粉针与冻干粉针的区别
全部答案（共5个回答）
1、生产工艺不同：冻干粉针是原料经溶解除菌过滤、灌装，在冷冻干燥机内速冻至-60℃,抽极限真空（0.009Pa）使水分升华而成，成品处于真空状态，不会被氧化。普通粉针是原料直接装入瓶即成，成品非真空状态，有被氧化的条件，久存效价下降。2、包装和性状不同：普通粉针用一般玻璃相关信息住宅三门直通怎么样?厨房门食厅门客厅门！...房子被水泡了一夜，墙纸，木地板，木工多长...想买马桶，买什么牌子好尼？家用的哟木塑复合板能做地板么谁告诉我啊装修跑味得几天房子刚装修好，家俱被水泡坏了，门，柜角都...房县实木地板，有人推荐久盛，有谁用过久盛...厕所的承重墙被敲掉梁以下的部分，再沏回去...保康什么地板好？想买地板，什么牌子的地板...房县地板实在是不知道选哪个牌子好，品质要...松木有味道智能马桶分厨房有异味儿童房刷桨户门对厕所瓶，普通胶塞，瓶内药物呈粉状。冻干粉针用管形冻干专用瓶，十字胶塞，药物呈块状。3、药效不同：冻干粉针先进的生产工艺可使药物达到速效高效作用。通过筛选载体可使药物微囊化或制成脂质体，从而发挥药品靶向功能和控制释放功能。普通粉针是简单地将药物分装入瓶即成，不会通过调整生产工艺提高药效 。4、要区分冻干粉针和普通粉针，除上述观察性状和包装外，最简易确实的方法是检查真空状态。操作方法如下：用注射器抽5ml左右稀释液，插入粉针瓶中，不推注射器，稀释液自动吸入者为冻干粉针（处于真空状态）；普通粉针稀释液不会自动吸入（非真空状态）。
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答: 我现在尾巴骨那疼是怎么了？是坐的太久了？特别是坐着起来的时候疼一下。
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对考察药用丁基胶塞与药物相容性的思考与建议
８１０中国药事２００７年第２１卷第１０期对考察药用丁基胶塞与药物相容性的思考与建议赵摘要：霞，胡昌勤，金少鸿（中国药品生物制品检定所，北京１０００５０）丁基胶塞已经逐步取代天然胶塞，在药品包装行业广泛应用。但是目前丁基胶塞与药物的相容性问题仍未得到很
好的解决，分析丁基胶塞的方法也很有限。作者对考察药用丁基肢塞与药物相容性的试验 方面提出思考和建议。关键词：药用丁基胶塞；相客性；思考与建议文献标识码：Ａ 文章编号：１００２ ７７７７（２００７）１０―０８１０―０３中图分类号：Ｒ９５５Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＳｕｇｇｅｓｔｉｏｎｔｏＥｓｔｉｍａｔｅ ｔｈｅ Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｌｏｓｕｒｅｓ ａｎｄ ＤｒｕｇｓＺｈａｏ Ｘｉａ，ｌＴｕ Ｃｈａｎｇｑｉｎ ａｎｄ Ｊｉｎ Ｓｈａｏｈｏｎｇ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５０）醚睡疆Ｒ螂ＢｕｔｙｌｓｏｌＴｌｅｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ ｈａｄ ｒｅｐｌａｃｅｄ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ ａｎｄｈａｄ ｂｅｅｎ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎｎｏｔｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐａｃｋａｇｉｎｇ．Ｂｕｔ ｎｏｗ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｕｔｙｌ ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｏｌｖｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｂｕｔｙｌ ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅａｒｅｌｉｍｉｔｅｄ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｗａｎｔｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｔＯｅｓｔｉｍａｔｅ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ ａｎｄｄｒｕｇｓ．ＫＥＹＷＯＲＤＳｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ；ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ；ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎ丁基胶塞，特别是卤化丁基胶塞与天然胶塞相 比，具有吸湿率低，化学性好，气密性好，无生理 毒副作用等显著特点，已逐渐取代天然胶塞，在药 品包装行业广泛应用。 从药物的贮存方面考虑，胶塞应该具有良好的 化学稳定性、气密性、耐老化性和低析出性。实际 使用过程中，丁基胶塞直接与药物接触，尽管丁基 橡胶本身比较洁净，但在胶塞的加工过程中由于需 经营企业的ＧＭＰ、ＧＳＰ认证工作，同时要加强中 药饮片质量的监管，加大打击游医药贩的力度，彻 底杜绝无资质的企业或个人销售中药饮片，使中药 市场进入良性循环状态。应联合当地卫生行政主管 部门，加强对基层医疗机构的监管。４．２加强人员培训要加入多种化学助剂，且要经过硫化过程才能生产 出具有使用价值的药用丁基胶塞，因而不可避免的 会在胶塞本体内残存一些未被化学键合的反应剩余 物、不参与反应的物质、热分解的产物以及硫化生 成物。这些物质有可能会通过吸附、吸收、渗透和 抽提等方式与药物发生相互反应，从而影响和污染 药物。因此评价药用丁基胶塞的质最，考察药用丁 基胶塞与药物的相容性，对保证药品的使用安全非 ４．３健全规章制度 各级卫生行政部门应该加强领导和督促，努力 提高中药技术人员的业务水平，壮大基层中药专业 人员队伍。同时建立和完善药品质量责任制，加大 政策和资金投人，努力改善基层医疗机构中药饮片 的经营场所、仓储设施、卫生环境，建立规范、完 整、真实的药品购销记录，为保证中药饮片质量打 下良好的基础。参考文献：Ｉｌｌ 中围药典［Ｓ１．一部，２００５应组织有关人员，特别是中药饮片的生产、经 营管理人员认真学习相关法律、法规及政策，增强 他们的质量意识，使他们从思想上充分认识到中药 饮片的质量对临床效果的影响程度，从而制定切实 可行的管理措施，保证中药饮片的质量。万 　 方数据中国药事２００７年第２ｌ卷第ｌｏ期８ｌｌ常必要。但是，现阶段用于评价胶塞质量的分析方 法相对比较匮乏，不能全面、准确地对胶塞的各种 特性进行评判。本文旨在对考察药用丁基胶塞的相 容性提出思考与建议。１胶塞质量分析方法的有限性问题已Ｉ＝ｔ渐成为关注的焦点。长期以来，对于这一 问题，各胶塞生产企业的技术人员一般通过研究不同配方、选择不同材料、采用不同工艺以便满足一些敏感药品的不同需求。但是，受药品本身稳定 性、药品流通贮存环境等因素的影响，不同企业 （包括国外）的不同配方、不同材料、不『『ｊ１工艺的 胶塞与某些特别敏感药物的相容性问题一盲没有实 质性的突破，仅仅是变化快慢的区别。 胶塞本身成分的复杂性，给胶塞与药物相容性 问题的研究带来很大的困难，在国内更是一个空 白。目前，国内外关于胶塞与药物相互作用的文献 报道还比较少，但这项工作的重要性已经慢慢被人 们所认识。Ｐｉｋａｌ和Ｌａｎｇ通过试验认为Ｈ】，胶塞用 于注射用粉针剂时，会在冷冻干燥过程中释放出硫 磺和石蜡，而影响药物的物理化学稳定性； Ｐｏｒｍｏｆｆ，Ｈｅｎｌｅｙ和Ｒｅｓｔａｉｎｏ则认为”Ｊ，胶塞中 的石蜡、高分子量的硅树脂和金属元素锌是影响药 物稳定性的原因所在；Ｐｒｅｓｔｏｎ等人口１认为硅油从 胶塞中释放出来，影响药物物化性质；Ｍａｌｄｅｎｅｒ （于１９８６年在ＤＡａｅｈｅｎ举办的Ｉｎｔ．Ａｓｓｏｃ．ｆｏｒＰｈａｒｍａｅｅｎｔｉｃａｌ胶塞的成分相对比较复杂，所包含的化合物的 种类也很多，而且几乎都是酯溶性化合物．其中很 多的化合物都没有紫外吸收，且含有硅、硫等杂原 子，给胶塞的质量分析带来很大的困难。我们曾经 将胶塞的萃取液注入液相色谱仪，发现除了抗氧剂 ２，６－叔丁基一４一甲基一苯酚（ＢＨＴ）能够榆出外，其它 成分均不能检出，这主要是由于化合物没有明显的 紫外吸收所导致。同时胶塞作为分析样品，比较特 殊，样品前处理的方式、方法都非常有限，使分析 胶塞质量的方法探讨面临较大困难。现在胶塞的成 分分析，考察胶塞与药物的相容性，大多采用Ｇｃ＿ ＭＳ的分析方法－ｌＪ，仪器成本比较高，难以普及，这同时也是阻碍胶塞质量进一步提高的一个因素。现在国内执行的评价胶塞质量的检测标准，包 括国外在进行丁基胶塞质量评价时，基本上只是进 行一系列的理化性质的研究，如机械性能、ｐＨ变 化值、铵离子、挥发性硫化物、重金属等，对相对 更为重要的方面一胶塞与药物的相容性考虑相对较少和有限。 ２胶塞与药物的相容性实验 胶塞与药物相容性试验的目的是为了评价胶塞Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ继续教育课程上发表的论文）发现在冻干粉针剂制剂瓶的顶部气体中检 测出的丁基羟基甲苯和一些不知结构的低聚体，可 能会影响到药物的稳定性；Ｂｕｄｄｅｎｂａｕｍ口３等人认 为塑料聚合物中的单体和低聚体可以从塑料中渗出 与药物发生作用，导致药物稳定性下降。到目前为 止，胶塞与药物的作用机理，究竟是胶塞中的什么 物质与药物发生反应而破坏了药物的稳定性还没有 最后的定论，以上的说法，也大多是一些推测。 胶塞与药物的相容性实验，首先应将药物与胶 塞混合，考察在一定条件贮存一段时间后，药物稳 定性的变化，然后根据实验的结果，分别对贮存过 程中，影响药物稳定性较小和较大的胶塞进行全面 的质量评价，旨在找到胶塞影响药物稳定性的因 素，为药物筛选胶塞以及胶塞的配力设计提供可靠 的参考依据。 将药物与胶塞进行混合的时候，传统的方法足 将丁基胶塞剪碎，然后与药物混合，进行加速实 验。但这往往不能真实模拟胶塞的实际使用情况， 因为在实际使用过程中，与药物直接接触的只是胶 塞中的一小部分，即在瓶内的部分。特别是在镀膜 丁基胶塞上市以来，将丁基胶塞剪碎后研究胶塞与 药物的相容性就显得更加不合适。建议根据胶塞在 实际使用过程中的情形，决定丁基胶塞与药物混合对药物物理稳定性和化学稳定性的影响，评定胶塞 在药物的长期贮存过程中，在不同的环境条件下 （如温度、湿度、光线等），在运输和使用过程中 （如与药物接触反应，对药物的吸附等），对药物的 保护效果和本身的物理惰性、化学惰性和生物惰 性。胶塞与药物相容性试验的结果可以提供胶塞是 否引起药物主成分的迁移、吸附甚至发生化学反 应，使药物失效，甚至产生严重毒副作用的信息反 馈，确保药物的安全性、有效性和均一性。 从近几年的检验结果来看，某些抗生素的注射 用粉针剂，如注射用头孢曲松钠、注射用头孢唑林 钠、注射用头孢噻肟钠等，在贮存过程巾存在溶液 澄清度超标的突出现象，有文献报道可能与所用胶 塞有关，也就是认为胶塞与药物之间的相容性存在 一定的问题”一‘。 随着医药行业的迅猛发展，制药企业对丁基胶 塞的质量要求也在逐步提高，常规的物理、化学和 生物性能已成为了最低要求，胶塞与药物的相容性万 　 方数据８１２中国药事２００７年第２１卷第ｊ ０期 清度超标的突出问题，我们通过对丁基胶塞中挥发 性成分的分析，以及胶塞中可能会影响头孢曲松钠 溶液澄清度的挥发性成分的探讨，得知在当前使用 的药用丁基胶塞中，镀膜丁基胶塞与药物的相容性 最佳，Ｃ－Ｃ－ＭＳ的总离子流图谱小的峰个数最少， 峰强度最低；在非镀膜丁基胶塞ｉｆｉ．溴化丁基胶塞 与药物的相容性相对较好，氯化丁基胶塞和普通丁 基胶塞较差口］．但是由于镀膜丁基胶塞的成本较 高，使其应用范围受到很大限制。建议对于溶液滞 清度相对容易超标的头孢菌素类抗生素的注射粉针 剂，尽量使用镀膜胶塞和溴化丁基胶塞。同时发现 胶塞中的易挥发性成分抗氧剂ＢＨＴ和增塑剂邻苯 二甲酸二异丁酯可能会影响到药物的澄清度“…， 建议如果采用氯化丁基胶塞或者普通丁基胶塞时，宜选择抗氧荆ＢＨ７Ｆ和增塑剂含量较少的胶塞。同的方式，而不是盲目的将胶塞直接剪碎。同时根据相关的实验结果．认为对胶塞质量评 价实验的设计思路可以从以下几个方面进行考虑： 首先，采用傅立１１｜｜变换衰减全反射红外光谱法 （ＦＴＩＲ－ＡＴＲ）对胶塞的表面进行扫描，利用相关 分析软件，进行聚类分析，比较不『司胶塞表『盯化合物的异同；其次，利用热分析，考察胶塞失重起始温度， 并根据数学公式，汁算胶塞的表观活化能，比较不同胶塞配方主要成分及比例的异同；再次。利用顶空进样技术，借助气质联用技 术，对胶塞中含有的挥发性成分进行分析，并利用 数学统汁软件，进行聚类分析，同时结合热分析 １００。Ｃ以下的失重百分比，比较不同胶塞中挥发性成分种类及含量的异｜爿；最后．可以通过有机溶剂的萃取，考察不同胶 塞萃取液成分的异｜司，这主要是考虑药物中的残留 溶剂可能会对胶塞成分产生一定的影响，从而成为 胶塞影响药物稳定性的可能原因之一。 在进行完上述几个方面的实验后，对影响药物 较小的胶塞和影响较大的胶塞得到的实验结果进行 全面的比较，最终得出胶塞影响药物稳定性的几种 可能性因素，最后通过模拟实验以及相关实验，对 结论进行验证。３对选择胶塞的一点建议时在满足生产线要求的前提下，尽量降低胶塞的硅 烷化程度。当然，从药品的贮存条件来说，应尽量 在低温条件下保存，以降低或者减慢胶塞中挥发性 成分的释放。同时有必要再次强调，为一种药物选 择合适的胶塞密封，相容性试验必不町少。参考文献［１］Ｆａ Ｚｈａｎｇ，Ａｌａｎ Ｃｈａｎｇ，Ｋｅｎ Ｋａｒａｉｓｚ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆ。ｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｌａｂｌｅｓ ｆｒｏｍ ｐｒｅ－ｆｉｌｌｅｄ ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ ｂｙ ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｕｒｅｓ ｕｓｅｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．ｍｓ５Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ―目前国内各胶塞厂家的胶塞配方大同小异，没 有针对不同药物的不同特性，对胶塞的配方进行相应的调整，胶塞的针对性较差。已知国外的胶塞产ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ ＩＮｏｍｃｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，２００４，３４（５）：８４１［２］ Ｅ３］严幼选，顾息敏，倥惠民．胶塞对抗生索粉针剂质量的影｜』哪 ＥＪ］中国巨药工业杂志，２００３，８４（４）：１９０ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｗ Ｏ Ｊａ＆ｎｋＦ，Ｊｏｒｇ Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｇｅｒｈａｒｄ Ｒｏ眠Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆ ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ ｗｉｔｈ ｇａｗｄｅｒｓ ｆｏｒ ｐｍ，ｖｎｔｃｒａｌ ａ＆ｎｉｎｉｓｔｒａｆｉｏｎ品有２０００多种配方，可以满足不同性质药物的包 装要求［８］，而我国只有几十种。药物的性质千差万 别，对药品包装的要求也各不柏同，因此，在确定 某一个药物的包装时，应该根据药物的具体理化特 性，对胶塞的配方进行相应的调整，并对所指定的 胶塞配方通过相容性实验，进行筛选、优化，而不 足将一种配方的胶塞应用到生产的所有产品中。 对于药品企业更应该以胶塞与药物的相容性试 验结果为依据选择胶塞，不能盲目购买。目前，国 内各药品生产厂家主要关注药品本身的质量问题， 对药品的包装没有引起足够的重视，但由于药品包 装而导致药品出现问题已屡见不鲜。药品和药品包 装两个方面都珥ｉ能忽视，忽视任何一个方面，都会 对人民生命安全造成威胁。 针对目前丁基胶塞可能会引起某些药物溶液澄ｓ］口］．Ｊｎｕｍａｌ（５）?２８２ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａ］，Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９０．４４［４］Ｐｉｋａｌ Ｍ Ｊ，Ｌａｎｇ Ｊ Ｅ Ｒｕｂｂｅｒ ｃｌｏｓｕｒｅｓ ａｓａ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｆｒｅｅｚｅ－ｄ血ｄ ｐａｒｅｎｔｅｒａ［ｓ：Ｔｃｓｔ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［刀Ｊｓｏｄｉｕｍ ｅｅｆｏｘｉｔｉｎＰａｒｅｎｔｅｒ Ｄｒｕｇｈａｚｅ ｉｎ ｃｌｏｓｕｒｅＡｓｓｏｃ，１９７８，３２（１６２）［５］Ｐｏｒｍｏｆｆ Ｊ Ｂ．Ｈｅｎｌｅｙ Ｍ Ｗ．Ｒｅｓｔａｉｎｏ Ｆ Ａ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆａｓ ａｄｏｓａｇｅｆｏｍｌ［Ｊ］ＪＰａｒｅｎｔｅｒＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌ，１９８３，２７（１８０）［６］Ｐｒｅｓｔｏｎ Ｗ＿７ｊＡ．Ｒｅｓｉｄｕｅｉｎｖｉａｌｓ ａｆｔｅｒｌｙｏｐｈｉｌｉａｄｏｎ口：ＪＰａｒｅｎｔｅｒ Ｓｃｉ Ｔｃｃｈａ０１．１９８７．４１（４０） １＝！ＬＩｄｄｅｎｂａｕｍ Ｈ Ｃ，Ｒｏｂｉｓｏｎ Ｒｓｔｏｒａｇｅ １９８５Ｉ．Ｐ１呦媸ｕｔ Ｌ出ｃｏｍｐｏｓｏｆｉｏｎｆｏｒｉｎ ｐｌａｓｔｉｃｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ：Ｕｎｉｔｅｄ‰ｔ∞，４，５３３．５３４［Ｐ］．０８赴美医药包装考察［ｊ］．上海包装，２００２，２：１１［９］ ［１０２赵霞，胡昌勤，金少鸿药用丁基胶塞中易挥发性成分的 成分分析厂Ｊ］．药物分析杂志，２００６，２６（３）：３１Ｚｈａｏ５Ｘｉａ．Ｊｉｎ目ｍ。ｈ叫蜒，Ｈｕ ＣｈａＰ．，ｇｑｉｎｓｔａｔｅＴｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｄ ｒｕｂｂｅｒｄｏｓｕｒｃｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈａｚｅ ［）ｒｕｇＩ）ｅｖｄｏｍｎｔ ａｕｎｔｏｆ ｅｏｆｔｒｌａｘｏｎｅ ｗ，ｄｉｕｍ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ口］．ｉｎｄｕｓｔｒａｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，（ｉａ ｐｒｅｓｓ）万 　 方数据对考察药用丁基胶塞与药物相容性的思考与建议作者： 作者单位： 刊名： 英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数： 赵霞， 胡昌勤， 金少鸿， Zhao Xia， Hu Changqin， Jin Shaohong 中国药品生物制品检定所,北京,100050 中国药事 CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRS ) 5次参考文献(10条) 1.Fa ZAlan CKen Karaisz Structural identification of extractables from rubber cloures used for pre-filled semisolid applicator by chromatography,mass spectrometry,and organic synthesis[外文期 刊] .严幼达;顾惠敏;侯惠民 胶塞对抗生素粉针剂质量的影响[期刊论文]-中国医药工业杂志 .Richard W;O JJorg KGerhard Ross Interaction of rubber closures with powders for parenteral administration .Pikal M J;Lang J E Rubber closures as a source of haze in freeze-dried parenterals:Test methodology for closure evaluation .Portnoff J B;Henley M W;Restaino F A Development of sodium cefoxitin as a dosage form .Preston W A Residue in vials after lyophiliation .Buddenbaum H C;Robison R L Pharmaceutical composotion for storage in plastic containers 1985 8.赴美医药包装考察 .赵霞;胡昌勤;金少鸿 药用丁基胶塞中易挥发性成分的成分分析[期刊论文]-药物分析杂志 .Zhao XJin SHu Changqin The effect of rubber closures on the haze state of ceftriaxone sodium for injection本文读者也读过(8条) 1. 王国勤.吕贻胜.伍胜利 药用包装卤化丁基胶塞的药物相容性及其发展趋势[期刊论文]-中国包装) 2. 张宇 药用丁基胶塞与药物相容性研究现状和展望[期刊论文]-天津药学) 3. 林晨煦.高丹玲 注射用头孢唑林钠与卤化丁基胶塞相容性的加速试验[期刊论文]-海峡药学) 4. 吴锋.刘海洪 关于丁基胶塞残余硅油含量问题的探讨[会议论文]-2004 5. 潘玮琪.张立贤.杜武华.蔡智博.PAN Wei-qi.ZHANG Li-xian.DU Wu-hua.CAI Zhi-bo 浅谈丁基胶塞在输液产品 中的应用[期刊论文]-齐鲁药事) 6. 赵霞 药用丁基胶塞与头孢曲松钠的相容性研究[学位论文]2006 7. 聂新华.阎翠环.陶金成.NIE Xinhua.YAN Cuihuan.TAO Jincheng 3种材质输液容器对药物的相容性及吸附性考 察[期刊论文]-中国药房) 8. 辛凤鲜.薛云燕.XIN Feng-xian.XUE Yun-yan TPE输液器药物相容性探讨[期刊论文]-中国医疗器械信息2011(2)引证文献(5条) 1.李婷婷.朱碧君.胡红刚 药用卤化丁基胶塞溶血试验[期刊论文]-科技广场 .张宁 包装材料/容器的变更研究思路[期刊论文]-中国药事 .周健丘.梅丹 药品包装材料对药品质量和安全性的影响[期刊论文]-药物不良反应杂志 .魏宁漪.庾莉菊.余振喜.张启明 GC-MS法测定注射用甲氨蝶呤中BHT的含量[期刊论文]-中国药事 2011(6)5.张宇 药用丁基胶塞与药物相容性研究现状和展望[期刊论文]-天津药学 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技术|实施新版GMP技术性问题答疑723题（续七）
321. 完整性测试：GBT0洁净室? 受控环境第三部分。P27 B6.2.7验收限制。当读数大于上风向气溶胶浓度的10-4（0.01%）时，就认为有在泄漏，供需双方也可商定其他验收限制。请问“需双方也可商定其他验收限制”是指（0.01%）的基础上还是其他方法。（QT）&&&答：因为检漏的通用标准就是低于0.01%，我们没有必要去深钻这类技术性细节了；HEPA过滤器的安装，往往有许多假阳性情况，主要是过滤器边侧有一小缝，此处存在涡流。我们只要保证产品操作区达到附录的要求即可。322. 称量室的设计怎么能避免风险？（QT）&&&答：除正常的HVAC系统外，另应考虑工艺除尘，让物料暴露的称量位置有一定的负压，但负压不宜过大，否则影响称量的正确性。（参见第99题中的插图）323. 公用工程系统、设备确认的风险评估在哪个阶段做？（QT）&&&答：当然先是在设计前做，当系统及设备安装完成并经确认投入使用后，风险评估并没有结束，说准确些，风险评估是系统及设备退役前质量风险管理的持续过程。324. 生产工艺验证是否连续3批？如第二批和第三批间插入生产另一品种后再作第三批是否可以？或生产周期长，如第一批生产完一周后生产另两批是否可以？&&&答：连续三批的验证的目的是证明工艺的重现性，如果公用介质及环境条件等都没有变化，隔一天或拖迟一天对证明重现性有影响吗？放大生产的初期，可能需要分析、总结，以确保数据的代表性，有必要用日期来确定连续与否吗? 显然没有这种必要。325. 车间现有空调系统、水系统、温湿度、环境监测等没有设计成在线实时监控，按新GMP应增加在线监控及报警设施。车间现有FFU均没有设计成在线监控系统及风机停机报警装置。对于上述问题，这类装置必须安装实时监控吗？（QT）&&&答:实际重点只是全无菌操作的微粒检查，其它没有强调，方法可多样化，不一定要求全部在线监控及报警设施，人工操作可作为过渡。&&&FFU是可以安装粒子监控的。现在的问题可能检漏都做不正确（PAO及DOP的输入口没有，或无法形成均匀的浓度，而中国传统的扫描法企业在执行时，上游没有达到规定的浓度），全国企业在这个问题可能不太平衡。不管怎么说，静态及动态的监测总应当达到设定标准。326. 空调系统和直排抽风系统的风管长期使用后，管道内部如何清洁、消毒或灭菌？（QT）&&&答：我们在硬件设置中已有规定，细胞毒性等品种用了单独系统，采用甲醛熏蒸；对一般品种而言，不需要清洁，也不能清洗，从风险管理看，HVAC正常运行时，哪来的风险？不需要对通风管路去清洁及消毒。327. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？&&&答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等&&&2、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围&&&3、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。328. 新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”，（1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？（2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）&&&答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大，并不在后道的大生产上。&&&2、据悉，国内没有按欧美的要求这样掌握，只要在生产设备上做就行了，也不需要全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求的详细的总结材料），但必要的文件及记录还是应当有的，它们是报批的基础。&&&（1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。&&&（2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了，一句话，质量风险管理，按此原则去处理。329. 关键设备与主要设备的区别？&&&答：这要看对质量的影响程度了，按影响大小排列。这需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。330. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？&&&答：可在工艺规程的变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍。（三）其他（QT）331. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。”&咨询采取何措施，如何实施？&&&答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；&&&2、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题。332. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（225）&&&答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样。&&&如二者就在一个大院，那就不必了。333. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（282）&&&答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，尽管从技术角度看是合理的要求，但体制上不可能做到。334. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（294）&&&答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。335. 中效过滤器可以作为防止空气倒流装置吗？(QT)&&&答：这是风机突然停止运行时可能发生的情况，中效不能替代物料缓冲及更衣室的功能，也不能防止倒灌，这是以前设计上理念上有误区。336. 如何证明动态沉降菌4小时有效性，此工作是否需要做验证？(QT)&&&答：主要是看HVAC设定是否有问题，放了4小时平碟是否可能出现干燥。由于中国南北温湿度相差大，不同季节情况也不同，可试一下是否有干燥问题，但4小时是国际规定的单位，不需要验证时间。&&&说明：法规上的规定是不要验证的，例如药典规定的检验方法，不要作验证。当然这需有一个学习的过程。4小时也是不需要验证的，这是通用的计算单位，你只是应用它。&&&由潘友文主编的《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》P110中指出：沉降菌的测试时间不得少于半小时，但也不宜超过4小时，一个沉降菌碟连续放置4个小时是不是也可以？当然是可以的。潘友文提的意思也与监控过程相关，如生产过程很短，当然就半小时了，如时间长些，可能就4小时了。如时间再长，生产还需延长3小时，后来的3小时有可能出现故障，因此，可能还需再要放个碟子。如果你的HVAC能保证适当的温湿度，应是没有问题的。如果不符合条件，那这样的HVAC系统就不应当投入生产使用。你的关注点应当在生产过程上，时间，只是满足监控生产过程的要求。&&&至于空气干燥与否，那是HVAC控制了温湿度是否在适当的范围，如你的工艺条件特殊，要特殊的相对湿度，那是可以调节一下放置的时间，但单位计算总是以4小时为准。法规的注中也讲了，碟子可更换，就是解决条件的变化。冬天和夏天是不同的，你做的试验，还不可作为以验证论处。也不需要写专门的验证报告。可在测试报告或记录中加注一下即可，这需要记下当时的相对湿度，并阐述生产的持续时间以及培养基配制造后，放置了多少时间等。这是需要从原则上去考虑的问题，不能用条款来一一说明细节。所以，沉降碟的放置，不要专门的验证报告，要注意测试条件，作好相应记录。条件变化时，可作适当调整。337. 过滤器的适应性（挑战性）验证如何实施，过滤器验证都需做哪些项目呢？(QT)&&&答：这是研发的内容，在报注册资料时应解决，不要拖到日常生产时才做，到日常生产时，过滤器的完整性是GMP关注的问题。338. 针对新版GMP能否提供空调系统的硬件、软件实例？（QT）&&&答：无菌药品的管理，需要基础知识，不能简单化，否则风险管理无从谈起。339. B、C、D及一般区，新版GMP是否要求必须HVAC系统单独设置？（QT）&&&答：GMP规范提出目标和基本要求，不规定技术手段，不会对HVAC的设置方式做出具体规定。将B、C、D及一般区机械地分为4个独立的机组，那是对HVAC的误解，这并不能解决所谓交叉污染问题。340. 与药液直接接触的压缩空气或氮气在系统安装时不进行全面的验证，日常监测是否可只监测含菌量及粒子？（QT）&&&答：公用介质通常采用确认，而不称验证。与药液直接接触的介质系统均应确认，未经确认的系统不应投入使用。值得强调的是，含油量是常见的确认项目，应列入确认方案，并在确认中进行确认。&&&压缩空气和氮均有国家及ISO/国际标准，网上可查得标准的具体要求。不同产品对这类介质的要求不尽相同，因此，标准由企业根据产品来定，GMP对这类介质无技术性规定。另外，用于无菌生产（例如冻干粉针）的压缩空气或氮，均应通过除菌过滤。参见PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（气体的除菌过滤）。341. 新版GMP宣贯培训时，要求产品合箱操作必须在仓库内进行，但在实际工作中很难做到，是否可以在外包区操作（当然，在合箱操作时，必须进行彻底的清场）？（QT）&&&答：不建议在包装车间合箱的初衷是防止混淆和差错。有些企业的仓库与外包区相互连接，二个区之间只隔一道柔性有机卷帘门，此情况下，在包装间彻底的清场条件下合箱应是允许的。然而，合箱往往是在专门的发货区完成，在外包区去合箱有必要吗？完全没有必要。342. 在单向流区，高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？（QT）&&&答：单向流区通常有二种情况，一种是满布高效灌装间的灌装机上方；另一种是灌装间为非满布高效而灌装机上带的FFU设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.45±20％m/s（指导值)，在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释同时考虑，立足点应放在合理的气流及有效的保护上。343. 国家要求有创伤性滴眼液需在2013年前通过新版GMP，请问非创伤性使用滴眼液的通过GMP认证的期限是什么时候？（QT）&&&答：由国家局决定。344. 对于外用溶液剂的内包装，低密度的聚乙烯瓶是否还允许用？如开塞露的瓶子，即国家包材注册证是否还有低密度聚乙烯的材质？（QT）&&&答：从技术角度看，按风险来评估，应可以。具体由国家局决定。345. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？&&&答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。&&&水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷区，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性更差。因此，不能简单地作出结论。&&&不管怎么说：灭菌要保证冷点/区的无菌，又要保证高限时产品的稳定性，二者缺一不可。&&&无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷&N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。&346. 目前小容量注射剂所用高压灭菌，在公用介质有保证的条件下，能否实现水溶灭菌与蒸汽灭菌在相同灭菌温度时间内的Fo值保持一致？即怎样解决由蒸汽柜更换成水浴式灭菌柜因升温过程不同，导致总Fo值差异需所需注册工艺变更问题？（QT）&&&答：注册变更的要求不是GMP的范围，但在国内，安瓿占的比例较大，因此，我们在不涉及注册工艺变更问题的情况下来作一些讨论。&&&由于小容量注射剂是在密封条件下灭菌，因此可采用工业蒸汽，蒸汽的穿透性好，如无特殊原因，没有必要将它改造成水浴式灭菌柜。这种改造增加了投资，也增加了运行成本，因为水浴灭菌，一般采用纯化水（现美国还有将去离子水/软水用于LVP的，理由是产品的密封性大大提高了，济南会议上的英国专家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水经工厂蒸汽加热并不断循环），通过换热器将水加热到所需温度，总有热量的损失，而工业蒸汽，则可直接使用。盲目的改造，对保证质量是没有意义的。347. 多台机器同时布局在一个房间，为联线，进瓶与出瓶一般采用轨道输送，为方便人员操作，往往将出瓶轨道设计到进瓶轨道下方穿过，如图所示，也可设计成不交叉的如方案2，请问哪个方案好？方案1的层流区是否要将出瓶全部包括（如轧盖后出瓶）？（QT）&&&答：图所提的问题是冻干还是无菌分装？不管怎么说，关键的问题是分装/或灌装机能否共线，轨道的设置方式处于从属地位。如是二个相同型号的灌装/分装机，在前面共用洗瓶机及配液是允许的，尽管欧盟企业的产量一般小些，不大会采用下图的共线方案。欧盟的专家希望，生产过程有良好的可追溯性，这二个灌装/分装机生产的产品，能否有亚批号的标记，实现成品生产全过程的可追溯性。但我国目前绝大多数企业不具备实施欧盟标准的条件，是否允许这类共线，还需由国家局来定。如果允许，则大体说来，方案2要好一些。&348. 洁净装修方面，在2010版GMP讨论稿时期有全自动设计，按A、B、C、D级理解，没有严格意义的A级，如何改进？(QT)&&&答：2010版GMP已正式发布，不应再考虑讨论稿的要求，请按正式法规文件规定要求处理。D级中，可能有A级送风，没有A级的区域。349. 对于冻干设备，目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大，大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新版GMP如何改造？(QT)&&&答：大小门设计，如是成型设备应无问题。大开门的冻干机，是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶，但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A级，人员在气流下侧操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。350. 冻干制剂的生产，很大部分需使用套框的方式进行进出料，有什么合适的方式改进这类操作或如何改造？(QT)&&&答：这不是GMP的问题，技术手段由企业与设备厂商量。351. 更衣室洗手用的水龙头，使用手柄打开方式可以吗？是否一定要用感应的？（本企业生产最终灭菌输液）(QT)&&&答：最终灭菌输液的生产，不强求感应的方式，但手工方式的操作一般要缓慢一些。请注意，感应方式已普遍使用，如采用此形式，更为方便、卫生。352. 胶塞清洗机是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加热夹套吗？(QT)&&&答：GMP没有规定胶塞清洗机必须加SIP，这要看产品和工艺的要求。如果你的胶塞清洗机不是联动式的，产品又是最终灭菌产品，胶塞清洗后，可与产品一起灭菌；如果不是这种情况，通常设备都设SIP。&&&配液罐上的呼吸器也没有死板的规定，道理十分简单，配液罐是要投料的，投料口就可能有人孔那么大，物料与环境的空气一起进入配液罐，加呼吸器并带加热夹套有什么实际意义呢？可以不加呼吸过滤器。如果产品工艺要求配液有较长时间的煮沸过程，有可能要加有加热夹套呼吸器。总之，按风险管理原则处理，不同的情况，需要不同的处理方式，这才是GMP，才是QRM。353. 大容量注射剂在新版GMP认证方面与旧版的相比较，主要有哪些改变？特别是硬件方面增加了要求？(QT)&&&答：这个题目太大，请企业按条款对照本企业的情况处理。354. 在取样间进行备料，发至车间投料，是否需要对数量重新复核？(QT)&&&答：这不是一种GMP的做法，备料应在库房的称量间或车间的称量间进行。复核是必要的，复核可以取不同的形式，或是称量间不同的人员复核，或称量站称量后，车间复核称量的计算，不一定是重新称量。具体方法，由企业自己确定。355. 净化车间的消防工程设计？(QT)&&&答：题目太原则，难以回答。有一点参考建议，消防栓的面板可以是双面采用钢化玻璃的方式，或开窗一侧在低级别区，高级别区采用类似安全门的方式，以方便洁净区的保持和维护。356. 对于软袋装产品，有些会出现微渗漏，有没有可靠的检漏方法？准确率能达到多少？(QT)&&&答：高压电检漏法等，由于运输等原因，出厂合格，到用户处有仍可能极个别渗漏。据悉，美国的软包装能达到万分之一的水平。为防止出现渗漏，通常采用加外袋的方法，降低运输破损的风险。357. 产品在灭菌过程中，突然停电该如何处理？(FL1-61或QT)&&&答：在灭菌程序研发中，通常要研究二次灭菌后产品的稳定性，包括包装的完整性，再确定灭菌Fo的范围；验证方案设计中也要考察它的安全性。因此，当停电时，可设法尽快修复，并在修复后再次灭菌。如二次灭菌后，产品不符合注册的稳定性要求，则产品应作报废处理，尽管出厂检验仍暂时合格。有一点请注意，灭菌过程对密封性可能有影响，一个软袋，多次灭菌后密封及产品质量指标可能受损，务必不要采用未经验证的工艺灭菌。358. 灭菌柜用计算机的验证是否由设备生产商（供应商）提供，用户只进行试运行确认就可以了？（QT）&&&答：设备生产商可提供帮助，企业自己应通过验证试验确认设备的功能，切不可满足盲目接受供货商文件的做法。359. 隧道灭菌器的高温高效过滤器如何检漏？在高温下检测如何来证明在工作温度下的完整性？（QT）&&&答：HEPA的检漏只能在常温下进行，不得在高温下测试。360. 压缩空气应确认哪些项目？现场检查中要检哪些指标？如何检查？（QT）&&&答：在制药企业中，压缩空气常见的二种用处分别是：气动阀的动力源；生产工艺用气体，例如洗瓶的吹干、灭菌柜的补气（特别是灭菌时作软包装的背压）以及配制罐压药液等等。动力源通常只有压力的要求，但工艺用气体要考虑产品的特点，如是无菌分装，对干燥的要求可能会高一点（控制露点）；如是液体产品，则不需要特别干燥，因此，GMP规范不规定技术要求，现行国家标准为GBT8，企业不需制订标准，而是根据工艺要求采用标准中的相关项目，常见项目有油雾、露点（干燥度）、微粒及微生物。检查方法请见国标。注意，不要离开了产品的工艺要求，去提露点（干燥度）、微粒等限度标准。361. 空调系统自净时间验证中，假定自净期间为15min，但检测结果不合格，需进行25min的检证时，是在15min的基础上再加10min还是等第二天才进行25min的验证（因为尘埃粒子计数器检查，打印时间就要15-20min）？（QT）&&&答：自净时间可按GB
医药工业洁净厂房设计规范中规定方法测试。我国附录一第十条（八）规定：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。在自净时间的风险评估中，通常在B或C+A条件下，不可能出现问题，况且（七）中规定的时间为15～20分钟（指导值）。&&&从ISPE的图（参见ISPE-2009 HVAC 第257页）可以看出，换气次数为30时，自净时间约为14分钟，换气次数为20次/时，约为21分钟，现企业B、C的操作的灌装间，换气次数比30要大得多，自净时间要达到要求是轻而易举的事，D级区是法定的最低级别，如在20左右，也不会的问题，如一次测试不合格，可重新进行测试，如再不合格，则应分析原因，并对结果作风险评估。&&&从下图可以看出，换气次数为20时，自净时间约为14分（从1万级下降到100级）；当换气次数为30时，自净时间只需9分钟。自净时间的测试获得的是系统净化的大体能力，稍有一点上下，可记录下来，不必大做文章，无非是再测一次。当环境监控的结果表明生产环境受控时（动态），那么，再去测试那种粗放式的参数并无实际意义了。362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度？（QT）&&&答：可用同一规格的西林瓶代替。363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突，如何控制其风险？&&&答：检漏不属灭菌过程。检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微小的漏可能检不出，这是可以接受的。在风险管理中，没有零风险的产品。364. 纯蒸汽要验证哪些项目？（QT）&&&答：物理项目包括：干燥度、过热、不凝性气体。请见The European Standard EN 285。365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT）&&&答：按欧盟及WHO，除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证。不建议重复多次使用液体除菌过滤器。有一点要注意，当最终药液的除菌过滤器用于某些热稳定性差的产品时（例如蛋白质），经清洗后再灭菌，结果部分副产物污染了滤芯，用常规检查方法是检不出的，会给产品带来质量的风险。至于由微生物导致的细菌内毒素达到了要去热原的水平，实在是太可怕了。还是要从原理上去多考虑欧盟及WHO规定的初衷，不要因小失大。366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准？ISO还是国标？&&&答：新规范GB，第127页对自净时间的检测有介绍&&&此外，可参见本文第359题的解答。367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT）&&&答：这些问题，需要根据风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的，洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定。瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌，那是一种技术上的强化措施，并非法规要求。368. PVC软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好？（QT）&&&答：高压电测试法，还有的采用抽检（定重加压法）等，评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性和经济性。369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）&&&答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购，经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒，如何去除？目前行业有什么新装备新方法？（QT）&&&答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施，膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前是通过目检剔除的。371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）？（QT）&&&答：软袋口管外包的清洁，因其用量小，可考虑与原辅料清外包间共用区域。由企业根据实际情况确定。372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）&&&答：检漏的重点在船形管的熔封点，可考虑用高压电检测法。373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌？（QT）&&&答：每天清洁，不一定每天灭菌，因为它本身就在高温下运行。374. 西林瓶材质未变，变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察，持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗？(QT)&&&答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后，持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重复做相容性试验。375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗？(QT)&&&答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流（净化操作台）即可；细菌内毒素检查可在一般控制区做。过高的级别要求，不符合风险管理的原则，那是不合理使用资源。376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先安装一条，通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗？(QT)&&&答：原则上说，第一条要认证，第二条要再认证，具体请咨询主管部门。377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货，能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建车间安装，经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线？(QT)&&&答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认，但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门。378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）&&&答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论。穿着洁净衣，在本区内活动是允许，例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出，要走到低级别的走廊去，那就不应该了，应采用正常的更衣程序。379. 是否可以在生产区的洁具清存间配制消毒剂？（QT）&&&答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料，可存放日常用的消毒剂；在C级区，如有适当通风的柜子，应也可考虑，消毒剂应密封保存，使用时再打开。这样的细节问题，仍应考虑风险，但应兼顾实用性。(待续八)
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