华法林停药后PT和INR值升高致严重出血 - 心脏和胸部外科讨论版 - 爱爱医医学论坛
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华法林停药后PT和INR值升高致严重出血
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1 例心脏瓣膜置换术（CVR）患者
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　　目前，因各种原因接受心脏机械瓣膜置换术的患者日益增多，此类患者术后须长期接受华法林抗凝治疗，但因抗凝治疗不当导致出血的时有发生，严重时可威胁患者生命。本文介绍1例连续服用华法林3天后出现凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）值升高，且停药后INR值持续偏高无下降趋势，并于停药后第10天出现腹壁血肿的患者，并对出血原因进行分析与讨论，希望对临床医师和药师有所裨益。
　　主要治疗经过
　　患者在全麻体外循环下行“二尖瓣置换+主动脉瓣成形+三尖瓣成形”术，术程顺利。术后静脉给予头孢呋辛1.5 g、每日2次（bid），同时予改善心功能、补液等治疗。
　　术后第2天
　　丙氨酸氨基转移酶（ALT）为455.1 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）为756.3 U/L。
　　术后第3天
　　开始口服华法林钠片3 mg，每日1次（qd），并定期监测PT和INR值、血常规、肝肾功能等。
　　术后第6天
　　PT为31.0 s，INR为2.64，停用华法林。复查ALT为203.1 U/L、AST为289.3 U/L、血红蛋白129 g/L。
　　术后第8天
　　停用华法林第3天，血红蛋白119 g/L；口腔内见较多，静脉给予氟康唑100 mg qd；下午突发，静脉给予盐酸胺碘酮注射液600 mg复律，且连续使用4天后改口服盐酸胺碘酮片200 mg bid继续治疗。
　　术后第12天
　　停用华法林第7天，ALT为237.3 U/L、AST为304.5 U/L、血红蛋白105 g/L。
　　术后第14天
　　停用华法林第9天，出现下腹壁大片血肿、淤斑，INR为3.47。医师采纳临床药师建议，停用胺碘酮及氟康唑，予静滴维生素K110 mg，同时输注新鲜冷冻血浆，当天再次复查INR值降至1.41。
　　病例资料
　　患者，男，75岁，身高172 cm，体重47 kg。因“活动后心慌、胸闷8年余，加重伴水肿1月”入院接受手术治疗。心动图示：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全，主动脉瓣增厚钙化伴轻中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。
　　入院诊断：二尖瓣脱垂伴关闭不全，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣关闭不全，心功能Ⅲ级。
　　临床药师分析
　　INR值的范围
　　美国胸科医师学会心脏瓣膜疾病治疗指南（2008版）指出，对于所有二尖瓣机械瓣置换术者，接受华法林治疗时INR值须维持在2.5~3.5（Ⅰ类建议，证据级别C）。
　　国内研究多认为，国人在接受机械瓣膜置换术后，INR值控制在2.0~3.0为宜。众多研究认为，在华法林抗凝应用过程中患者个体差异大，发生抗凝过量出血概率较大。国外报告其严重出血发生率为每年3.0%；国内报告其出血率为每年0.7%~10.4%，且在我国出血并发症发生率远高于血栓并发症。
　　目前，我院采用北京阜外心血管中心的抗凝标准，对于接受二尖瓣置换术的患者，临床医师将INR值控制在1.8~2.5。
　　INR值持续偏高直至出血的原因
　　华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶，干扰依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，从而达到抗凝目的。该药起效慢，用药后20~30小时起效，停药后药效持续4~5天。
　　本例患者在服用华法林3天出现PT和INR值升高，且停药后PT和INR持续偏高无下降趋势，并于停药后第10天发生腹壁出血，主要原因如下。
　　肝功能低下导致华法林抗凝作用持续时间延长 肝脏是依赖维生素K凝血因子合成的主要场所，而华法林几乎完全通过肝脏代谢。当肝功能低下时，维生素K合成能力下降，从而导致华法林作用增强。研究表明，严重肝脏疾病患者服用华法林后INR值较高。另一方面，机体凝血因子主要由肝脏产生，肝功能异常时自身凝血因子的产生受到抑制，亦可导致PT和INR值升高。本例患者在连续服用华法林3天后查INR值2.64，超出目标范围值，即予停用华法林，但因患者术后ALT 455.1 U/L、AST 756.3 U/L，高于正常值10倍以上，且此后一直偏高，导致华法林在体内代谢速度减慢，抗凝作用持续时间延长。
　　药物增强华法林抗凝作用 ①患者术后一直接受头孢呋辛抗治疗。头孢呋辛在体内可抑制肠道细菌生长，使肠道内合成维生素K明显减少，从而导致INR值异常升高，增加出血风险。②患者术后第8天（停用华法林第3天）开始接受氟康唑抗真菌治疗。氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，作用于肝细胞色素P450系统，通过竞争抑制同源蛋白CYP2C9减少华法林降解速度，增强华法林抗凝效果，使INR值升高，从而增加出血风险。③患者术后第8天下午发生房颤，接受胺碘酮复律治疗。华法林与胺碘酮联合使用时，胺碘酮及代谢产物通过抑制CYP1A2和CYP2C9活性，导致血中S型华法林浓度升高。另外，胺碘酮还可降低华法林清除率，从而增强华法林抗凝作用，并且该作用可自加用胺碘酮后4～6天，持续至停药后数周或数月。
　　其他因素研究表明，全麻手术对70岁以上男性患者凝血功能有显著影响，患者通常在术后3天伴有出血倾向，主要原因为患者围术期处于高凝状态，体内内源性凝血因子被大大消耗，故患者在手术第3天后易出现PT、部分活化凝血酶原时间（APTT）升高、INR值延长。
　　本例患者男性，75岁，于全麻下接受心脏瓣膜置换术，凝血功能已处于低下状态，加之华法林抗凝作用，使患者更易发生出血。此外，患者心脏功能较差，血管弹性降低，易发生血管破裂。
　　临床药师建议
　　美国胸科医师学会心脏瓣膜疾病治疗指南（2008版）指出，在抗凝治疗过程中，患者INR明显升高时可采取以下措施：①停用华法林；②当合并出血危险因素或有出血现象时，给予维生素K1和（或）输注新鲜冷冻血浆或凝血酶原复合物。同时，该指南亦指出对于抗凝过量的逆转，当患者INR值为3~5，且无出血现象时，应停用华法林1~2天，对于是否应用维生素K1拮抗应视情况而定；如果患者INR值升高且存在出血倾向，推荐维生素K1（10 mg，静脉小壶推注），加或不加新鲜血浆或凝血因子Ⅶ（Ⅰ类建议，证据级别C）。
　　该患者INR值最高为3.58，临床并未观察到明显的出血现象，故对于抗凝过量的逆转，临床药师建议停用华法林，而未采取其他止血措施。
　　术后第14天（停用华法林第9天）查体发现下腹壁见大片血肿、淤斑，结合近期INR值持续偏高，临床药师在进行详细分析后，建议予停用胺碘酮及氟康唑，静滴维生素K1止血，并输注新鲜冷冻血浆后查PT和INR。医师采纳建议。
　　■点评
　　该病例提示，当患者停用华法林3天后PT和INR值仍无下降趋势且INR大于3.0时，应进行出血时间、凝血时间、血小板计数、凝血酶原时间、凝血因子含量或活性测定等检查，并详细分析原因，评估其出血风险。同时建议即使无出血现象，亦应考虑使用维生素K1等药物进行拮抗，以避免严重出血事件的发生。
　　由于大部分腔隙内出血（如颅内出血、腹腔内出血）不易观察，故临床医师在应用华法林过程中，还应该检测血红蛋白等间接指标，以达到早发现和早治疗的目的。
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吃华法林INR值一直不稳怎么办
健康咨询描述：
吃华法林不是定期得测血凝值嘛&然而我出院之后（11.20号出的院）隔三五天查一次&有时候上升&有时候下降&总是不稳定&&现在吃一又四分之三片&&对身体会不会有什么影响&&我该注意些什么
曾经的治疗情况和效果：
出院的时候医生只说让个三五天测一次凝血&INR保证在2-2.5之间&上次测的是1.59&&上上次1.46&在上上次2.0
想得到怎样的帮助：吃华法林对身体会不会有什么影响&&现在吃一又四分之三片&我该注意些什么
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&&&&&&病情分析：&&&&&&华法林是一种抗凝药，一般用于预防血栓形成的。&&&&&&指导意见：&&&&&&华法林属于抗凝药，抗凝药的副作用就是出血倾向，但使用它的目的就是取其抗凝的优势，一般按照要求把INR控制的达标范围内，还是相当安全的。&&&&&&在开始服用华法林的时候，初期INR的调整很容易出现不稳的情况，所以需要隔几天检查血凝值，口服量的原则是不达标就小量加量，到INR达标，可以维持该剂量，再继续监测INR，看是否稳定在达标范围内，如果波动在2-2.5，就维持该剂量，如果超标就要减量，如果不达标还有适当减量，刚开始服用，最好别自己调找大夫调剂量比较安全。&&&&&&平时只需关注自己有无明显的牙龈出血，便血或黑便、皮肤可见出血点等情况，如果出现及时去医院查INR调整华法林用量，一般还是比较安全的。
天津市胸科医院&& 医师
擅长: 心脏科相关疾病,如冠心病,风心病,先天性心脏病等
微信扫描关注直接与我沟通已扫3698次
&&&&&&病情分析：&&&&&&你好，你的情况是吃华法林，INR值不稳定。&&&&&&指导意见：&&&&&&建议定期检查INR值，我不知道您为什么吃华法林？是做了心脏手术，还是有房颤？华法林调量要慢，比如您INR值为1.59，现在吃一片的话，加到一又四分之一片，减量也是如此，还有建议您服用进口华法林，国产的药物可能不均匀，对您的INR值会有影响。INR值过高有出血风险，过低又产生血栓可能，如有牙龈出血，尿中带血等出血情况，立即到医院查INR值。&&&&&&医生询问：&&&&&&您为什么吃华法林？是做了心脏手术，还是有房颤？
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使用微信扫码支付1元马长生，1963年11月生，山西和顺人。研究生学历。现任首都医科大学心脏病学系主任、北京市心血管疾病防治办公室主任、首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任、主任医师、教授、博士生导师、。现兼任中国医师协会心内科医师分会候任会长、中华医学会心血管病分会副主任委员、中华医学会心脏起搏与电生理分会副主任委员、中国生物医学工程学会常务理事兼心律分会介入医学分会
如何进行华法林剂量的调整？答者：&
fiogf49gjkf0d&&&&　　答：在刚开始服药时，华法林的剂量调整不但要根据INR的测定值，还要注意INR的变化趋势。一般在应用华法林后第5天，如INR已有上升趋势，但还未达到治疗目标的下限，就应该注意，必要时需要减量了。应该指出，华法林剂量调整后数天INR才会变化，故剂量调整不要太频繁。&&&&&&&&　　如果长期服用华法林的患者INR多次测得结果稳定的位于目标范围之外。以靶目标为2.0～3.0为例，连续三次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果间差异很大时，如2.0、3.0、1.8，最好还是维持原剂量。INR波动大的患者最容易发生血栓栓塞或出血并发症，应提醒这些患者注意饮食中维生素K的摄入量保持稳定，按医嘱服药，并规律的监测INR。&&&&&&&&　　如果服用华法林的患者近来INR有波动，低于目标范围0.2或高于目标范围0.4，这时应寻找INR波动的原因，包括：实验室测量误差，没按医嘱服药，临时应用与华法林有相互作用的药物，饮食中维生素K的摄入量有很大波动，或健康状况改变等。如果没有找到造成INR波动的原因，应改变华法林的剂量，并重新调整INR，2周内需重复测定。&&&&&&&&　　华法林剂量的调整要根据INR偏离目标范围的大小和患者以前对华法林剂量调整的反应。大多数情况下华法林增减的剂量在5%～20%，变化过大，如超过原剂量的1/3，INR可能会矫枉过正。更需要提醒患者的是，开始服用华法林时一定要在医生的监督下调整剂量，因为华法林在不同人之间甚至同一个人不同状态下都会有抗凝强度的不同，如果患者自己调整剂量，会增加并发症的风险。&&&&
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华法林抗凝？房颤患者必须要了解这 8 点！
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作者：复旦大学附属中山医院心内科，朱文青（主任医师）很多患者吃华法林抗凝，要达到预期的效果，最重要的是怎样去做？华法林是预防房颤卒中的经典抗凝药物，吃华法林的目的就要让血不容易凝起来，所以吃多了会出血，吃少了会形成血栓，达不到治疗的效果。所以吃华法林的过程中一定要密切监测，这样才能比较安全地使用华法林。吃华法林的时候可以像测血糖一样在家里监测INR吗？目前只能到医院去检测。很多公司正在做这方面的研发，今后可能会像查血糖一样，在家里自己测INR。如果患者没有按时去复查INR，有没有危险？有很大的危险。华法林的有效治疗窗口是非常窄的，过多很容易引起出血，过少会达不到治疗的目的。有的患者觉得，一次、两次监测都在规定范围之内，好像不需要再去查血了。但是，影响华法林的因素太多，平时吃的一些蔬菜、菌菇类的食物、其他的药物，对华法林的浓度都有影响。所以需要不间断地连续监测，来调节华法林的剂量。在您的患者当中，有多少人能够做到规律地去查INR？使用华法林的患者，大部分不是怕长血栓，而是怕出血。只要患者饮食比较规律，食谱变化不是很大，在使用其他药物之前先咨询医生，这样的话影响还是比较小的。我们的大部分患者都可以做到连续监测。刚开始监测比较频繁，随着用药时间的延长，监测的时间间隔也可以拉长一点，但是也不能无限制地延长。听说吃华法林的时候，其他很多药都不能吃了，网上还有很多表格列出了“吃华法林时不能吃的食物”，请问是绝对不能吃的吗？这些药物和食物并不是绝对不能吃。对那些有影响的食物，要控制吃的量，可以尝尝，不要一次吃很多，也不要长期吃。对于需要跟华法林同时吃的药物，一定要咨询医生，并在连续监测的情况下使用，以免影响INR，造成出血。假如患者正在吃华法林，前一阶段INR已经调到稳定状态，现在生病了需要吃抗生素，是不是吃了抗生素以后必须到医院复查一下INR？是的，患者必须要去检测一下INR。在吃华法林的同时加上了抗生素，一些不敏感的人可能INR只会轻度升高，但是有些比较敏感的人，INR可能会成倍升高，如果不检测，很容易引起出血。在您的患者当中，因为饮食问题影响华法林药效的情况多吗？有很多。很多患者不知道日常吃的东西会影响华法林的效果，比方说，很多患者喜欢吃海鲜或者菌菇类的食物，但是平时一般不吃，偶尔买来吃一次，吃得多一点。虽然是很平常的事情，但是这样很容易出现意外。华法林吃多了有出血的风险，吃少了会栓塞，应用华法林这么难达到平衡吗？华法林治疗的窗口非常窄，用通俗的话来说，治疗的剂量跟中毒的剂量是重叠的。打个比方，假如患者平时都吃一片华法林，但是某一天饮食出现了问题，或者吃了别的药，这时候还是吃一片的话，就可能发生出血，因为这些药和食物使华法林的抗凝作用增强了。
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