O-GlcNAc糖基化功能研究最新进展--《生命科学》2013年05期
O-GlcNAc糖基化功能研究最新进展
【摘要】：糖基化作为一种主要的蛋白翻译后修饰形式,在复杂的生命活动中扮演着重要角色。1984年由G.W.Hart等发现的O-GlcNAc糖基化因不同于传统的糖基化并具有重要的生物学功能,近年来引起极大的关注。O-GlcNAc糖基化的修饰机制类似于磷酸化,参与了基因转录、信号转导和细胞生长与分化等多个重要的生物学过程。此外相关研究发现,2型糖尿病、癌症及神经退行性疾病等的发生均与O-GlcNAc糖基化和磷酸化的异常相关,但是对于O-GlcNAc糖基化的功能研究目前还存在很多亟待解决的问题。就O-GlcNAc糖基化的背景、O-GlcNAc糖基化的功能研究最新进展及相关疾病的研究现状进行了简单总结,并对目前O-GlcNAc糖基化研究中所存在的重要问题进行探讨,同时,将近年来新兴的蛋白质芯片技术应用到O-GlcNAc糖基化机制及功能的研究中,或许能够为O-GlcNAc的研究提供一种新思路。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：Q51【正文快照】：
糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰(post-translational modifi cations,PTMs)形式[1],在众多生物学过程中扮演着重要角色,具有重要的生物学功能。所谓蛋白质的糖基化就是低聚糖以糖苷的形式与蛋白质上特定的氨基酸残基共价结合的过程。糖基化能使蛋白质的结构更为复杂,功
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京公网安备75号Protein O-GlcNAcylation and cancer
ZHANG Xiao-bing, SHI Yi-kang
2. National Glycoengineering Research Center,School of Pharmaceutical Sciences,Shandong University,Jinan 250012,Shandong Province,China
Abstract:&&&&O-GlcNAcylation is the addition of a single N-acetylglucosamine (GlcNAc) moiety to the
hydroxyl groups of serine or threonine residues of nuclear and cytoplasmic proteins. O-GlcNAc plays
an important role in the regulation of many biological processes including, but not limited to, cell
cycle progression, transcription, translation, signal transduction, stress response, etc. O-GlcNAc plays
significant
progression
etiology of various
including diabetes,
cardiovascular
disease, cancer and Alzheimer’s disease. The aberrant O-GlcNAcylation in tumor tissues is closely
associated with cell proliferation and metastasis. This review is mainly involved the characteristics
of protein O-GlcNAcylation alterations in different types of human cancer and the functions of
O-GlcNAcylation in oncogenes and tumor suppressor genes.
Key words:
Neoplasm&&&&Glycosylation&&&&Proteins&&&&N-acetylglucosamine&&&&
根据糖链的结构特征，糖蛋白中的糖链主要分为N-糖链和O-糖链两大类。N-糖链连接在蛋白质天冬酰胺残
基侧链酰胺氮上，具有一个共有的五糖核心，在这核心上
可以延伸出许多结构各异的外周糖链。O-糖链主要是指与
肽链中丝氨酸和苏氨酸残基侧链的羟基的氧原子连接的一
类糖链，主要以乙酰氨基半乳糖（N-acetylgalactosamine，
GalNAc）为还原端进行糖链延伸。1984年首次发现蛋白
质存在O-GlcNAc糖基化修饰现象，O-GlcNAc糖基化是
指单个N-乙酰葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，GlcNAc）
以O-糖苷键在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸的羟基的氧原子上进行连接。蛋白质O-GlcNAc糖基化与多种疾病有关。
本文对近年来蛋白质O-GlcNAc糖基化与肿瘤关系的研究
作一简要综述，以探究O-GlcNAc糖基化在肿瘤发生、增
殖和转移等过程中的作用。
1 蛋白质O-GlcNAc糖基化
细胞质和细胞核中的蛋白质均可进行O-GlcNAc修
饰。O-GlcNAc糖基化是O-GlcNAc单糖修饰，不存
在糖链的延伸；像蛋白质的磷酸化一样，O-GlcNAc糖
基化也是一种动态的蛋白质修饰过程。O-GlcNAc修
饰基团的添加和去除分别是由O-GlcNAc糖基转移酶
（O-GlcNAc transferase，OGT）和N-乙酰氨基葡萄糖苷
酶（O-GlcNAcase，OGA）来完成，供体GlcNAc是以尿嘧啶-5’-二磷酸-N-GlcNAc的形式存在。人OGT由2
个不同的结构域组成：N-端，是蛋白质识别结合区域，具
有多个三十四肽重复序列（tetratricopeptide repeat，TPR）；
C-端，是催化区域；2个结构域之间是一段核定位序列。
TPR区负责调节OGT与蛋白质底物的结合，TPR数量的
不同形成了OGT的3种变异体，相对分子质量为1.10×
5和7.8×10
4的2种变异体在细胞质和细胞核中均有分
布，相对分子质量为1.03×10
5的变异体分布于线粒体[]。
OGA由N端的糖苷水解酶结构域和C端的乙酰转移酶结
构域组成，在2个不同的催化结构域之间是caspase-3切
割位点。OGA有相对分子质量为1.30×10
5和7.5×10
2种变异体，二者的差异在于相对分子质量为7.5×10
OGA缺少C端乙酰转移酶结构域[, ]。OGA主要分布于
细胞质，少量分布于细胞核，未发现存在于线粒体。
尿嘧啶-5’-二磷酸-N-GlcNAc是蛋白质进行
O-GlcNAc修饰的唯一供体。细胞摄取葡萄糖后，在己糖
激酶的作用下转化成葡萄糖-6-磷酸，继而转化成果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸大部分进入糖酵解途径，而约有2%～5%
的果糖-6-磷酸进入己糖胺途径（hexosamine biosynthesis
pathway，HBP），在谷氨酰胺的参与下合成终产物尿嘧
啶-5’-二磷酸-N-GlcNAc。尿嘧啶-5’-二磷酸-N-GlcNAc
在细胞中的数量是仅次于ATP的高能量化合物，与营养物
质的代谢密不可分，其合成受葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和
核苷酸水平的共同调控，其生成量的多少在一定程度上决
定了糖基化修饰水平的高低，因而蛋白质O-GlcNAc修饰
水平被认为是细胞营养物质的传感器[]。
OGT的催化活性与尿嘧啶-5’-二磷酸-N-GlcNAc
的浓度和底物蛋白质的浓度密切相关。目前还没有发现
O-GlcNAc糖基化位点所具有的共同序列，而具有脯氨酸-缬氨酸-丝氨酸序列的蛋白质进行O-GlcNAc糖基化的概
率会增加。O-GlcNAc修饰和蛋白质磷酸化可以发生在蛋
白质的同一个氨基酸残基上，O-GlcNAc修饰和蛋白质磷
酸化具有“阴－阳”关系，共同调节细胞的生命活动[]。
细菌、植物和动物均存在蛋白质O-GlcNAc糖基化。到目
前为止，共发现3 000多个蛋白质存在O-GlcNAc修饰[]。
O-GlcNAc修饰广泛参与细胞周期、基因转录、蛋白质翻
译及加工、信号转导和细胞应激反应等多种细胞生命活动
的调控。O-GlcNAc修饰异常可导致糖尿病、心血管疾病、
肿瘤和阿尔茨海默病等多种疾病的发生。
2 蛋白质O-GlcNAc糖基化与各种肿瘤
2.1 蛋白质O-GlcNAc糖基化与乳腺癌
乳腺癌组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平显著高于正常的乳腺组织。
Gu等[]对31例乳腺癌组织及其相应的癌旁组织进行比较，
发现肿瘤组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平显著高于癌
旁组织。体外研究发现，乳腺癌细胞中蛋白质O-GlcNAc
糖基化水平显著高于正常乳腺细胞[]；Ⅱ级和Ⅲ级乳腺癌
组织中，蛋白质O-GlcNAc糖基化水平显著高于正常的乳
腺组织[]。通过二维SDS-PAGE电泳和质谱分析对Ⅲ级乳
腺癌组织和正常乳腺组织进行比较，发现有7个O-GlcNAc
糖基化的蛋白质只存在于肿瘤组织，16个蛋白质在肿瘤组
织中的O-GlcNAc糖基化水平上调，6个蛋白质在肿瘤组织
中的O-GlcNAc糖基化水平下调[]。上述研究结果表明，尽
管乳腺癌组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化总体水平显著升
高，但也存在某些蛋白质O-GlcNAc糖基化水平降低的现象。
与正常乳腺组织比较，乳腺癌组织中OGT的表达水
平显著升高，OGA表达水平显著下降，OGT和OGA共
同参与调控肿瘤细胞的蛋白质O-GlcNAc糖基化。30例
Ⅰ～Ⅲ级乳腺癌组织中的OGT表达水平显著高于其相应
的癌旁组织[]。Dahl 等[] 研究发现，24例乳腺浸润性导
管癌细胞中OGA mRNA的表达水平显著低于正常乳腺组
织。通过70例乳腺癌组织与24例正常乳腺组织进行比较
发现，乳腺癌组织中OGT的表达水平显著高于正常乳腺
组织，Ⅱ级和Ⅲ级乳腺癌组织中OGT的表达水平显著高
于Ⅰ级乳腺癌组织；OGA的表达水平在Ⅱ级和Ⅲ级乳腺
癌组织中显著低于Ⅰ级乳腺癌组织；与原位癌比较，有淋
巴结转移的乳腺癌组织中OGA的表达水平下降，而OGT
的表达水平不变；在乳腺癌中，OGT与OGA的表达水平
之间呈负相关，且乳腺癌组织中OGT和OGA的表达水
平与雌激素和黄体酮的含量不存在相关性[]。
蛋白质O-GlcNAc糖基化水平升高导致乳腺癌细胞增
殖和转移能力增强。OGT基因沉默可以下调OGT的表达
水平以及蛋白质O-GlcNAc的糖基化水平，OGT基因沉
默的乳腺癌细胞的增殖速度降低、克隆形成能力下降；相
反，OGT高表达的乳腺癌细胞中蛋白质O-GlcNAc糖基
化水平升高，导致细胞增殖加速、克隆形成能力增强；然而，
OGT基因沉默的正常乳腺细胞其增殖和克隆形成能力并
不发生改变[]。在荷乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植
瘤的实验中，与OGT基因未沉默的MDA-MB-231细胞
形成的肿瘤比较，OGT基因沉默的MDA-MB-231细胞形
成的肿瘤其体积和质量均明显降低；OGT基因沉默导致
乳腺癌MDA-MB-231和MCF-10A-ErbB2细胞G1期阻滞，
并伴随p27表达的上调以及转录因子FoxM1（forkhead box
protein M1）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear
antigen，PCNA）表达的下调；OGT基因沉默还导致
MCF-10A-ErbB2细胞侵袭能力的下降，并伴随基质金属
蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）表达的下
调[]。另有研究则发现，通过OGT基因沉默降低乳腺癌
细胞蛋白质O-GlcNAc糖基化水平，乳腺癌细胞的增殖速
度和单克隆形成能力没有发生改变，而细胞的转移和侵袭
能力下降；相反，通过OGA抑制剂提高蛋白质O-GlcNAc糖基化水平，乳腺癌细胞的增殖速度和单克隆形成能力也
没有发生改变，而细胞的转移和侵袭能力增强[]。在小鼠
乳腺癌4T1细胞的裸鼠荷瘤实验中，与OGT基因未沉默
的4T1细胞比较，OGT基因沉默的4T1细胞形成肿瘤的
能力及肿瘤的生长速度没有发生变化，而肿瘤肺转移的数
量显著减少；导致细胞转移能力增强的原因是由于蛋白质
O-GlcNAc糖基化导致4T1细胞表面的E-钙黏素、β-链
蛋白和p120蛋白表达的下调；通过50例乳腺癌组织与相
应的淋巴结转移组织比较，发现淋巴结转移的组织中蛋白
质O-GlcNAc糖基化水平显著高于相应患者的原发乳腺癌
组织[]。上述2篇文献关于OGT基因沉默对细胞增殖和
克隆形成能力影响的结论并不一致，可能与选用的细胞株
不同、OGT基因沉默的程度不同和实验方法不同有关。
2.2 蛋白质O-GlcNAc糖基化与前列腺癌
与正常前列腺上皮细胞比较，前列腺癌PC3、PC3-ML和DU145细
胞中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平及OGT表达水平升高、
OGA的表达水平降低；与正常前列腺组织比较，前列腺
癌的癌旁组织、原位癌和转移灶中OGT的表达水平逐渐
升高[]。前列腺癌细胞中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平
升高，促进了前列腺癌细胞的增殖。短发夹RNA（short
hairpin RNA，shRNA）沉默前列腺癌PC3-ML细胞中
OGT基因，使蛋白质O-GlcNAc糖基化水平降低，导致
PC3-ML细胞增殖速度降低，细胞周期阻滞于G1期；然而，
采用shRNA基因沉默非恶性转化的正常前列腺RWPE-1
细胞，并不影响该细胞的增殖以及细胞周期[]。OGT抑制
剂或者使用小干扰RNA（small interference RNA，siRNA）
技术干扰OGT基因，均能降低蛋白质O-GlcNAc糖基化
水平并且抑制前列腺癌细胞的增殖[]。前列腺癌细胞中蛋
白质O-GlcNAc糖基化促进了细胞的侵袭和转移。ShRNA
沉默前列腺癌PC3-ML细胞中的OGT基因，可导致细胞
侵袭和转移能力的下降，且伴随着FoxM1、血管内皮生长
因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、MMP-2
和MMP-9的降低以及p27的升高；与荷OGT基因未沉
默的前列腺癌PC3-ML细胞免疫缺陷小鼠比较，OGT基
因沉默的PC3-ML细胞形成的移植瘤在小鼠中的转移率显
著下降[]。在前列腺癌患者中，OGT的表达水平与前列
腺癌的转移呈正相关，OGT表达水平高的患者5年生存率
为25%，而OGT低表达的患者为75%
[]。与正常前列腺
组织比较，1 987例前列腺癌患者肿瘤组织中OGT mRNA
和蛋白质的表达水平明显上调，OGT的表达水平与患者的
Gleason评分、手术前前列腺特异性抗原（prostate specific
antigen，PSA）含量以及生化复发率呈正相关[]。上述研
究结果表明，OGT表达水平高的前列腺癌患者，其肿瘤
的恶性程度高、预后差。
2.3 蛋白质O-GlcNAc糖基化与结肠癌和肺癌
蛋白质O-GlcNAc糖基化可促进结肠癌或肺癌细胞的恶性转化。
结肠癌或肺癌组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平和OGT
表达水平显著高于癌旁组织，OGA的表达水平在癌组织和
癌旁组织中没有显著性差异；通过shRNA沉默OGT基因
使蛋白质O-GlcNAc糖基化水平降低并没有改变结肠癌或
肺癌细胞的增殖速度，但是能够降低肿瘤细胞的克隆形成
能力；同样，通过抑制OGA的表达而使蛋白质O-GlcNAc
糖基化水平升高，也没有影响结肠癌或肺癌细胞的增殖速
度，却能够提高肿瘤细胞的克隆形成能力[]。
通过shRNA沉默OGT基因可降低肿瘤细胞蛋白质
O-GlcNAc糖基化水平，使肺癌A549细胞的侵袭能力降低；
OGA抑制剂可提高肿瘤细胞的蛋白质O-GlcNAc糖基化
水平，使肺腺癌A549细胞的侵袭能力增强；然而，通过
shRNA沉默OGT基因或通过OGA抑制剂可改变肺癌
NCI-H1299细胞和结肠癌HT29细胞的蛋白质O-GlcNAc
糖基化水平，而这2种细胞的侵袭能力均没有发生变化。
这一结果表明，O-GlcNAc糖基化可以促进肺癌细胞的侵
袭，但对肺癌细胞和结肠癌细胞侵袭能力的影响却因细胞
的不同而不同[]。Yehezkel 等[] 从同一个结肠癌患者的
原位癌和转移的淋巴结中获取了SW480和SW620细胞进
行培养，与原位癌SW480细胞比较，转移灶SW620细胞
的增殖速度快、蛋白质O-GlcNAc糖基化水平高、OGA
mRNA和蛋白质表达水平低，OGT在2种细胞中的蛋白
质表达水平没有显著性差异，这一结果证实结肠癌细胞
的O-GlcNAc糖基化促进了肿瘤细胞的增殖和转移。将
SW620细胞OGA敲除后导致651个基因上调和651个基
因下调，发生变化的基因与细胞增殖、运动以及脂肪和碳
水化合物代谢有关[]，这一结果显示了蛋白质O-GlcNAc
糖基化在结肠癌中的作用广泛。
2.4 蛋白质O-GlcNAc糖基化与肝癌
在肝癌患者中，蛋白质O-GlcNAc糖基化可促进肝癌细胞的增殖和转移。
在50例肝癌患者的肝癌组织中，蛋白质O-GlcNAc糖基
化水平显著高于正常肝组织；肝癌患者肝脏移植后，肝癌
复发的组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平显著高于肝脏
移植后肝癌未复发的组织，而肝癌复发的组织中OGA蛋
白表达水平显著低于肝癌未复发的组织，OGT的表达水
平在肝癌复发和未复发患者之间没有差异[]。通过siRNA
降低肝癌HepG2细胞中OGT蛋白的表达，发现降低蛋
白质O-GlcNAc糖基化水平可以导致该细胞的增殖速度、
侵袭和转移能力下降；通过siRNA降低肝癌HepG2细胞
OGA蛋白的表达，提高蛋白质O-GlcNAc糖基化水平可
以导致该细胞的增殖速度、侵袭和转移能力增强，并伴随
着E-钙黏素表达下调以及MMP1、MMP2和MMP3表
达的上调[]，这一结果进一步表明蛋白质O-GlcNAc糖基
化可促进肝癌细胞的增殖和转移。
2.5 蛋白质O-GlcNAc糖基化与胰腺癌
与正常胰腺导管上皮HPDE细胞比较，5株实验室常用的胰腺癌细胞（Capan-1、Panc-1、HPAFⅡ、BxPC-3和MiaPaCa-2）中
OGT蛋白的表达水平以及蛋白质O-GlcNAc糖基化水平
升高，而OGA蛋白的表达水平降低；临床样本也证实了
胰腺癌组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化水平显著高于正常
胰腺组织[]。这些结果表明，OGT和OGA共同参与调
控蛋白质的O-GlcNAc糖基化，促进胰腺癌细胞的恶性转
化。使用shRNA沉默OGT基因或者使用OGT抑制剂，
均可使胰腺癌细胞蛋白质O-GlcNAc糖基化水平降低，细
胞增殖速度和克隆形成能力下降，并且伴随着凋亡的发
生；然而，沉默正常胰腺HPDE细胞中OGT基因后，细
胞的增殖速度并不受影响，也无凋亡细胞的产生；胰腺癌
MiaPaCa-2细胞在免疫缺陷小鼠的原位移植瘤实验中发现，
与OGT基因未沉默的MiaPaCa-2细胞比较，OGT基因
沉默的MiaPaCa-2细胞形成的肿瘤生长缓慢，甚至有的小
鼠中没有发现肿瘤，且在附近的器官组织中未发现可见的
转移灶[]。这一研究结果证实，降低蛋白质O-GlcNAc糖
基化可以抑制胰腺癌细胞的增殖和转移。
2.6 蛋白质O-GlcNAc糖基化与膀胱癌通过对176例
膀胱癌患者和143例健康志愿者的尿液进行分析，发现
51.7%的膀胱癌患者尿液中检测出OGT蛋白，而健康志愿
者尿液中未检出OGT蛋白；52.3%的膀胱癌患者和47.1%
的健康志愿者尿液中OGA蛋白表达阳性，Ⅲ级膀胱癌患
者尿液中OGA的表达水平显著低于Ⅰ级膀胱癌患者，Ⅱ
级和Ⅲ级膀胱癌患者尿液中OGT的表达水平显著高于Ⅰ
级膀胱癌患者；侵袭性或晚期膀胱癌患者尿液中OGT的
表达水平显著高于早期膀胱癌患者[]。上述研究结果表明，
恶性程度越高的膀胱癌患者其尿液中的OGT含量越高而
OGA含量越低，因而可以推测膀胱癌的恶性程度与蛋白
质O-GlcNAc糖基化水平密切相关。
2.7 蛋白质O-GlcNAc糖基化与慢性淋巴细胞白血
与实体瘤一样，慢性淋巴细胞白血病（chronic
lymphocytic leukemia，CLL）细胞中蛋白质O-GlcNAc糖
基化水平、OGT的表达水平和细胞中的尿嘧啶-5’-二磷
酸-N-GlcNAc含量均高于健康志愿者外周血B细胞和扁
桃体B细胞，在CLL细胞中p53、c-myc和Akt等重要蛋
白质的O-GlcNAc糖基化水平均升高。实体瘤中，恶性程
度越高的肿瘤O-GlcNAc糖基化水平越高，而在CLL患
者中却不相同。根据Rai分级，危险度最高的Ⅳ级CLL患
者蛋白质O-GlcNAc糖基化水平最低，而O-GlcNAc糖基
化水平与CLL患者分级之间的相关性并没有显著性意义；
另外，惰性淋巴瘤中O-GlcNAc糖基化水平高于侵袭性淋
巴瘤[]。与O-GlcNAc糖基化水平低的CLL患者比较，
蛋白质O-GlcNAc糖基化水平高的CLL患者具有较低的
CD38蛋白的表达水平、较长的淋巴细胞倍增时间和较低
的血清β2微球蛋白水平，而CD38的表达与CLL患者的
预后呈负相关，β2微球蛋白则是肿瘤诊断的标准之一，因
而该文作者认为，蛋白质O-GlcNAc糖基化水平高的CLL
患者具有良好的预后[]。
3 蛋白质O-GlcNAc糖基化与癌基因和抑癌基因
3.1 蛋白质O-GlcNAc糖基化与p53
p53作为一种抑
癌基因可介导细胞的增殖、凋亡、分化和DNA修复等，
p53在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用。由于p53
在细胞内降解迅速，细胞内p53含量较少。当细胞受到
外界刺激后，p53通过磷酸化而使稳定性增强，大量聚集
的p53发挥生物学功能。p53磷酸化导致稳定性增强的机
制主要有如下2点：（1）p53的第15、18和20位氨基酸
是磷酸化位点，同时又是与泛素蛋白连接酶——小鼠双微
体2（mouse double minute 2，MDM２）结合的位点，当
第15、18和20位氨基酸残基磷酸化后阻挡了MDM2与
p53的结合，继而阻止了泛素蛋白连接酶MDM2诱导的
p53泛素化蛋白酶降解，使p53的稳定性增强，p53抑制肿
瘤的功能增强[, ]。CSN（constitutive photomorphogenic
signalosome）能够使p53的第155位苏氨酸残基磷酸化，
导致泛素蛋白连接酶依赖或不依赖的p53泛素化蛋白酶
降解增强[]。研究发现，p53第149位丝氨酸可以进行
O-GlcNAc糖基化修饰，当该位点进行O-GlcNAc修饰后，
第155位苏氨酸的磷酸化水平降低，与p53相互作用的泛
素蛋白连接酶随之减少，p53降解减少，p53的稳定性增强
并大量聚集而发挥生物学作用[]。该研究证实，O-GlcNAc
糖基化促进了p53的稳定性和聚集，但是没有研究肿瘤细
胞中p53的O-GlcNAc糖基化水平与正常细胞是否有差异；
另外，p53的O-GlcNAc糖基化对肿瘤细胞的增殖和凋亡
等生物学功能的影响还有待进一步的深入研究。
3.2 蛋白质O-GlcNAc糖基化与c-myc癌基因c-myc是
细胞内重要的转录因子，其N-端是转录激活区域，C-端
是DNA结合区域[]。处于静止期的细胞，c-myc的第58
位苏氨酸被O-GlcNAc糖基化修饰；当细胞受到外界刺激
时，第62位丝氨酸首先进行磷酸化，然后糖原合成酶激酶
3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）对第58位氨基
酸进行磷酸化。把第62位丝氨酸突变为丙氨酸，或者抑制
GSK3β激酶活性均可降低c-myc第58位苏氨酸的磷酸化
水平，同时可以提高该苏氨酸位点残基的O-GlcNAc糖基
化水平。C-myc的第58位苏氨酸的O-GlcNAc糖基化可
以阻止第58位和62位氨基酸残基的磷酸化。第58位苏氨
酸残基磷酸化可以加快c-myc的降解，第62位丝氨酸残基
的磷酸化可以促进c-myc的稳定性。第58位氨基酸的变异
可导致c-myc的稳定性增强，肿瘤恶性转化增强，在淋巴
瘤等肿瘤中发现c-myc第58位氨基酸的变异[, ]。因此，
阐明c-myc第58位苏氨酸的O-GlcNAc糖基化与磷酸化之
间的关系，对研究c-myc在细胞中的功能具有重要作用。
细胞培养液中不管是否存在胎牛血清，myc
＋/＋型成纤
维细胞中O-GlcNAc糖基化的蛋白质显著多于c-myc基因
－/－型成纤维细胞[]，表明c-myc参与调控蛋
白质的O-GlcNAc糖基化修饰。在1 306例前列腺癌患者
中，OGT蛋白的表达水平与c-myc基因的扩增和c-myc蛋
白的表达呈正相关；并且，OGT抑制剂可以降低前列腺
癌LNCaP、VCaP和PC3细胞中O-GlcNAc糖基化水平，
同时降低c-myc的表达水平[]，表明OGT蛋白、蛋白质
O-GlcNAc糖基化与c-myc蛋白的表达及其稳定性之间存
在着重要联系，研究它们之间的调控机制对阐明c-myc在
细胞中的功能具有重要意义。
3.3 蛋白质O-GlcNAc糖基化与核因子-κB（nuclear
factor-κB，NF-κB）NF-κB在很多肿瘤中都是处于持续
激活状态，NF-κB含有p65和p50两个亚基。NF-κB的
p65亚基含有2个O-GlcNAc糖基化位点，其中第352位
苏氨酸残基可进行O-GlcNAc糖基化，该位点糖基化后
可以阻止p65与NF-κB抑制因子α（inhibitor of nuclear
factor kappa B alpha，IκBα）的相互作用，使NF-κB可以
进入细胞核发挥其转录因子的作用[]。把p65的2个糖基
化位点进行突变以去除O-GlcNAc糖基化，发现胰腺癌细
胞的克隆形成能力显著下降；在OGT敲除的胰腺癌细胞
中，p65亚基的O-GlcNAc糖基化水平和第536位丝氨酸
残基磷酸化水平下降，而第536位的丝氨酸磷酸化是NF-κB进入细胞核所必须的，因而进入细胞核的NF-κB减少，
NF-κB靶基因的蛋白表达水平随之下降，细胞的增殖速度
降低；相反，抑制OGA的活性，p65的O-GlcNAc糖基
化水平上升，第536位的丝氨酸磷酸化水平也上升，导致
NF-κB的活性增强，细胞的增殖速度提高[]。上述结果表
明，NF-κB的O-GlcNAc糖基化调控NF-κB的转录活性，
提高NF-κB的O-GlcNAc糖基化水平可促进肿瘤细胞的
增殖和克隆形成，降低NF-κB的O-GlcNAc糖基化水平
则可抑制肿瘤细胞的增殖和克隆形成。
IκB激酶β（inhibitor kappa B kinase β，IKKβ）是激
活NF-κB经典途径的关键蛋白，IKKβ磷酸化IκBα并诱
导其降解，使NF-κB从复合物中解离出来并转运到细胞
核，启动下游基因的转录。IKKβ的第733位丝氨酸可以
进行O-GlcNAc糖基化修饰，该位点O-GlcNAc糖基化可
以正调控IKKβ的活性；IKKβ的第750位丝氨酸磷酸化
可以降低第733位丝氨酸的O-GlcNAc糖基化，同时降低
IKKβ活性；IKKβ的O-GlcNAc糖基化水平与IKKβ活性
和NF-κB的转录活性呈正相关；IKKβ的O-GlcNAc糖基
化水平在恶性转化的人成纤维细胞中升高[]。上述结果表
明，IKKβ的O-GlcNAc糖基化升高，则IKKβ活性升高，
IκBα磷酸化和降解增强，进而导致NF-κB活性增强，促
进细胞的恶性转化。
越来越多的研究证明，蛋白质的O-GlcNAc糖基化
参与细胞的多种生命活动，在多种疾病的发生和发展中发
挥重要作用。近年来，肿瘤中的蛋白质O-GlcNAc糖基
化研究受到关注。除慢性淋巴细胞白血病外，实体瘤组织
与正常组织比较基本上具有如下共性：蛋白质O-GlcNAc
糖基化水平和OGT蛋白表达水平均升高，OGA蛋白表
达水平下降；恶性程度高的组织中蛋白质O-GlcNAc糖
基化水平高于恶性程度低的组织；转移灶组织中的蛋白质
O-GlcNAc糖基化水平高于原位癌组织；OGT基因沉默导
致O-GlcNAc糖基化水平降低的肿瘤细胞的增殖速度降低，
侵袭和转移能力下降；而OGT基因过度表达或者OGA
基因沉默导致O-GlcNAc糖基化水平升高的肿瘤细胞的增
殖速度提高，侵袭和转移能力增强。这些共性表明，OGT
和OGA共同参与调控细胞的O-GlcNAc糖基化修饰过程，
蛋白质O-GlcNAc糖基化促进细胞的增殖、转移和恶性转
化。O-GlcNAc糖基化蛋白质的鉴定和O-GlcNAc糖基化
位点的确认还存在分析检测技术上的局限，因而某一个蛋
白质的O-GlcNAc糖基化修饰对该蛋白分子和对整个细
胞的生物学功能的研究较少；目前已研究的与肿瘤相关的
O-GlcNAc糖基化蛋白质包括p53、c-myc和NF-κB。p53、
c-myc和NF-κB中的O-GlcNAc糖基化与磷酸化相互影
响，继而影响蛋白质间的相互作用、蛋白质的稳定性和蛋
白质在细胞中的定位，最终影响细胞的生物学功能。最近
有研究发现，磷酸果糖激酶1的第529位氨基酸残基的
O-GlcNAc糖基化可以影响肿瘤细胞的增殖、糖酵解途径
和磷酸戊糖代谢途径[]。相信随着对更多蛋白质O-GlcNAc
糖基化功能的研究，蛋白质O-GlcNAc糖基化在肿瘤中的
作用终究会被阐明，对肿瘤的认识和治疗必定会起到推进
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