经典组织学表现的肿瘤中经FISH测定的每个体臂单个基因位点改变） 。新认定的肿瘤，亚型和模式增加了许多新近公认的肿瘤（entities）、亚型（varients）和模式（patterns），亚型是公认的肿瘤的亚类，有充分良好的病理学特征支持其分类并有潜在的临床应用价值。模式是易于辨认但通常没有明确临床病理意义的组织学特征。 这些新公认的肿瘤、亚型和模式在表 2中列出，并在下面相应的章节进行简要讨论。弥漫性胶质瘤新分类中，弥漫性胶质瘤将按组织学表型和基因学特征分类（图1）。变化最显著的是过去所有星形细胞肿瘤被归于一类，而新分类将所有弥漫浸润性胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞肿瘤）归于一类。这不仅基于肿瘤的生长方式和行为，更多基于IDH1和IDH2基因的突变。从发病机制来看，它为弥漫性胶质瘤提供基于组织表型和基因型的动态分类；预后上，它将具有相似预后标志物的肿瘤归为一类；治疗上，它将指导具有相似生物学和基因学特征的肿瘤治疗方案的选择（传统或靶向治疗） 。新分类中，弥漫性胶质瘤包括WHO II级和III级星形细胞瘤、II级和III级少突胶质细胞瘤、IV级胶质母细胞瘤以及儿童相关的弥漫性胶质瘤（详见下文）。这种分类将弥漫性胶质瘤与相对局限生长、缺乏IDH基因突变以及常常伴有BRAF突变（毛细 胞星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤）或TSC1/TSC2突变（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）的胶质瘤显著区分开来。即弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤间的相似度明显高于弥漫性星形胶质细胞瘤和毛细胞星形细胞瘤之间的相似度，因而改写了疾病谱系图。1. 弥漫性星形细胞瘤和间变星形细胞瘤WHO II级弥漫星形细胞瘤和WHO III级间变星形细胞瘤都分为IDH突变型、IDH野生型和NOS三类。如果免疫组化提示IDH1 R132H蛋白突变和基因测序IDH1位点132和IDH2位点172基因突变均为阳性，或者单纯基因测序结果为阳性，则该病变诊断为IDH突变型；反之，倘若基因测序为阴性和/或免疫组化为阴性，则诊断为IDH野生型。此外，如果IDH无法检测或完成不好（如免疫组化显示阴性但缺乏基因测序结果），则诊断为NOS。II级和III级星形细胞瘤中，IDH检测绝大多数为突变型。对于弥漫星形胶质细胞瘤，IDH野生型相对少见，需要认真评估，以免误诊为较低级别的病变（如节细胞胶质瘤）；而IDH野生型间变星形细胞瘤也相当罕见，与IDH野生型胶质母细胞瘤的基因改变高度相似。以前认为WHO II级弥漫星形胶质细胞瘤和WHO III级间变星形胶质细胞瘤的预后是显著不同的。最近研究表明IDH突变的WHO II级弥漫星形胶质细胞瘤和WHO III级间变星形胶质细胞瘤的预后差异并不显著，但并非所有研究都支持这一结论。虽然IDH突变型II级和III级星形胶质细胞瘤预后更佳，但是目前仍推荐保留IDH突变型和IDH野生型星形胶质细胞瘤的WHO分级。此外，原浆型星形细胞瘤和纤维型星形胶质细胞瘤已从分类中删除，只保留了肥胖型星形胶质细胞瘤作为IDH突变型弥漫性星形胶质细胞瘤的亚型（图1） 。既往认为的脑内广泛浸润（包括3个以上脑叶），通常双侧生长以及经常累及幕下结构的大脑胶质瘤病不再作为一个独立的诊断，而是作为弥漫性胶质瘤一种特殊的播散模式，见于IDH突变的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及胶质母细胞瘤（IDH野生型）等，胶质瘤广泛浸润的生物学基础有待更多的研究阐明。2. 胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤主要分为3大类：①IDH野生型胶质母细胞瘤（约90％患者），基本相当于临床上原发或新发胶质母细胞瘤，好发于55岁以上的患者；②IDH突变型胶质母细胞瘤（约10％患者），近似于临床上继发于既往较低级别弥漫胶质瘤病史的胶质母细胞瘤，好发于较年轻的患者 （IDH野生型与突变型胶质母细胞瘤的特征比较见表4）；③NOS型胶质母细胞瘤，未进行全面IDH评估时方用此诊断。不同患者需采用不同的IDH全面评估标准，对于青年胶质母细胞瘤和WHO II、III级弥漫性胶质瘤患者，若IDH1 R132H免疫组化染色提示为阴性则强 烈推荐IDH基因测序；而对于55岁以上的老年胶质母细胞瘤患者若IDH1 R132H免疫组化染色为阴性则无需行IDH基因测序。图1上皮样胶质母细胞瘤作为一个新的子类加入到了IDH-野生型胶质母细胞瘤中，与巨细胞型胶质母细胞瘤和胶质肉瘤并列。上皮样胶质母细胞瘤的特征是具有 大的上皮样细胞和多样的横纹肌样细胞。前者富含嗜酸性的胞浆、泡状染色质和类似于黑色素瘤细胞的核仁。上皮样胶质母细胞瘤好发于儿童及青年人，典型表现为大脑表面或间脑的占位，免疫组化检测常伴有BRAF V600E突变。横纹肌样的胶质母细胞瘤缺乏INI1的表达，因此有别于该系列中具有相似表现的其它上皮样肿瘤。上皮样胶质母细胞瘤常缺乏传统成人IDH野生型胶质母细胞瘤所具有的相关分子特征，如EGFR的扩增和10号染色体的缺失；取代的是常伴有ODZ3半合子的缺失。 这些病例可以具有相关低级别胶质瘤的前期病史，常常（但不总是）表现出多形性黄色星形细胞瘤的特征。具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤是胶质母细胞瘤的另外一种分型。而这种分型在之前的文献中被报道为具有PNET成分的胶质母细胞瘤，常由各个级别的弥漫星形细胞瘤组成（罕见病例还可由少突胶质细胞瘤组成）。该肿瘤具有界限清晰的结节，结节内包含具有神经分化改变的原始细胞 （例如，Homer玫瑰花结，突触素呈阳性表达而GFAP表达缺失），且有时具有MYC或MYCN的扩增（图3）；这些肿瘤容易发生脑脊液的播散。大约1/4具有较低级别胶质瘤病史的患者可以发生，另外一小部分患者中，IDH1 R132H在神经胶质和原始神经成分均具有免疫反应性。从临床角度来看，对于该类型的认识可以促使对全脑全脊髓的评估从而排除肿瘤的播散。小细胞胶质母细胞瘤/星形细胞瘤和颗粒细胞胶质母细胞瘤/星形细胞瘤虽然缺乏典型的微血管增生或坏死，但预后很差，与胶质母细胞瘤相似。前者变现为均 一常见的小肿瘤细胞，类似于少突胶质细胞瘤且常具有EGFR的扩增；而后者具有明显的颗粒，巨噬细胞样和富含溶酶体的肿瘤细胞。3. 少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤需要IDH基因家系突变和1p19q联合缺失方可诊断。当IDH1 R132H免疫组化结果为阳性，即突变缺失时，需要进一步对IDH1 132密码子和IDH2 172密码子进行基因测序。 对于那些无法检测或检测了没有确切的基因结果的患者，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应被诊断为NOS。而对于没有基因诊断结果的间变性少突胶质细胞瘤，应仔细评估胶质母细胞瘤的基因特征。此外，组织学上与少突胶质细胞瘤类似的某些儿童肿瘤通常不发生IDH基因家系突变和1p/19q联合缺失。因此，当这些肿瘤在分子水平上被更好的认识以前，它们都应被归类在少突胶质细胞瘤的NOS分类里。 但应注意除外一些组织学上与少突胶质细胞肿瘤相类似的肿瘤，如毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤和透明细胞室管膜瘤。4. 少突星形细胞瘤2016版分类标准中，少突星形细胞瘤的诊断存在巨大争议。几乎所有组织学上同时含星形细胞和少突胶质细胞两种成分的肿瘤基因检测后均可归为星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。因此，当相应的分子基因检测缺失时，WHO II级少突星形胶质细胞瘤和WHO III级间变性少突星形胶质细胞瘤才能被归入NOS。同时具有少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤表型和基因型的“纯”少突星形胶质细胞瘤在文献中极少报道；因此，在“纯”少突星形胶质细胞瘤被进一步证实并归入下一版WHO分类之前，这类肿瘤暂时应该归入少突星形胶质细胞瘤NOS或间变性少突星形胶质细胞瘤NOS中。5. 儿童弥漫性胶质瘤尽管组织学相似的儿童和成人胶质瘤生物学行为不同，儿童弥漫性胶质瘤仍与成人的分类相似。然而，儿童弥漫性胶质瘤明确而潜在的基因改变使一些亚型从组织学相似的成人亚型中分离出来。如新增的弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变：它是以组蛋白H3基因H3F3A或HIST1H3B发生K27M突变为特征的一类儿童原发肿瘤，偶发于成人（图2）；肿瘤呈弥漫性生长，累及中线结构（如丘脑、脑干和脊髓）。这类肿瘤还包括以往弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）。肿瘤分子表型的鉴别为抗突变治疗提供了理论基础。图2其它星形细胞瘤WHO III级间变性多形性黄色星形细胞瘤，作为一个明确分型加入2016版分类标准中，用于替代过去具有间变特征的多形性黄色星形细胞瘤。 当10个高倍镜视野中有5个以上存在有丝分裂时，则可将多形性黄色星形细胞瘤诊断为间变性。该肿瘤可出现坏死，但有丝分裂活性未评估前其意义尚不清楚。与WHO II级多形性黄色星形细胞瘤患者相比，这类患者生存时间更短。既往为WHO II级的毛粘液样星形细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤间组织学和基因改变存在广泛的重叠，前者经过在一定时间后演变为后者，但无法确定毛粘液样星形细胞瘤是否总是比更经典的鞍上毛细胞型星形细胞瘤侵袭性更强，故在其生物行为进一步明确之前，建议降低毛粘液样星形细胞瘤的分级。室管膜瘤目前，WHO标准对室管膜瘤进行分级很难，且临床效用令人质疑。与2007版分类相比，室管膜肿瘤中的室管膜瘤分类有两处变动，删去了细胞型室管膜瘤而增加了RELA融合阳性室管膜瘤。前者是因为细胞型室管膜瘤与标准室管膜瘤广泛重叠，而后者由于RELA融合阳性室管膜瘤为基因定义的且被广泛认可的亚型，这种亚型占儿童幕上肿瘤的大多数。L1细胞粘附分子（L1CAM）特异性表达可作为该亚型一种潜在免疫组化替代物，尚未得到完全阐明。神经元和混合性神经元-胶质肿瘤最新公认的实体肿瘤—弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤，其中大概以儿童播散性少突胶质样软脑膜肿瘤最引人注意。 这些肿瘤表现为弥漫性软脑膜病变，伴或不伴可辨认的实质部分（主要位于脊髓），最常见于儿童和青少年，组织学证实为单一形态的透明细胞神经胶质形态，尽管常常有突触素和OLIG2以及S-100的表达，却类似少突神经胶质瘤（图3）。一部分病例中可以检测到神经元成分。这些病变往往含有BRAF融合和染色体臂1p缺失，偶尔伴有19q缺失，但没有IDH突变。 目前这些肿瘤的疾病分类学位置仍不清楚，现有的病理学和基因学特征表明其与毛细胞星形细胞瘤或者胶 质 神 经 元 肿 瘤 相 关。肿瘤的预后是多样的，其生长相对缓慢，但容易继发脑积水。图3髓母细胞瘤结合组织学和分子生物学对髓母细胞瘤分类是一个极大的挑战。 临床上所使用的病理分类方法沿用已久，如促纤维增生型/结节型、广泛结节型、大细胞型和间变性。目前广泛接受的是髓母细胞瘤四种基因（分子）分组有WNT激活型、SHH激活型和单用数字标识的“group 3”、“group 4”。 一些组织和基因亚型间有着较大的治疗和预后差异。2016版分类标准分别列出“基因学分类”和“组织学分类”，让病理医生通过综合分析分子生物学指标及组织病理学表型来做出诊断，而一组和临床十分相关的综合诊断总结见表5。这种模块集成化的诊断方式具有创新性，但会随着对肿瘤基因学和表型-基因型相关性的认识的深入而逐渐普及。其他胚胎性肿瘤除外髓母细胞瘤的其他胚胎性肿瘤分类中的重大变化是删除了PNET。 很多例罕见的肿瘤都存在19号染色体（19q13.42）C19MC段的扩增的现象促使重新分类，C19MC扩增见于ETANTR（存在大量神经纤维网和真性菊性团的胚胎源性肿瘤，但也包括多层菊形团的神经源性肿瘤） 、室管膜母细胞瘤以及一些髓上皮瘤。在2016版分类标准中，C19MC扩增的出现引入了C19MC变异型胚胎性肿瘤伴多层菊形团（ETMR）的诊断。 组织学特征符合ETANTR或ETMR而C19MC无扩增的肿瘤应被诊断为NOS型胚胎性肿瘤伴多层菊形团，组织学特征符合髓上皮瘤的被诊断为髓上皮瘤（一些明显属于髓上皮瘤的病变并未出现C19MC扩增） 。非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）的诊断通过INI1变异或者罕见的BRG1变异来确定，这些变异可通过免疫组化检测相关蛋白来实现。若肿瘤组织学特征符合AT/RT但无上述基因变异，只能诊断为中枢神经系统肿瘤伴横纹肌样特征，即AT/RT的确诊须先明确存在特征性分子缺陷。神经鞘类肿瘤颅内和椎旁神经肿瘤分类基本与2007版相似，主要改变有黑色素型施旺细胞瘤不再作为亚型而被归为单独的一类，新增混合性神经鞘膜肿瘤，指明恶性外周神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的上皮样MPNST和MPNST伴神经束膜分化两个亚型。 上述两种亚型具有重要的临床意义，其他亚型如MPNST伴不同分化（恶性Triton肿瘤、腺状MPNST等）则仅表现出组织学形态。脑膜瘤脑膜瘤的分类和分级将“脑组织侵犯”作为WHO II级非典型性脑膜瘤的诊断标准之一。2016版分类标准中，脑组织侵犯结合核分裂像计数不少于4个的组织学诊断标准，即能满足WHO II级非典型性脑膜瘤的诊断。在过去，满足以下5条中的 3条也可以诊断为非典型性脑膜瘤：自发性坏死、片状结构（螺旋状或束状结构消失）、核仁明显、高细胞密度、小细胞（肿瘤集群有较高的核质比）。孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤发生在神经轴以内的孤立性纤维性肿瘤和血管外皮细胞瘤均存在12q13倒置、NAB2和STAT6基因的融合，导致可通过免疫组化检测的STAT6基因的核表达。 为避免孤立性纤维性肿瘤和血管外皮细胞瘤两者可能存在的重叠，2016版分类标准采用孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤这一组合性术语来描述这类疾病。WHO CNS肿瘤分类常用级别衡量恶性程度，往往一种肿瘤实体对应特定级别而非多个级别。2016版分类标准在孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤中包含三个级别：I级类似以前孤立性纤维瘤，有高胶原含量、相对较低的细胞密度和梭形细胞；II级类似以前血管外皮细胞瘤，对应更多的细胞、较少的胶原伴肥大的细胞和“鹿角”样血管结构；III级与之前间变性血管外皮细胞瘤的表现相对应，每10个高倍镜下至少5个核分裂像。一些在组织学上更类似于孤立性纤维瘤的肿瘤，当每10个高倍镜下有至少5个的核分裂像时，可界定为WHO III级。淋巴瘤2016版分类标准依据新的造血系统肿瘤和淋巴瘤WHO分类进行了淋巴瘤分类的扩展，将原来的恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、粒细胞肉瘤3种扩展为中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、免疫缺陷相关的淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、低级别B细胞淋巴瘤、T细胞及NK/T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和硬脑膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤7种类型。其中免疫缺陷相关的中枢神经系统淋巴瘤又分为AIDS相关弥漫大B细胞淋巴瘤、NOS型EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病三种亚型。间变性大细胞淋巴瘤又分为ALK阳性和ALK阴性两种亚型。组织细胞肿瘤2016分类标准将组织细胞肿瘤单独作为一个类别，包含朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脂质肉芽肿病、罗-道病、青少年黄肉芽肿、组织细胞肉瘤。转移瘤分类无特殊变化。小结2016版WHO CNS肿瘤分类标准较2007版有着本质上的进步，首次在脑肿瘤诊断标准中引入分子参量。尽管新版本在命名分类和报告结构等方面面临挑战，可能会被未来更高级的WHO CNS分类标准视为肿瘤客观分类的过渡，但无疑为未来进步奠定了基础。这些更加客观、准确的定义将有助于改善患者的治疗、临床实验研究及更准确的流行病学分类。虽然部分肿瘤定义仍未明确，但新分类标准使它们得到更广泛的关注，最终将促使其定义明确。长远来看，2016WHO CNS的肿瘤分类标准将促进脑肿瘤的临床、实验室及流行病学研究，从而改善患者的生存质量。放射学实践 &2016年7月第31卷第7期作者：苏昌亮 李丽 陈小伟 &张巨 申楠茜 王振熊 杨时骐 李娟 朱文珍 王承缘（华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科）
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&&& WHO于日在Acta Neuropathol杂志发表了中枢神经系统肿瘤的新分类方法（简称2016 CNS WHO肿瘤分类）&1。笔者将从影像医学的角度来解读此新分类方法对中枢神经系统肿瘤的诊断和治疗产生的影响。2016 CNS WHO肿瘤分类相对于2007版分类是概念和实践上的双重改进。新分类首次在常规组织学特征基础上增加分子分型来对CNS肿瘤进行定义，从而提出了在分子病理时代对CNS肿瘤进行分类、诊断的新概念。
&&& 影像医学和病理学都是以组织形态为本的诊断技术。在过去的一个世纪，脑肿瘤的病理分类主要基于肿瘤的组织学特征，例如，2007版CNSWHO肿瘤分类中仅将星形细胞表型同少突胶质细胞表型进行了组织学区分。在过去的20年里，随着肿瘤发生的共同遗传学基础以及一些少见脑肿瘤的特殊遗传学基础被逐步阐明，对脑肿瘤进行分子亚型归类成为可能。2014年，在荷兰哈勒姆举办的国际神经病理协会会议上，神经病理学家们讨论并制订了如何将分子信息整合进入脑肿瘤诊断的指南&，从而奠定了对2007版CNS WHO肿瘤分类进行修改的基础。2016 CNS WHO肿瘤分类打破了仅依靠显微镜对脑肿瘤进行病理分类的原则，将分子信息整合进入脑肿瘤诊断，并据此对CNS肿瘤分类进行了更新。今天病理学已经达到分子和基因水平，迈入了精准医学的大门。在过去30多年的发展中，影像医学在传统的组织病理学诊断中发挥了重要的作用，胶质瘤影像学与组织病理学的诊断几乎一致。然而，随着神经肿瘤分子病理诊断时代的到来和分子生物学的突破进展，影像医学是否还能跟上分子病理学的步伐，在无创整合诊断中继续发挥作用，是精准医学背景下现代影像医学亟待解决的新课题。
&&& 2016 CNS WHO肿瘤分类官方定义其为2007版（第4版）的修订版而不是第5版，所以第5版的WHO蓝皮书并没有出版。&&&&
一、2016 CNS WHO肿瘤分类的主要变化&&
&&& 2016 CNS WHO肿瘤分类较2007版有大量的更新，最主要的变化包括：(1)确立在分子病理时代诊断CNS肿瘤的新概念；(2)弥漫型胶质瘤大范围重新分类，整合入基因诊断的新病种；(3)髓母细胞瘤大范围重新分类，整合入基因诊断的新病种；(4)其他胚胎性肿瘤大范围重新分类，整合入基因诊断的新病种，并去除了&原始神经外胚层肿瘤&的术语。
&&& 新的分类方法最鲜明的特点是对部分肿瘤如星形细胞瘤和髓母细胞瘤提出了分层诊断的概念，包括：层次1，组织分类(histology classification)；层次2，WHO分级(WHO grade)；层次3，分子信息( molecular&& information)；层次4，整合诊断(integrated diagnosis)。为适应这个转变，影像医学不仅需要对原先的CNS肿瘤影像特征进行重新整理，更需要紧密结合病理进行深入的功能和基因影像学研究。
&&& 2016 CNS WHO肿瘤分类整合组织学特征和分子基因型信息的方法增加了CNS肿瘤诊断的客观性，能更精确地提示患者预后和改善疗效，但同时也产生了不能被归为其中任何一种诊断的分类。一个典型的例子就是有关少突星形细胞瘤的诊断。新的分类诊断由于联合了分子基因型和组织表型，使这类肿瘤的大部分都可以根据IDH-突变（包括IDHI和IDH2）、ATRX缺失、TP53阳性和lp/19q共缺失的状态被诊断为弥漫星形细胞瘤（IDH突变、ATRX缺失、TP53阳性）或少突胶质细胞瘤（IDH突变、lp/19q共缺失），但也产生了部分在同一肿瘤内部兼具少突胶质细胞瘤和弥漫星形细胞瘤组织特征和基因表型的&纯正&少突星形细胞瘤诊断。
&&& 2016 CNS WHO肿瘤分级标准依旧以组织学为基础。但是随着对基因信息的深入了解，将来弥漫型胶质瘤的WHO分型对组织学信息的依赖可能会逐渐降低。目前，联合了组织表型和基因型的2016 CNS WHO肿瘤分类正全面进入&整合&诊断时代。但在一些无法进行分子诊断检测的医学中心，一些肿瘤类型可归为无特殊指定( not otherwisespecified，NOS)，主要指没有足够的信息分类到更特定病种的肿瘤。该分类不仅包括了没有进行相关基因检测的肿瘤，还包括一小部分虽然进行了基因检测，但是没有发现与诊断相关的基因型改变的肿瘤。
2016 CNS WHO肿瘤分类对弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤及其他胚胎性肿瘤进行了大范围重新分类，而如何利用影像医学对这些新分类进行归纳总结，继续发挥影像医学的无创诊断价值，指导临床治疗和改善CNS肿瘤患者预后，值得广大影像医学工作者们进一步的深入思考和探讨。最近的文献报道提示影像医学已经在CNS肿瘤整合诊断的道路上进行了诸多有益的探索，包括弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤以及其他CNS肿瘤。& & & & & & & & & & & & & & & & & & & & & & &&
&二、2016 CNS WHO肿瘤分类与影像医学&
1．弥漫型胶质瘤：对弥漫型胶质瘤，新分类最显著的变化是将所有弥漫浸润型胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞）归于一类，不同于过去将所有星形细胞瘤归于一类。新分类方法在传统组织学表型的基础上，整合入肿瘤的分子基因型，如IDH基因的突变状态。
新分类中弥漫型胶质瘤包括星形细胞瘤（WHOⅡ级和Ⅲ级）、少突胶质细胞瘤（WHOⅡ级和Ⅲ级）、胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）以及儿童相关的弥漫型胶质瘤。
&&& 如何在整合了分子基因型的弥漫型胶质瘤分类和分级诊断中继续发挥作用，并找到合适的影像学标记物对IDH基因突变亚型做出预测，是影像医学发展目前亟待解决的问题。MR研究提示IDH基因突变型胶质瘤较野生型具有一定的特征性，如胶质瘤氢质子MRS研究显示IDH突变的下游代谢产物2一羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HC）在2.25pprri位置有特异性的波峰出现（图1-3），而且通过定量分析显示IDH2突变相比IDHI突变产生了更多的2_HG。另外，弥漫型胶质瘤MR灌注加权成像研究也表明较低的相对脑血容量(relativecerebral blood volume，rCBV)是IDH突变型弥漫型胶质瘤（WHOⅡ、Ⅲ级）区别于野生型的重要功能影像特征，利用rCBV可以对弥漫型胶质瘤(WHOⅡ、Ⅲ级)的IDH突变亚型做出预测。
&&& 2．弥漫型星形细胞瘤和间变型星形细胞瘤：WHOⅡ级弥漫型星形细胞瘤和WHOⅢ级间变型星形细胞瘤在新分类中都各自分为IDH突变型、IDH野生型和NOS 3类。
传统上，WHOⅡ级弥漫型星形细胞瘤和WHOⅢ级间变型星形细胞瘤预后差别是非常显著的。但是，最近的一些研究提出IDH突变的WHOⅡ级弥漫型星形细胞瘤和IDH突变的WHOⅢ级间变型星形细胞瘤的预后差别并非很显著。目前，对于IDH突变型和野生型的星形细胞瘤仍然推荐保留WHO分级。尽管大脑胶质瘤病作为一个独立的诊断病种已从2016 CNS WHO肿瘤分类中删除，但其作为一种生长模式，却存在于多种胶质瘤中，包括IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及IDH野生型胶质母细胞瘤。
&&& 根据MR检查中肿瘤是否强化以及扩散受限程度可以对WHOⅡ级和Ⅲ级弥漫型星形细胞瘤进行准确分级。有研究显示MR灌注加权成像的rCBV值预测IDH突变型胶质瘤的准确性为88%（WHOⅡ、Ⅲ级），其主要原理为IDH突变代谢物2-HG与保持低氧诱导因子(hypoxia-inducingfactor-IA，HIF-IA)的低水平有关；而HIF-IA是肿瘤血管生成的重要诱导因子，因此，IDH突变的胶质瘤可能具有比野生型相对较低的rCBV水平。更近的一项研究提示，扩散加权成像技术（如DTI和DWI）可以鉴别不同级别弥漫型星形细胞瘤的IDHI CR132H)突变状态。这些研究都为术前利用影像学方法进行胶质瘤的非侵入性整合诊断提供了临床应用的可能性。
&&& 3．胶质母细胞瘤：2016 CNS WHO肿瘤分类将胶质母细胞瘤分为3种类型：(1)胶质母细胞瘤，IDH-野生型（约占90%），与临床所定义的原发性胶质母细胞瘤相一致，主要发生于55岁以上的患者；(2)胶质母细胞瘤，IDH-突变型（约占10%），近似于临床定义的继发性胶质母细胞瘤，由较低级别弥漫型胶质瘤转化而来，常见于相对年轻的患者；(3)胶质母细胞瘤，NOS，特指那些未能对IDH进行全面评价的胶质母细胞瘤。
&&& 影像检查可以识别绝大多数的胶质母细胞瘤，尤其是多模式影像检查的联合应用，敏感度最高可达100%，特异度为96%，几乎与组织学诊断一致。针对新的整合分类，尽管尚没有大样本研究对IDH突变和野生胶质母细胞瘤进行影像比较分析，但IDH突变的胶质母细胞瘤只占少数，约10%，中位发病年龄仅44岁，较IDH野生型的62岁年轻18岁，因此分类相对容易。并且小样本的胶质母细胞瘤的IDH突变型和野生型比较研究已经提示DWI的最小ADC值可以鉴别IDHI(R132H)突变状态。
&&& 4．少突胶质细胞瘤：少突胶质细胞瘤和间变型少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH基因突变和lp19q共缺失证实。当基因检测缺失或无确切的基因检测结果时，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应归为NOS。
&&& 针对少突胶质细胞瘤的IDH突变状态的影像检测已经见诸报道。最近的研究提示DTI技术或者DTI技术联合常规MRI可以对少突胶质瘤的IDH突变状态做出鉴别，这些发现极大增加了影像检查方法在弥漫型胶质瘤整合诊断的新格局下临床应用的作用。
&&& 5．少突星形细胞瘤：在2016 CNS WHO肿瘤分类中，少突星形细胞瘤的诊断不再被推荐，而被少突星形细胞瘤，NOS的诊断命名所取代。
&&& 6．儿童弥漫型胶质瘤：新定义一个主要发生在儿童（偶见于成人），以组蛋白H3基因H3F3A或更为少见的相关HISTIH3B基因K27M突变为特征的，呈弥漫性生长的中线结构（如丘脑、脑干和脊髓）肿瘤，命名为弥漫型中线胶质瘤，H3 K27M突变。其中就包含了先前提到的弥漫内生型脑桥胶质瘤(DIPG)。
&&& 针对新的分类，影像检测在儿童弥漫型胶质瘤的术前整合诊断应用几乎未见报道。&&& 7．髓母细胞瘤：髓母细胞瘤的分类由于联合了组织学表型和分子分型，因而在概念上引起了极大的挑战。该分类不仅包含了临床应用已久的组织学分型（如促纤维组织增生型／结节型、广泛结节型、大细胞型和间变型），还包含了现今被广泛接受的4种基因分型：WNT激活型、SHH激活型、Group3和Group4。这些不同的组织学分型和基因分型在预后和治疗上存在显著差异。该分类并没有采取整合组织学表型与分子分型的联合分类方法，而是利用明确的基因型和组织学定义分别进行分类。希望将来有能力进行分子分型的病理学家能够制定一个既包含组织学分型，又包含分子分型的联合分类方法。这种整合诊断的方法是一种全新的诊断方式，且随着对肿瘤基因型和组织学表型一基因型了解的增加，可能代表一种更为普遍的诊断方法。随着知识的拓展，这种整合诊断的方法将使肿瘤分型具有更大的弹性。
&&& 髓母细胞瘤基因分型及影像特征已见诸报道，尽管不同的基因分型的流行病学和组织学特征有所不同，但Perreault等的多中心研究发现影像特征可以预测髓母细胞瘤的基因亚型，这对于临床术前无创识别髓母细胞瘤的基因亚型，改善患者的治疗及预后具有重要的指导意义。
&&& SHH激活型（图4-6）在4种髓母细胞瘤基因分型中发病率占第2位，约为300-/0。组织学类型大多为促纤维增生型／结节型。发病人群多见于婴儿（&4岁）或大多数成人（&16岁）。该亚型中54%的肿瘤位于小脑半球，而发生于小脑半球的髓母细胞瘤几乎均为SHH激活型。WNT激活型（图7-9）发病率最低，仅占10%。该基因亚型的髓母细胞瘤90%组织学类型为经典型。发病人群多见于儿童和成人，婴儿罕见。该亚型中75%的肿瘤位于脑桥、小脑或者脑桥小脑角区，发生于上述部位的髓母细胞瘤几乎均为WNT激活型。Croup3型(图10 -12)发病率占第3位，为20% - 25%。与SHH激活型不同，组织学类型大多为经典型或大细胞型／间变型，促纤维增生型／结节型少见。发病人群多见于婴儿和儿童，极少见于青年或成人。该亚型最容易合并转移，在基因亚型中预后最差；Group4型(图13 - 15)是4种基因分型中发病率最高的一种亚型，约占35%。除促纤维增生型／结节型外，其他组织学类型在该亚型中均可见。发病人群多见于儿童。该亚型也可发生转移，预后中等。与前两型发病部位不同，G roup3和Group4型肿瘤发病部位几乎全部位于中线和第四脑室。G roup4型MR增强扫描时肿瘤多数表现为轻度或没有强化，这与Group3型只有极少数有此表现明显不同。因此，根据肿瘤发生部位和强化程度这两个影像学特征可以对大多数髓母细胞瘤的基因亚型做出准确预测。另外，随着高级影像检查模式在髓母细胞瘤应用的逐渐增多，髓母细胞瘤基因亚型的预测准确率有望进一步提高。
&&& 8．其他胚胎源性肿瘤：髓母细胞瘤以外的胚胎源性肿瘤在分型上也有重要改变，原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectoderrnal tumor，PNET）被从诊断词条中删除。非典型畸胎样／横纹肌样瘤( atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)现在以INI1或者非常罕见的BRCI突变来定义，所以今后AT/RT的诊断需要明确的特征性分子检测。
& & 随着PNET在新分类词条中被删除，对髓母细胞瘤以外的胚胎源性肿瘤影像特征也亟待重新整理。尤其是需要紧密结合新分类中C19MC基因扩增的情况，对多层菊形团样胚胎源性肿瘤(embryonal tumors with multilavered rosettes, ETMR)的影像特征进行重新归类。然而，关于ETMR影像特征的总结报道样本较少，自年间全世界ETMR报道不足100例，影像特征总结就更少。通过对100例病例的回顾性分析显示，已经有一些发病特征对于ETMR的识别具有重要的参考价值，如ETMR主要见于小年龄组儿童（平均2岁左右），65%发病于幕上，额叶和顶叶多见，主要累及皮层；35%发生于幕下。另外，少部分ETMR肿瘤可侵犯硬脑膜，早期即可有脊髓转移，甚至一开始就以脊髓受累发病。
&&& 9．其他CNS肿瘤：间变型多形性黄色星形细胞瘤，WHOⅢ级，作为一个明确分型加入2016 CNSWHO肿瘤分类。毛细胞黏液样星形细胞瘤的分级也发生了改变，新分类建议降低毛细胞黏液样星形细胞瘤的分级。神经鞘瘤和脑膜瘤均变化不大。孤立性纤维性肿瘤／血管外皮瘤，作为一个全新的诊断，将原来低级别的孤立性纤维瘤和原来高级别的血管外皮细胞瘤及间变型血管外皮细胞瘤均包括在内；孤立性纤维瘤／血管外皮细胞瘤具有共同的分子特征。室管膜瘤，RELA融合基因阳性，作为一个全新的由基因定义的室管膜瘤亚型加入2016 CNS WHO肿瘤分类，该亚型在儿童幕上肿瘤尤为多见。神经元与混合型神经元一胶质肿瘤中新增弥漫型软脑膜胶质神经元肿瘤的命名，该类型患者预后多变，肿瘤生长缓慢，往往容易继发脑积水。淋巴瘤和组织细胞性肿瘤分类与血液淋巴系统WHO分类保持一致。
&&& 对于上述CNS肿瘤分类的变化，尤其是对那些整合了基因诊断的新病种尚缺乏影像学特征的总结。这些新病种是否具有特征性的影像形态学表征，或者在反映肿瘤功能、代谢和分子水平层面，先进的影像检测方法是否能够发现特征性生物标记指向肿瘤基因突变，对新分类下帮助临床制定个体化治疗方案和改善患者预后均具有重要的意义。
&三、影像医学在分子病理时代面临的挑战&
&&&& 2016 CNS WHO肿瘤分类相比2007版的一个明显进步是首次将分子信息应用于脑肿瘤诊断。这给命名法、疾病分类学和报告结构提出挑战，同时下一版的CNS WHO肿瘤分类在分型中将整合入更客观的分子信息，而当前版本可能只作为过渡阶段。此外，因为该分类留下一些NOS类别的分类，允许更多研究集中在这些未明确定义的分组从而最终确定这些分型。该分型在许多情况下能够在缺乏分子数据时进行诊断，并进行了明确的分类，而且允许分子分型组和无分子分型组同时存在。从长远考虑，2016 CNS WHO肿瘤分类将进一步促进临床、实验室和流行病学的研究，最终改善脑肿瘤患者的生存。
&&& 日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提到了&精确医疗计划&，从而拉开了精准医疗的帷幕，精准医疗的概念自此受到全世界的关注。传统的以形态诊断为主的影像医学模式显然无法承担起这个使命，它所提供的形态学表现已远远不能满足精准医疗所需要的分子与基因水平的生物学信息。现代成像工具和成像生物标志物可以用来定义某些疾病的特征性个体化的影像学表型，也为提供类似预测疾病预后、模拟治疗方法、评估治疗反应奠定了基础。今天的影像医学整合了反映功能、代谢和分子水平信息的现代影像学技术，提供患者个体化诊断信息的能力大大增强。但是2016 CNS WHO肿瘤新分类给影像医学提出了巨大的挑战。我们能不能应对这样的挑战？能不能在无创的体内诊断中继续扛起领导的大旗？为了适应这样的挑战，传统的影像医学诊断模式亟待改变，影像医学必须与分子生物学、分子病理学结合，必须与新型治疗模式、预后判断和康复结合，打破学科壁垒，促进各种影像技术的融合，以新的角度来重新考虑影像医学的发展。
参考文献：中华放射学杂志2016年11月第50卷第11期811-816页
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