DWDW乙内酯脲是什么,对人内酯对身体有害吗吗?"
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丁烯酸内酯致氧化应激损伤及其作用机制
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丁烯酸内酯致氧化应激损伤及其作用机制
关注微信公众号里的内酯对人体有害吗？ 豆腐脑里的内酯对人体有害吗？&br&
全部答案（共2个回答）
蛋白不容易消化，会增加肾功能负担。
大豆本身含有不少钙，凝固豆腐的时候还要加入含钙的凝固剂，所以豆腐是很好的补钙食品。然而，“内酯豆腐”却不是钙的好来源，因为其中没有添加含钙凝固剂，而是使用“葡萄糖酸内酯”作为凝固剂的。同时，内酯豆腐水分太多，蛋白质和钙含量都很低。
虽然内酯豆腐质地细腻、表面光洁、口感细嫩，是不少人喜爱的口味，但是我还是觉得不如传统豆腐的味道好些，用卤水点的豆腐更香。
当然食用内酯豆腐害处是不会有的。所以如果喜欢这个口味，可以放心食用。
豆腐脑含有大量的植物蛋白，肯定是可以吃的。对孩子没有影响，怀孕期间动物蛋白和植物蛋白都是可以吃的。新鲜蔬菜水果等。
能够吃,但是不宜多吃,因为它性质过于寒凉,对于孕妇以及胎儿不利.
只要是化工合成都是对人体有害的
微波炉内如果有轻微的锈迹，只要微波炉工作情况一切正常，那就完全没有问题的，可以继续使用，不会影响人身体的健康的。但是如果锈迹严重，那就要注意微波炉是否内部已经产...
用来欣赏是没有害的,马蹄莲的花内含有大量草酸钙结晶和生物碱,误食后引起昏迷中毒的症状.
室内不宜摆放的植物
1） 兰花：它的香气会令人过度兴奋而引起失眠。
2）...
木地板长的虫子对人体有害没害不知道，不过对你的地板肯定是有害的。一般装潢在地板下放点香樟木就解决了。虫子放在微波炉里转一下，味道肯定很香，吃了还想吃~-~
答: 正常人血锂浓度0.9~1.2 mmol/L。
正常人群95%分布范围为0.17～0.33mmol/L。
答: 感冒应忌食哪些食物，一方面与服药有关，也就是药后忌口；另一 方面要注意与病情的关系。感冒初期，应当禁食生冷、油腻之物;有口渴、 烦躁、大便秘结的情况时，可以多进...
答: 如果髋关节脱位不予治疗，就会导致腿部残疾，走路瘸腿，长大后腿部不能受力，走路时就会感觉酸痛难忍
答: 2．本病所伴的胸痛多为短暂（几秒钟）的刺痛或持久（数小时）的隐痛；患者常喜欢不时地吸一大口气或做叹息性呼吸；胸痛部位多在左乳下心尖部附近或经常变动；症状多在疲劳...
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密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究
来源：www.lunwen365.com&&[ 08-01 ]&&阅读：&&作者：&&编辑：http://www.lunwen365.com/
密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究
目的：运用计算机辅助药物设计的相关软件，按分子对接的方法，依据配体与受体作用的“锁-钥原理”，对密骨打老儿丸所含有的已知的所有化学成分与骨质疏松症关系密切的靶酶进行虚拟筛选，从而寻找密骨打老儿丸的有效成分群，进一步探讨密骨打老儿丸在治疗骨质疏松过程中发挥主要作用的化学成分，为其临床治疗骨质疏松及中药的现代开发提供依据。
方法：应用 Accelrys公司的Discovery Studio 2.1(DS2.1)软件。以密骨打老儿丸的药物成分为研究对象，从中药原植物化学成分手册和中国药典中收集该方所含有的化合物，共收集到530多个化学成分，通过ChemOffice软件将所有的化合物绘制并转化为可用于分子对接的三维结构，并用DS2.1软件在Ligand Minimization界面选用MMFF力场优化，生成小分子化合物库。虚拟筛选所需的与骨质疏松症关系密切的靶酶结构可以从PDB库中直接下载，主要有五个，分别为有雌激素受体（Estrogen receptor,ER）、维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR）、过氧化物酶增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferators activated receptor，PPARγ）、组织蛋白酶K（Cathespin K,CTSK）、Ⅱ型碳酸酐酶（Carbonic anhydrase, CAⅡ）。下载为DS2.1软件可用的文件格式，所得的蛋白质三维结构模型除去其结构中尚不明确的结构及水分子，并除去内源性配体，然后加上极性氢原子，赋予电荷。然后选择合适的配体结合口袋，五个靶酶的活性口袋均是直接从配体－受体复合物结构中抽出使用。分子对接过程采用的是Accelrys公司的Discovery Studio分子模拟软件包，结合位点为各蛋白质原配体分子所在的位置，结合位点的活性口袋部分是其半径为0.5 nm范围内的所有子结构。在受体活性口袋中进行对接的配体分子的可能构象模式采用Ligandfit模块进行采集。然后配体小分子的柔性部位被系列命令定义，并设定其对接参数在ligandfit模块中完成对接，根据打分函数确定配体-受体的几何构型匹配程度和相互作用能量大小，选出两者结合程度较高的候选化合物。配体保持柔性，每产生一个新的构象，即进行配体和受体之间的分子对接。在Ligandfit计算中，最大保存构象设为100，其他参数为Ligandfit给定的缺省值。蛋白质的结构在对接时保持刚性，应用蒙地卡罗模拟来产生配体分子的构象，每产生一个新构象后都进行配体小分子与受体蛋白质之间的对接，计算评分。采样后在活性位点进行刚性分子优化，优化参数设置为最陡下降法。Dreiding力场打分。若分子对接成功，以DOCKSCORE 为评价指标，对对接成功化合物的DOCKSCORE进行排序，并以原配体与蛋白的DOCKSCORE为阈值，在已搜集到的530多个小分子化合物中寻找比原配体 DOCKSCORE高的化合物。用这种方法，以突出密骨打老儿丸所含化合物与骨质疏松相关的重要靶酶可能的活性。
结果：在Ligandfit模块中，依据能量互补、几何互补以及化学环境互补等原则，运行程序得到各自最佳的DOCKSCORE。与己知的原配体打分值相比，找到与ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ5个靶酶结合的较好的化合物分别有127、104、95、98、89个，其中分别于ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ5个靶酶结合的分值较高的化合物为淫羊藿苷、补骨脂定、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、梓醇、阿魏酸。在这些有活性的小分子化合物中，其中有26个分子与3个或3个以上的蛋白质有比较强烈的相互作用，其中淫羊藿苷、柚皮苷、山奈酚、桃叶珊瑚苷、蜕皮甾酮等能与4个靶酶都有较好的相互作用。巴戟天所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为蒽醌类化合物，为巴戟天的活性成分之一；骨碎补所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为骨碎补总黄酮类，为骨碎补的主要活性成分之一；淫羊藿所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为淫羊藿总黄酮类，为淫羊藿的主要活性成分；补骨脂所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为香豆素类和补骨脂总黄酮类，为补骨脂的主要活性成分；杜仲所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为环稀醚萜类和黄酮类，为杜仲的活性成分之一；牛膝所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为甾酮类和三萜皂苷类，为牛膝的活性成分之一；续断所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为三萜皂苷类和环稀醚萜类，为续断的活性成分之一，等等。
结论：密骨打老儿丸中与ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ5个靶酶结合的较好的活性小分子化合物分别有127、104、95、98、89个，其中有26个分子与3个或3个以上的蛋白质有比较强烈的相互作用，其中淫羊藿苷、柚皮苷、山奈酚、桃叶珊瑚苷、蜕皮甾酮等能与4个靶酶都有较好的相互作用。这说明在这些与骨质疏松相关的蛋白质中可能有相似的结合区域，执行相似的功能，这些分子很有可能在调控这些蛋白质的活性和蛋白质相互作用方面具有非常重要的作用。这些化合物可能是密骨打老儿丸治疗骨质疏松症的重要活性成分。另外这些分子同时靶向了多个蛋白质，这也正是中药的特点，即其药效成分多途径、多靶点直接或间接地作用于人体不同的病理、生理过程，从而产生综合效应。这些活性小分子化合物大部分来源于中药巴戟天、骨碎补、淫羊藿、补骨脂、杜仲、牛膝、续断、山茱萸、熟地黄、枸杞子、楮实子、山药，这几味药物都入肾经，具有补肾强骨，治疗腰膝酸软的功效，也从侧面证实了从“肾主骨生髓”理论出发治疗骨质疏松症的可行性。
关键词: 密骨打老儿丸；骨质疏松症；分子对接；靶酶；有效成分群
Study on active components of dense bone hit the old pill in the treatment of osteoporosis
Objective: Using the software of computer aided drug design, according to the molecular docking method,on the basis of ligand and receptor "lock and key principle",we can virtual screening on target enzymes which are closed with osteoporosis and active components from dense bone hit the old pill . To find out the active components of dense bone hit the old pill and explore its chemical composition on osteoporosis for the purpose of treatments of osteoporosis in clinical and modern development of traditional Chinese medicine.
Methods: The application software is from Accelrys company's Discovery Studio 2.1 (DS2.1). The compounds contained in dense bone hit the old pill decoction were chosen as objects of study.The molecular formulas of these compounds were collected from Traditional Chinese medicines: molecular structures，natural sources，and applications and Pharmacopoeia of China.More than 530 molecular formulas were collected totally. Drawing and translated into structure′s three-dimensional which can be used for molecular docking through the ChemOffice software, and using DS2.1software in Ligand Minimization interface,choosing MMFF force field optimization, we can generate a small molecular library. The target enzyme structure which was closed with osteoporosis can be downloaded directly from the PDB library,there are five main, respectively Estrogen receptor(ER）,Vitamin D receptor(VDR), Peroxisome proliferators activated receptor gamma(PPARγ）, Cathespin K(CTSK) and Carbonic anhydrase(CAⅡ).Download for DS2.1 file formats are available, and the protein three-dimensional structure model apart from its structure and the structure is not clear and water molecules, and eliminate endogenous ligand, then add hydrogen polarity, charge. Then choose the appropriate ligand binding pocket, five target enzyme activity of the pockets are pumped directly from the ligand-receptor complex structure. Using molecular docking process is the Discovery of Accelrys company Studio molecular simulation software package, where the original body protein molecules as binding sites, all within the radius of 0.5 nm substructure as active pocket part of the binding site. Ligand molecules in the pocket of the receptor activity may be conformation mode Ligandfit module is adopted to improve the collection. Then use flexible part of the series of commands to define the small molecules, to set the parameters in ligandfit module completes the docking, according to the interaction between ligand - target enzyme energy size and geometric configuration matching degree is strong interaction between the candidate compounds. Ligand each to create a new conformation, molecular docking between ligand and receptor. In Ligandfit calculation, the biggest save conformation is set to 100, and the other parameters for Ligandfit given default values. Protein structure remain the rigid when docking, application of monte carlo simulation to generate the ligand molecular conformation, after each to create a new conformation of both small molecules ligand and receptor protein, the docking between the score calculation. After sampling rigid molecules in the active site, optimization, optimization parameter is set to the steepest descent method. Dreiding force field. If molecular docking success, DOCKSCORE as evaluation index, prioritize, docking success compound DOCKSCORE and original body with protein DOCKSCORE as threshold, in has collected more than 530 small molecule compounds in search of higher than the original body DOCKSCORE compounds. In this way, to highlight the dense bone hit the old pill contains compounds are important target enzymes related to osteoporosis may be active.
Results: In Ligandfit module, on the basis of energy complement each other, complement each other and complementary principle such as chemical environment, run the program to get their best DOCKSCORE. Compared with the known original body dozen score, find the system and the ER, VDR, PPAR gamma, CTSK, CA Ⅱ five target enzyme combined with good compounds respectively 127, 104, 95, 104, 89, of which system respectively in the ER, VDR, PPAR gamma, CTSK, CA Ⅱ target enzyme combined with the higher score of five compounds for icariin, psoralidin, physcion- 8-O-β-D-glucopyranoside, catalpol and ferulic acid.In these active small molecule compounds, including 26 molecules with three or more than three proteins have a strong interaction, including icariin, naringin, aucubin, ecdysterone with four target enzyme has good interaction. Medicinal indianmulberry root contains compounds and target enzyme score higher mainly anthraquinone compounds, as one of the active ingredients of medicinal Davallia mariesii contain compounds and target enzyme score higher mainly for rhizoma drynariae total flavonoids, as one of the main act Epimedium sagittatum contains compounds and target enzyme score higher mainly for epimedium total flavonoids, the main active ingredients of it. Malaytea scurfpea fruit contains compounds and target enzyme score higher mainly coumarin and scurfpea fruit total flavonoids, the main activ Eucommia ulmoides Oliver contains compounds and target enzyme score higher for the main part of the dilute ether terpenoids as one of the acti Achyranthes contain compounds and target enzyme score higher, mainly for steroid ketones is one of the active in Fracture of the compounds and target enzyme score higher mainly triterpenoid saponins and dilute ether terpenoids, as one of the active components of radix dipsaci.
Conclusion: Dense bone hit the old pill with ER, VDR, PPAR gamma, CTSK ,CAⅡ five target enzyme combined with good active small molecule compounds respectively 127,104,95,98,89,including 26 molecules with three or more than three proteins there were strong interaction, including icariin, naringin, kaempferol, aucubin, ecdysterone with four target enzyme has good interaction. This shows that in these proteins associated with osteoporosis may have similar area, perform similar functions, these molecules are likely in regulating the activity of these proteins and protein interaction has a very important role. These compounds may be dense bone hit the old pill play important active ingredients in the treatment of osteoporosis. In addition these molecular targeted a number of proteins at the same time, this is what the characteristics of traditional Chinese medicine, namely its effectiveness composition way and targets, directly or indirectly, pathological and physiological process of different effects on the human body, resulting in a comprehensive effect. For the most part these active small molecule compounds from traditional Chinese medicine like medicinal indianmulberry root, davallia mariesii, epimedium sagittatum, malaytea scurfpea fruit, eucommia ulmoides oliver, achyranthes bidentata, himalayan teasel root, cornus officinalis, prepared rhizome of adhesive rehmannia, barbary wolfberry fruit,fructus broussonetiae,nagaimo,the smell of drugs into the kidney meridian, with kidney strong bone, the effect of treating lumbar debility, also confirmed from the side starting from the theory of kidney advocate bone marrow feasibility for the treatment of osteoporosis.
Key words: dense b active components groups
密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是可能由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨组织显微结构退化为特征，造成骨脆性增加而骨折危险性增加的系统性的一种全身骨骼疾病。近年来，随着人口老龄化以及人们生活方式的改变使得骨质疏松症以及其危害在我国将构成一个严重的公共健康问题。
在查阅中医古典文献中并未有“骨质疏松”这一明确的病名，但早在《黄帝内经》和其他古典医籍中就有相关记载，与本症颇为相似。《素问o痿论》曰:“有所远行劳倦，逢大热而渴,渴则阳气内伐，内伐则热舍于肾，肾者水脏，今水不胜火，则骨枯而髓减,故足不任身,发为骨痿。”提出“骨痿”之名。骨痹之名首见于《素问o痹论篇》：“风寒湿三气杂至, 合而为痹也。以冬遇此者为骨痹。”而在《素问o长刺节论》云: “病在骨, 骨重不举, 骨髓酸痛, 寒气至,名曰骨痹。”这些症状与现代医学对骨质疏松症的临床认识有类似之处。可以看出，古人对骨质疏松症已经有了一定的认识，并通过一些临床症状及病名进行了表述，故骨质疏松症属于中医“骨痿”、“骨极”、“骨痹”等范畴。古代医家大多认为此病与肾关系密切，肾精亏虚为主要病因，此外，脾胃虚弱、肝郁血少、血虚等致病因素皆可导致肾精不足、骨骼失养、筋骨肌肉无以充养，以致出现腰膝疼痛，酸软无力，骨枯易折等症状。
因此，在中药治疗骨质疏松症过程中，针对肾精不足的主要病因，以填补肾精，壮骨生髓为指导的方药取得了一定的进展。本课题前期试验已经证实密骨打老儿丸可以有效的抑制破骨细胞的吸收功能，增强骨骼密度，从而达到治疗骨质疏松症的目的。本实验在前期实验的基础上进一步研究密骨打老儿丸对骨质疏松症的有效成分群。在计算机上利用分子对接的方法，研究密骨打老儿丸中所含的几百种化学成分与和骨质疏松相关的公认靶标的相互作用，以显示出密骨打老儿丸在治疗骨质疏松症方面多通路、潜在的药理学性质，为临床应用以及中药开发和现代化研究提供参考。
材料与方法
1.1研究对象--密骨打老儿丸的前期研究概况
中医学博大精深，虽然在在中医文献中并未有“骨质疏松”这一明确的病名，但早在《黄帝内经》和其他古典医籍中就有“骨痿”、“骨痹”等记载，与本症颇为相似。中医认为肾藏精, 精生髓, 髓居于骨中而滋养骨骼。《素问o六节藏象论篇》所云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。其华在发，其充在骨”。所以肾精充足是骨骼生化正常, 坚固有力的保障,相反, 若肾精不足则有骨骼脆弱无力, 发育迟缓不全。我的导师武密山教授多年致力于骨质疏松症的研究，在“肾主骨生髓”的理论指导下，不断探索，发现以淫羊藿为主要药物组成的补肾方药具有明显的抗骨质疏松作用[1]，且含淫羊藿总黄酮的血清可以强烈刺激成骨细胞的增殖，提高碱性磷酸酶、钙盐沉积量、骨钙素和成骨细胞矿化节结节数等细胞功能表达[2]。中、高浓度的补骨脂素（PSO）（1μmol/L、10μmol/L）能显著提高体外培养的小鼠成骨细胞的碱性磷酸酶活性，能通过上调骨保护素、成骨细胞核因子-κB受体激活配体mRNA表达，促进成骨细胞的生成功能，增强骨更新[3]。实验表明骨碎补的有效成分柚皮苷能提高成骨细胞的碱性磷酸酶活性，能通过上调c-fos mRNA表达，促进成骨细胞的生成[4]。由可促进成骨的淫羊藿、骨碎补、补骨脂与打老儿丸配伍组成的密骨打老儿丸（dense bone hit the old pill，DBHO），可以抑制去卵巢所致的骨质疏松大鼠雌激素缺乏引起的骨转换增强，增强椎骨的抗变形能力，提高骨密度，减少骨折的发生[5]，而且中、高浓度的DBHO（1μmol/L、10μmol/L）含药血清在成骨-破骨细胞共同培养体系中能够显著提高碱性磷酸酶的活性和成骨细胞数目（P＜0.01），促进成骨细胞增殖和骨形成，同时能显著降低破骨细胞骨吸收陷窝的数目和分泌抗酒石酸酸性磷酸酶的活性（P＜0.01），抑制破骨细胞的吸收功能[6]。前期的实验研究结论为本课题的进一步研究提供了坚实的基础。
1.2密骨打老儿丸概述
打老儿丸来源于《万氏家抄方o卷四》，又名延寿丹（《古今医统》卷九十三），此方功用为滋阴补阳，强壮筋骨, 据原书记载，本方为华佗方，《摄生众妙方》亦录有此方，称能“治五劳七伤，阳事不举，真气衰弱，精神短少，不能行走，小便无度，眼目昏花，腰膝疼痛，两脚麻冷，不能行立。”此方既能滋养肝肾、健脾益胃，又能填精益髓，还能滋阴生血，且滋而不腻，温而不燥，生化无穷。此方加上之前的实验研究证实可抑制骨丢失，改善骨密度，增强骨生物力学抗压性能的淫羊藿、补骨脂、骨碎补，组成密骨打老儿丸（dense bone hit the old pill，DBHO）。
1.3密骨打老儿丸药物组成
石菖蒲铜刀刮去皮，用嫩桑枝相拌蒸，晒干，去桑枝不用，不可犯铁器，令人吐逆；山药蒸晒干；牛膝去芦，用黄精自然汁浸，捞出，换酒浸一宿，若无黄精，酒浸三日，捞出焙干；山茱萸肉慢火焙干；远志用甘草水浸一宿，捞起晒干，又浸晒；巴戟用枸杞子汤浸一宿，去心，酒浸一宿，捞起，用菊花同包，炭火焙令黄色，去菊花不用；续断酒浸，去内里筋，文火炒半干晒；五味子蜜汤浸去子，再用浆水浸一宿，焙干；茯苓去皮筋捣细，于水中搅去浮者；楮实子水浸三日，搅去浮者不用，捞起晒干，酒浸一宿，滤后蒸，从晨至午，焙干；枸杞子去蒂；熟地黄蒸，取出放冷，又以酒蒸，取出令干，又拌蒸三四次，勿犯铁器；小茴香酒浸一宿，炒干；肉苁蓉洗，酒浸一宿，刷去沙皮毛，劈破中心，去白膜一重如竹丝，饭上蒸，从寅至未，再用酥炙黄；杜仲去皮酥炙，炒无丝；淫羊藿；补骨脂；骨碎补各等分。
1.4密骨打老儿丸各药物组分介绍
1.4.1山茱萸肉
【性味归经】酸、涩，微温，归肝、肾经。
【功能主治】补益肝肾，涩精固脱。用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱。内热消渴。
【主要成分】山茱萸苷（cornine）、马钱子苷（loganin）、7-脱氢马钱子苷（7-dehydrologanin）、莫诺苷（morroniside）、7-O-甲基莫诺苷（7-O-methyl morroniside）、7-O-乙基莫诺苷（7-O-ethyl morroniside）、脱水莫诺苷（dehydro- morroniside）、山茱萸新苷（cornuside）、獐牙菜苷（sweroside）异诃子素（isoterchebin)、新唢呐草素Ⅱ（tel-limagrandinⅡ)、新唢呐草素Ⅰ（tellima-grandinⅠ）、木鞣质（cornusiin)A、B、C、G、丁子香鞣质（eugeniin)、路边青鞣质D（geminD)、2，3-二-O-没食子酰葡萄糖（2，3-di-O-glloy-β-D- glucose)、1，2，3-三-O-没食子酰葡萄糖（1，2，6-tri-O-galloyl-β-D-glucose)、1，2，6-三-O-没食子酰葡萄糖（1、2、6-tetro-O-galloyl-β-D-glucose)、当药苷（sweroside)、柚皮素（naringenin），山奈酚（kaempferol），槲皮素（quercetin），山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷（kaempferol-3-O-β-D-glucoside）, 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元（cyanidin3-O-β-galactopyranoside），3-O-β-吡喃型半乳糖苷-天竺葵苷元（pelargonidin3-O-β-galactopyranoside）、原儿茶酸（protocatechuic acie），苹果酸甲酯(metuyl malic acid)、熊果酸（ursolic acid)、没食子酸（gallic acid)、苹果酸（malic acid)、酒石酸（tartaric acid)、异丁醇（isobutyl alcohol)、丁醇（butanol)、异戊醇（isoanyl alcohol)、樟醇氧化物（linalool）、糠醛（furfural)、β-苯已醇（β-phenyl ethylalcohol)、甲基丁香油酚（methyl eugenol)、榄香脂素（elemicin)，异细辛缡（isoasarone)、棕榈酸已酯（ethylpalmitate)、齐墩果酸、油酸已酯（ethyloleate)、亚油酸已酯（ethyllinoleate)、桂皮酸苄酯（benzyl cinnamate)、棕榈酸（palmitic acid)、硬脂酸（stearic acid)、α-松油醇（α-terpi-neol)、α-姜黄烯（αcurcumene)、茴香脑（anethole)、4-甲氧基-1，2-苯并间二氧杂环戊烯（4-methoxy-1,2-benzodioxole)、细辛醚（asaricin)、马兜铃酮（aristolone)、已基香草醛（ethylvanillin)、亚麻酸已酯（ethyllinolenate)、胡薄荷酮（pulegone)、黄樟醚（safrole)。
1.4.2巴戟天
【性味归经】甘，辛，微温。归肾、肝经。
【功能主治】补肾助阳；强筋壮骨；祛风除湿。主肾虚阳痿；遗精早泄；少腹冷痛；小便不禁；宫冷不孕；风寒湿痹；腰膝酸软；风湿肢气
【主要成分】甲基异茜草素（rubiadin）、甲基异茜草素-1-甲醚（rubiadin-1-methyl ether）、大黄素甲醚（physcion）、2-羟基羟甲基蒽醌（2-hydroxy-3-hydrox- ymethylanthraquinone）、1-羟基蒽醌（1-hydroxyanthraquinone）、1-羟基-2-甲基蒽醌（1- hydroxy-2-methyl anthraquinone）、1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌（1，6-dihydroxy-2,4-dimethoxyan- thraquinone）、1，6-二羟基-2-甲氧基蒽醌（1,6-dihydroxy-2-methoxyanthraquinone）、2-甲基蒽醌（2-methylanthraqui-none）、1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌、水晶兰苷（monoTCMLIBopein）、四乙酰车叶草苷 （asperuloside teTCMLIBaacetate）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、棕榈酸 （palmitic acid）、十九烷（nonadecane）、24-乙基胆甾醇（24-ethyl cholesterol）。
【性味归经】苦、辛，微温。归肝、肾经。
【功能主治】补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏。用于腰膝酸软，风湿痹痛，崩漏，胎漏，跌扑损伤。酒续断多用于风湿痹痛，跌扑损伤。盐续断多用于腰膝酸软。
【主要成分】当药苷（sweroside）、马钱子苷（loganin）、茶茱萸苷（cantleyoside）、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷[akebiasaponin D,3-O-α-L-arabinopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranoside]、3-O-(4-O-乙酰基)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷[3-O(4-O-acetyl)-α-L-arabinopyranosylhederagnin-28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranoside][1,2,3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃萄糖苷[3-O-α-L-arabinopyranosyloleanolic acid-28-O-β-D-glucopy-ranosyl（1→6）-β-D-glucopyranoside]、3-O-α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖甙（1→2）-α- L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷[3-O-α-L- rhamnopyranosyl（1→3）-β-D-glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopyranosyl（1→2）α- L-arabinopyranosylhederagenin-28-Oβ-D- glucopyranosyl（1→6）-β-D-glucopyranoside]、 3-O-β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元 {3-O-[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glucopyranosyl(1→4)][α-L-rhamnopyranosyl(1→3)-β-D-glu-copyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyran-nosylhederagein}、3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D0吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖甙]{3-O-[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glucopyranosyl（1→4）][α-L-rha-mnopyranosyl（1→3）-β- D-glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopy-ranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhedagenin-28-O-β-D-glu-copyranosyl（1→6）-β-D- glucopyranoside]}、3-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷 [3-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-ara-binopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosyl（1→6）-β-D- glucopyranoside]，3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖甙 {3-O[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glucopyranosyl(1→4)][α-L-rhamnopy-ranosyl(1→3)]-β-D-}gluopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosi-de}、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元（3-O-α-L-ara-binopyranosylhederagenin），3-O-α-D-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28- O-β-D-吡喃葡萄糖苷（3-O-α-L-arabinopyranosylhederage-nin-28-O-β-D- glucopyranoside），常春藤皂苷元 -28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷[hederagenin-28-O-β-D-glu- copyranosyl（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元]{3-O-[β-D-glucopyranosyl（1→4）][α-L-rhamnopyransoy（1→3）]-β-D- glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopyranosyl（1→2）-α-L- arbinopyranosylenederagenin}，3-O-[β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D- 吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖{3-O-[β-D-glucopyra-nosyl（1→3）]-β-D-glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhedera-genin-28-O-β-D-glucopyranosyl（1→6）-β-D-glucopyranoside}、3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸 -28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖甙]{3-O-[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glu-copyranosyl(1→4)][α-L-rhamnopranosyl（1→3）]-β-D-glucopy-ransoyl（1→3）-α-L- rhamnopyranosyl（1→2）-α-L-arabinopyran-nosyleanolicacid-28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyra-noside、3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-D-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃半乳糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-吡喃葡萄糖苷{3-O-[β-D- xylopyranosyl（1→4-β-D-glucopyranosyl）（1→4）][α-L-rhamnopyranosyl（1→3）]-β- D-galactopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosyl（1→6）-β-D- glucopyranoside}，川续断皂苷（dipsacus asponin）F 、J、K、莳萝艾菊酮（carvotanacetone）、川续断皂苷（dipsacus asponin）Ⅵ、Ⅹ、Ⅻ、灰毛忍冬皂苷甲（macranthoidin A）、续断苷（dipsanoside）A、B、L、J、K、马钱苷酸（loganic acid）、2，4，6-三叔丁基苯酚（2，4，6-tri-tert-butylphenol）、3-乙基 -5-甲基苯酚（3-ethyl-5-methlphenol）、2，4-二甲基苯酚（2，4-dimethylphenol）、4-甲基苯酚（4- methylphenol）、3-甲基苯酚（3-methylphenol）、2-乙基-4-甲基苯酚（2-ethyl-4- methylphenol）、2-6-二叔丁基-4-甲基苯酚[2，6-bis(1，1-dimethylethyl)-4- methylpehnol]、苯酚（phenol）、α，α，4-三甲基-3-O-环已烯甲醇（α，α，4-trimethyl-3- cyclohexene-methanol）、4-甲基-1-异丙基-3-环已烯-1-醇[4-methyl-1-（1-methylethyl）-3- cylohexene-1-ol]、4-（3-甲基-2-丁烯基）-4-环已烯-1，3-二酮[4-（3-methyl-2-butenyl）-4- cyclohexene-1，3-dione]、氧芴（dibenzofuran）、2-羟基-4-甲氧基苯（1，2- dimethoxybenzene）、丙酸乙酯（ethylpropionate）、常春藤皂苷元（hederagenin） 、β-谷甾醇、胡萝卜苷（darcosterol）。
1.4.4五味子
【性味归经】酸、甘，温。归肺，心、肾经。
【功能主治】收敛固涩，益气生津，宁心补肾。用于虚喘久嗽，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，失眠心悸。
【主要成分】戈米辛（gomisin）A、戈米辛B即华中五味子酯（schisantherin）B、戈米辛C即华中五味子酯（schisantherin）A、戈米辛F、G、五味子素（schisandrin）即五味子醇A（wuweizichun A， schisandrol A）、戈米辛D、戈米辛H、当归酰戈米辛（angeloylgomisin）H、巴豆酰戈米辛（tigloylgomisin）H、苯甲酸戈米辛（benzoylgomisin）H、戈米辛J、前戈米辛（pregomisin）、表戈米辛（epigomisin）O、戈米辛N、O、 E、P、二甲基戈米辛（dimethylgomisin）J、去当归酰戈米辛（deangeloylgomisin）B、F、左旋-戈米辛K1、右旋-戈米辛K2、K3、巴豆酰戈米辛P、当归酸戈米辛P、当归酰戈米辛Q、右旅-戈米辛M2、外消旋-戈米辛 M1、γ-五味子素即五味子素（schisandrin）B、左旅-戈米辛L1、L2、当归酰戈米辛O、当归酸异戈米辛（angeloylisogomisin）O、苯甲酰异戈米辛O（benzoylisogomisin）O、戈米辛R、五味子素C、华中五味子酯D、戈米辛S、T、异五味子素（isoschisandrin）、内消旋-二氢愈创木脂酸（mexo－dihydroguaiaretic acid）、去甲二氢愈创木脂酸（nordihydroguaiaretic acid）、右旋-去氧五味子素（deoxy-schisandrin）即五味子素A、α-侧柏烯（α-thujene）、α-及β-蒎烯（pinene）、樟烯（camphene）、α-水芹烯（α－phellandrene）、β-松油烯（β-terpinene）、4-松油烯醇（terpinen-4-ol）、α-松油烯醇（α- terpineol）、β-榄香烯（β-elemene）、菖蒲二烯（acoradiene）、α-及 β-雪松烯（himachalene）、橙花叔醇（nerolidol）、糠醛（furaldehyde），2-十一烷酮（2-undecanone）、对 -异丙基苯甲酸（p-isopropylben acid）。
【性味归经】甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。
【功能主治】利水渗湿，健脾宁心。用于痰饮眩悸，水肿尿少，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安等。
【主要成分】茯苓酸（pachymic acid）、16α-羟基齿孔酸（tumulosic acid）、茯苓酸甲酯（pachymic acid methyl ester）、16α-羟基齿孔酸甲酯（tumulosic acid methyl ester）、7，9（11）-去氢茯苓酸甲酯[7，9（11）-dehydropachymic acid methyl ester]、3β，16α-二羟基-7，9（11），24（31）-羊毛甾三烯-21-酸甲酯[3β，16α-dihydrox-ylanosta- 7，9（11），24（31）-TCMLIBien-21-oic acid methyl ester]、多孔菌酸C甲酯（polypenic acid C methyl ester）、3-氢化松苓酸（TCMLIBametenloic acid）、齿孔酸（eburicoic acid）、去氢齿孔酸（dehy-droeburicoic acid）、茯苓新酸（poricoic acid）A、B、C、D、DM、AM、β香树醇乙酸（β- 羟基-16α-乙酰氧基-7，9（11），24-羊毛甾三烯-21-酸[3β-hydroxy-16α-acetylosy-lanosta- 7，9（11），24-TCMLIBien-21-oic acid]、7，9（11）去氢茯苓酸[7，9（11）-dehydropachymic acid]、茯苓聚糖（pachy-man）、茯苓次聚（pachymaran）、麦角甾醇（ergo-sterol）。
1.4.6楮实子
【性味归经】甘，寒。归肝、肾经。
【功能主治】补肾清肝，明目，利尿。用于腰膝酸软，虚劳骨蒸，头晕目昏，目生翳膜，水肿胀满。
【主要成分】异两面针碱(isoterihanine)、白屈菜红碱(chelerthrine)、薯蓣皂苷元3-O-β-D-吡喃葡萄糖(trillin)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、岩藻甾醇(fucosterol)、大黄素（emodin）、大黄素甲醚（physcion）、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（physcion- 8-O-β-D-glucopyranoside）。
1.4.7枸杞子
【性味归经】甘，平。归肝、肾经。
【功能主治】滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。
【主要成分】阿魏酸(ferulic acid) 、芦丁(rutin) 、槲皮素(quercetin) 、原儿茶酸(protocatechuric acid) 、锦葵花素(malvidin) 、p-香豆酸(p-coumarinic acid)、β-胡萝卜素(beta-carotene)、硫胺素( thiamine)、核黄素(ovoflavin)、烟酸( nicotinic acid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterol)，亚油酸( linoleic acid)、莨菪亭（chrysatropic acid）、甜菜碱( betaine)、正二十烷酸（arachidic acid）、麦角甾醇（ergosterol）、玉米黄素双棕榈酸酯（zeaxanthin dipalmitate）。
1.4.8熟地黄
【性味归经】甘，微温。归肝、肾经。
【功能主治】滋阴补血，益精填髓。用于肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，血虚萎黄，心悸怔忡，月经不调，崩漏下血，眩晕，耳鸣，须发早白。
【主要成分】地黄苷(rehmannioside)A、B、C、D，地黄新苷（rehmaglutoside） A-K，梓醇（catalpol），益母草苷A (ajugol)，桃叶珊瑚苷(aucubin),单蜜力特苷（monomelittoside），二氢梓醇，栀子新苷(gardoside), 8-表番木鳖酸（8-epiloganic acid)，栀子酸（geniposidic acid），栀子新苷甲酯(gardoside methyl ester),栀子苷(geniposide), 8-表番木鳖碱（8-epiloganin），京尼平龙胆双糖苷 (genipin-gentiobioside)、二氢梓醇甙(dihydrocatalpol)、梓醇甙 (catalpol)、顺式细辛醚（m-asarone）、丁香酚（eugenol）、异丁香酚甲酯（isoeugenol methyl ether)、阿魏酸（ferulic acid）、苯甲酸（benzoic acid)、丁香酸（syringic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、melittoside、leonuride、β-谷甾醇（β-sitosterol）、甘露醇、胡萝卜甾醇 (daucosterol)、l-乙基-β-D-半乳糖甙。
1.4.9小茴香
【性味归经】辛，温。归肝、肾、脾、胃经。
【功能主治】散寒止痛，理气和胃。用于寒疝腹痛，睾丸偏坠，痛经，少腹冷痛，脘腹胀痛，食少吐泻，睾丸鞘膜积液。盐小茴香暖肾散寒止痛。用于寒疝腹痛，睾丸偏坠，经寒腹痛。
【主要成分】反式-茴香脑(trans-anethole)、柠檬烯(limonene)、小茴香酮(fenchone)、爱草脑(estragole)、γ-松油烯(γ-terpinene)、α-蒎烯(α-pinene)、月桂烯(myrcene)、β-蒎烯(β-pinene)、樟脑(camphor)、樟烯(camphene)、甲氧苯基丙酮(methoxyphenyl acetone)、香桧烯(sabinene)、α-水芹烯(α-phellandrene)、对-聚伞花素(p-cymene)、1，8-桉叶油素 (1，8-cineole)、4-松油醇(4-terpineol)、反式-小茴香醇乙酸酯(trans-fencho- lacetate)、茴香醛(anisaldehyde)、10-十八碳烯酸 (10-octadecenoic acid)、花生酸(arachic acid)、棕榈酸(plmitic acid)、山嵛酸(behenic acid)、肉豆蔻酸(myristic acid)、硬脂酸(stearic acid)、月桂酸(lauric acid)、十五碳酸(pentadecanofc acid)、二十一碳酸(henicosanoic acid)、豆甾醇(stigmasterol)、伞形花内酯(umbelliferone)、β-谷甾醇(β-sitosierol)、花椒毒素(xanthotoxin)、α-香树脂醇(α-amyrin)、欧前胡内酯(imperatorin)、香柑内酯(bergapten)、印度榅桲素(marmesin)。
1.4.10肉苁蓉
【性味归经】甘、咸，温。归肾、大肠经。
【功能主治】 补肾阳，益精血，润肠通便。用于阳痿，不孕，腰膝酸软，筋骨无力，肠燥便秘。
【主要成分】3-甲基-3-乙基己烷（3-methyl-3-ethyl-hexane）、4，6-二甲基十二烷（4,6-dimethyl dodeca- ne）、2-甲基-5-丙基壬烷（2-methyl-5-propyl nonane）、3，6-二甲基十一烷（3,6-dimethyl undecane）、十七烷（hetpadecane）、十九烷（nonadecane）、二十烷（eicosane）、廿一烷（henicosane）、 N, N-二甲基甘氨酸甲酯（N, N-dimethyl glycine）、甜菜碱（betaine）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、胡萝卜苷（daucosterol）、三十烷醇（triacontanol）、咖啡酸糖酯（acteoside）、8-表马钱子酸葡萄糖酸（8-epiloganic acid）、硬脂酸（stearic acid）、2-二十九酮（2-nonacosanone）、双-2-乙基-己基-苯二甲酸酯（bis-2-ethylhexyl- phthalate）、肉苁蓉苷（cistanoside）A、B、C、H、洋丁香酚苷（acteoside）、2-乙酰基洋丁香酚苷（2- acetylacteoside）、海胆苷（echinacoside）、鹅掌楸苷（lirio-dendrin）。
1.4.11杜仲
【性味归经】甘，温。归肝、肾经。
【功能主治】补肝肾，强筋骨，安胎。用于肾虚腰痛，筋骨无力，妊娠漏血，胎动不安。
【主要成分】香豆酸(coumaric)、咖啡酸乙酯(caffeic acid ethylester)、绿原酸(chlorogenic-acid) 、松柏苷(syringin)，杜仲醇(encommiol)、杜仲醇苷(encommio-side)、脱氧杜仲醇（desoxyencommiol）、京尼平(genipin)、京尼平苷酸(geniposidic acid)、京尼平苷(geniposide)、桃叶珊瑚苷(aucubin)、筋骨草苷(ajugoside)、松脂醇二葡萄糖苷(pinoresinol diglucoside)、山奈酚（kaempfero）、槲皮素(quercetin)、紫云英苷（astragalin）、陆地锦苷（hirsutin）、芦丁（rutin）、咖啡酸(caffeic acid)、二氢咖啡酸( hydrocaffeic acid)、松柏酸( ferulic acid)、松柏苷(coniferin)、丁香苷(syrigin)、绿原酸甲酯( methyl chlorogenate)、橄榄脂素(olivil)、吉尼波西狄克酸甲脂(geniposidic acid methylester)、儿茶素（vanillic acid）、表儿茶素（vanillic）、正二十八烷酸（acteoside）、二十四烷酸甘油酯（acteoside isomer）、哈帕苷丁酸酯(harpagide acetate)、雷扑妥苷(reptoside)、车叶草苷( asperuloside)、车叶草酸(asperulosidic acid)、去乙酰车叶草酸(deacetyl asperuloside acid)、表杜仲醇、β-谷甾醇（β-sitosterol）。
1.4.12淫羊藿
【性味归经】辛、甘，温。归肝、肾经。
【功能主治】补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛。
【主要成分】淫羊藿苷（icariin）、淫羊藿次苷（icariside）I、Ⅱ、山奈苷（kaempferitrin）、宝藿苷（baohuoside）Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、大花淫羊藿苷（ikarisiside）C、F、淫羊藿素（icaritin）、去甲淫羊藿素（desmethy icaritin）、淫羊藿新苷（epimedoside）A、B、C、D、E、二十六醇（ceryl alcohol）、三十烷（triacontane）、油酸（oleic acid）、亚油酸（linoeic acid）、软脂酸（palmitic acid）、槲皮素（quercetin）、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷（quercetin-3-O-β-D-glucoside）、淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷（icaritin-3-O-α-rhamnoside）、脱水淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷（anhy-droicaritin-3-O-α-rhamnoside）、箭叶苷（sagittatoside）A、B、C、朝藿定（epimedin）A、B、C、金丝桃苷（hyperoside）、肌醇（inositol）、木犀草素（luteolin）、箭叶素（sagittin）、箭叶亭甙（sagittatin）A、B、淫羊藿苷（icariside）A1、B2、B6、B9、D3、 E6、E7、H1，淫羊藿苷元B1（ icarisidinB1）、淫羊藿醇（ icariol）A1、A2、赤式及苏式狄利格醇（dilignol）、5，5’二甲氧基秋利格醇（5，5'-dimethoxydilignol）、赤式及苏式狄利格醇鼠李糖苷（dilignol rhamnosid）、赤式5’-甲氧基狄利格醇鼠李糖苷（5’-methoxydilignol rhamnoside）、异落叶松脂醇、左旋-橄榄脂素（olivil）、苯乙醇基葡萄糖甙（Phenethyl glucoside）、右旋-丁香树脂酚-葡萄糖苷（syringaresinol-O-β-D-glucopy-glucopy-ranoside）、山矾脂素葡萄糖苷（symplocosigenin-O-β-D-glucopyra-noside）、二氢去氢双松柏醇（ dihydrodehydrodiconiferylalcohol）、（Z）-己-3-烯醇葡萄糖苷［（z）-3-hexenyl glucoside］。
1.4.13补骨脂
【性味归经】辛、苦，温。 归肾、脾经。
【功能主治】 温肾助阳，纳气，止泻。用于遗尿尿频，阳痿遗精，腰膝冷痛，肾虚作喘，五更泄泻。
【主要成分】补骨脂素（psoralen）、异补骨脂素（isopsorasen）即是白芷素（angelicin），花椒毒素（xanthotoxin）即是8-甲氧基补骨脂素（8-methoxypsoralen）、补骨脂定（psoralidin）、异补骨脂定（isopso-ralidin）、补骨脂呋喃香豆精（bakuchicin）、补骨脂定2’，3’-环氧化物（psoralidin2’，3’-oxide）、双羟异补骨脂定（corylidin）、补骨脂香豆雌烷（bavacoumestan）、槐属香豆雌烷（sophoracoumestan）A、紫云英苷（astragalin）、补骨脂双氢黄酮（bavachin）即是补骨脂甲素（corylifolin）、异补骨脂双红黄酮（islbavachin）、补骨脂双氢黄酮甲醚（bavachinin）、补骨脂乙素（corylifolinin）即是异补骨脂查耳酮（isobavachalcone）、补骨脂查耳酮（bavachalcone）、补骨脂色烯查耳酮（bavachromene）、新补骨脂查耳酮（neobavachalcone）、异新补骨脂查耳酮（isoneobavachalcone）、补骨脂呋喃查耳酮（bakuchalcone）、补骨脂色酚酮（bavachromanol）、补骨脂异黄酮（corylin）、新补骨脂异黄酮（neobavaisoflavone）、补骨脂异黄酮醛（corylinal）、补骨脂异黄酮醇（psoralenol）、补骨脂酚（bakuchiol）、补骨脂宁（corylin）、补骨脂苯并呋喃酚（corylifonol）、异补骨脂苯并呋喃酚（isocorylifonol）、对羟基苯甲酸（p-hydroxy-benzoic acid）、豆甾醇（stigmasterol）、β-谷甾醇-D-葡萄糖甙（β-sitosterol-D-glucoside）、三十烷（triacontane）、齐墩果酸。
1.4.14骨碎补
【性味归经】苦，温。归肾、肝经。
【功能主治】补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。
【主要成分】柚皮苷（naringin）、骨碎补双氢黄酮苷、骨碎补酸、21-何帕烯（hop-21-ene）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、豆甾醇（sting-masterol）、 采油甾醇（campesterol）、环木菠萝甾醇-乙酸酯（cycloardenyl acetate）、环水龙骨甾醇乙酸酯（cy-clomargenyl acetate）、环鸦片甾烯醇乙酸酯（cyclolaudenylacetaet）、9,10-环羊毛甾-25-烯醇-3β-乙酸酯（9，10-cycloanost-25-en-3β-ylacetate）、北美圣草素(eriodietyo)、山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷(kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranoside)、山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷(kaempferol-7- O-α-L-arabinofuranoside)、江户樱花苷（prunin）、紫云英苷（astragalin）、5，7-二羟基色原酮-7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷(5,7-dihydroxychromone-7-O-neohesperidoside)、山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-7-O-β-D-葡萄糖苷(kaempferol-3-O-α-L- rhamnoside-7 -O-β-D-glucoside)、金鱼草素-6-新橙皮糖苷(aureuside-6-O-neohesperidoside)、5，7，3’，4′-四羟基二氢黄酮7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷(5,7, 3′,4′-tetrahydroxyflavanone-7-O-neohesperidoside)。
1.4.15牛膝
【性味归经】苦、酸，平。归肝、肾经。
【功能主治】补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行。用于腰膝酸痛，筋骨无力，经闭症瘕，肝阳眩晕。
【主要成分】蜕皮甾酮（ecdysterone）、牛膝甾酮（inokosterone）、紫茎牛膝甾酮（rubrosterone）、齐墩果酸α-L-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃半乳糖苷（oleanolic acid α-L-hamnopyranosyl-β-D-galac-topyranoside）、红苋甾酮（rubrosterone）、杯苋甾酮(cyasterone)、大豆苷( daidzin)、漏芦甾酮( rhapontisterone)B、羟基杯苋甾酮、β-胡罗卜苷(β-Sitosterol)、异杯苋甾酮( isocyasterone)、森告甾酮(sengosterone)、β-谷甾醇（β-sitosterol）、苋菜甾酮(amarasterone)A、3-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯)-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(oleanolic acid-28-O-β-D-glucopyranoside)、3-O-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→3)-(1→3)-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)]-齐墩果酸、3-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-α-L-吡喃鼠李糖-(1→3)-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)]-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯)-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-α-L-吡喃鼠李糖-(1→3)-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)]-齐墩果酸、牛膝皂苷(achyranthoside)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、竹节参皂苷Ⅳ(chikusetsusaponin)、人参皂苷 (ginsenoside) Ro和姜状三七苷（zingibroside）R1。
1.4.16石菖蒲
【性味归经】辛、苦，温。 归心、胃经。
【功能主治】 化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。用于噤口下痢，神昏癫痫，脘痞不饥，健忘耳聋。
【主要成分】细辛醛( asaraldehyde)、α-细辛醚（α-asarone）、香柑内酯( bergapten )、8-异戊二烯基山柰酚( 8-prenylkaempferol)、β-细辛醚（β-asarone）、异紫花前胡内酯( marmesine)、大黄素(emodin)、β-谷甾醇( β-sitosterol)、异茴香内酯( isopimpinellin)、 β-石竹烯 ( β-caryophyllene)。
1.4.17远志
【性味归经】苦、辛、温。归肺、心、肾经。
【功能主治】安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。
【主要成分】3,4-二甲氧基桂皮酸(3,4-dimethoxycinnamic acid)、 3,4,5-三甲氧基桂皮酸(3,4,5-trimethoxycinnamylic acid)、远志皂甙元A（tenuigenin A）、远志皂甙元B（tenuigenin B）、远志酮（onjixanthone）Ⅰ和Ⅱ、5-脱水-D-山梨糖醇（5-an- hydro-D-sorbitol）、N-乙酰基-D-葡萄糖胺（N- acetyl-D-glucosamine）、3,4,5-三甲氧基桂皮酸甲酯( methy-3,4, 5-trimethoxycinnam ate)、皂甙细叶远志素（tenuifolin）、远志醇（polygalitol）、细叶远志定碱（tenuidine）。
1.4.18山药
【性味归经】甘，平。归脾、肺、肾经。
【功能主治】补脾养胃，补肾涩精，生津益肺。用于脾虚食少，久泻不止，肾虚遗精，带下，尿频，肺虚喘咳，虚热消渴。
【主要成分】胆甾醇（cholesterol）、麦角甾醇（ergosterol）、菜油甾醇（campesterol）、豆甾醇（stigmasterol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、胆甾烷醇（cholestanol）、（24R）-α-甲基胆甾烷醇[（24R）-α-methyl cholestanol]，（24S）-β-甲基胆甾烷醇[（24S）-β-methyl cholestanol]、（24R）-α-乙基胆甾烷醇[（24R）-α-ethyl cholestanol]、（24S）-β-甲基胆甾醇[（24S）-β-methyl cholestanol]、24-亚甲基胆甾醇（24-methylenecholesterol）、异岩藻甾醇（isfucosterol）、赬桐甾醇（clerosterol）、24-亚甲基-25-甲基胆甾醇（24-emthylene-25-methyl cholesterol）、7-胆甾烯醇（lathosterol），8（14）-胆甾烯醇[cholest-8（14）-enol]、（24R）-α-甲基-8（14）-胆甾烯醇[（24R）-α-methyl cholest-8（14）-enol]、（24S）-β-甲基-8（14）-胆甾烯醇[（24S）-β-methyl cholest-8（14）-enol]、（24R）-α-乙基-8（14）-胆甾烯醇[（24R）-α-ethyl cholest-8（14）-enol]。
2.1分子对接所需软件及运行平台
应用 Accelrys公司的Discovery Studio 2.1(DS2.1)软件。软件运行环境: DS2.1图形工作站，Microsoft Windows XP Professional、SP2 操作系统。
2.2分子对接过程
2.2.1建立小分子数据库
以密骨打老儿丸的药物成分为研究对象，从中药原植物化学成分手册和中国药典中收集该方所含有的化合物，共收集到530多个分子式，通过ChemOffice软件中ChemBioDraw绘制出所有的化合物二维结构，用ChemBio3D板块转换为三维结构，并用DS2.1软件在Ligand Minimization界面选用MMFF力场优化，优化时能量阈值设置为 4.184 J A-1mol-1。以脂水分配系数(ALogP)、氢键给体数目(number of hydrogen donors)、氢键受体数目(number of hydrogen acceptors)、分子体积(molecular volume)、可旋转键数目(number of rotatable bonds)为聚类标准, 用Cluster Ligand模块对所有的小分子进行聚类分析。并把聚类结果导入分子对接软件进行网络的构建及分析。生成小分子化合物库。
2.2.2大分子结构获取
蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库中直接下载。与骨质疏松症关系密切的靶酶有雌激素受体（Estrogen receptor，ER），其蛋白质ID为1XP9；维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR），其蛋白质ID为1RJK；过氧化物酶增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferators activated receptor,PPARγ），其蛋白质ID为1NYX；组织蛋白酶K（Cathespin K,CTSK），其蛋白质ID为1AU3；Ⅱ型碳酸酐酶（Carbonic anhydrase, CAⅡ），其蛋白质ID为3CA2。以上五个靶点下载为DS2.1软件可用的pdb格式文件，所得的蛋白质三维结构模型除去其结构中尚不明确的结构及单晶衍射图中的水分子，并除去内源性配体，然后加上极性氢原子，赋予电荷。
2.2.3结合位点的确定
活性位点的确定和表达是分子对接最重要的过程之一。活性位点特征的确定对于分子对接研究是非常重要的，因为配体分子和受体相互作用过程的模拟主要就是参考几何位点的特征进行的。要确定活性区域的位置，最直接的方法就是借助配体和受体的晶体复合物的三维结构来确定，本课题的所有靶酶的活性口袋均是直接从配体-受体复合物结构中抽出使用，个受体的活性口袋见Fig1-5，受体与配体的结合位点的原子描述见Fig6-10（其中蓝色表示受体的氢键供体，红色表示氢键受体）。
2.2.4配体与受体活性位点的匹配
在已经确定好的活性位点的基础上，就可以进行配体分子和受体活性口袋之间的匹配。在匹配过程中，需要进行精细内部距离调整、没有匹配的原子位置合理化的调整，而后进行坐标转换，确定配体相对于受体的位置，这个过程采用最小二乘法实现，需要一个函数来评价配体和受体之间的匹配情况：
Eoverlap =∑(ri +rk - dik)
上式中，ri和rk分别为配体原子和受体原子的范德华半径，dik为原子之间的距离，Eoverlap越小，则匹配越佳。优化时，让配体原子在距离它最近的结合位点处移动。直到找到最佳位置为止。
2.2.5分子对接方法的确证
分子对接（molecular docking）是依据配体与受受体作用的“锁-钥原理”(lock and key principle)，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括氢键作用、静电作用、疏水作用、范德华作用等。作用的方式需要遵循以下互补匹配规则: 几何形状互补匹配（空间结构互补）、氢键相互作用互补匹配(氢键供体与氢键受体相互匹配) 、静电相互作用互补匹配( 正电荷与负电荷相互匹配) 、疏水相互作用互补匹配( 疏水区与疏水区相互匹配) 。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。分子对接的理论基础是“锁和钥匙模型”、“诱导契合模型”。分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。
2.2.6分子对接
分子对接采用Accelrys公司的Discovery Studio分子模拟软件包，结合位点为各蛋白质原配体分子所在的位置，结合位点的活性口袋部分是其半径为0.5 nm范围内的所有子结构。在受体活性口袋中的配体分子的可能构象模式采用Ligandfit模块进行采集。而小分子的柔性部位被系列命令如可自由旋转的单键数目、半自由环上的单键数目等定义，设定其对接参数在ligandfit模块中完成对接，根据打分函数确定配体-受体的几何构型匹配程度和相互作用的能量大小，选出两者结合程度较高的候选化合物。配体每产生一个新的构象，即进行配体和受体之间的分子对接。在Ligandfit计算中，最大保存构象设为100，其他参数为Ligandfit给定的缺省值。蛋白质的结构在对接时保持刚性，因为每个配体中可旋转的单键数目不同，所以每个配体得到的结合构象数目不等，并应用蒙地卡罗模拟来产生配体分子的构象，即先产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后生成一系列假定的结合位点做为初始构象，以其为基点，随机转动构象中的可旋转键生成新的构象，每产生一个新构象后都进行配体小分子与受体蛋白质之间的对接，计算评分。采样后在活性位点进行刚性分子优化，优化参数设置为最陡下降法。Dreiding力场打分。由于采用的是半柔性对接，因此能够较好地考虑对接过程中配体与受体的构象变化。
2.2.7分子对接结果所用的打分函数
分子对接方法本质上是一个预测配体结合构象的优化问题，作为优化过程中的目标值，打分函数计算配体与受体蛋白之间的结合自由能并对各配体进行排序，在分子对接中发挥着至关重要的作用。目前，常用的有基于力场、经验和知识共三类打分函数。
2.2.7.1基于力场的打分函数
基于力场的打分函数将对接体系中原子间相互作用能视为体系的结合自由能，其结合自由能主要为非键相互作用，包括范德华作用、氢键作用和静电作用。计算方式如下：
Einter = Evdw + Eele + Eh-b
上式中Evdw为范德华作用，代表了结合过程中的形状互补原则，Eele和Eh-b则分别代表静电作用和氢键作用，二者共同体现了配体与受体结合在化学上的互补性，且氢键作用多数情况下是隐含在静电作用中的。通常范德华力用以下函数表示：
其中，NL和NR分别为配体和受体的原子个数，ε和σ为原子类型参数。
Eele通常由库伦函数表示：
式中，q为配体和受体的原子所带电荷。
此打分方法的优点：相对比较简单，计算复杂程度低，同时可通过网格计算对受体-配体分子能量进行预处理，因而大大提高了预测速度，减少了计算时间，缺点：由于只考虑了对接过程中两种相互作用能，而忽略了其他相互作用的影响，其对接预测的误差较大。
2.2.7.2基于经验的打分函数
基于经验的打分函数通过加权的形式结合了对接过程中多个不同的相互作用项，从而能够得到更准确的自由能打分值,其计算式可写成：
式中，△Gi为各作用项的权系数,fi为以配体和受体坐标rl,rr表示的各作用项的显示表达函数。
此方法的优点：考虑了更多的相互作用项，更加的全面和具体，打分值更精确，缺点：计算复杂度也大大增加，从而降低了预测的效率。
2.2.7.3基于知识的打分方法
基于知识的打分方法实际上并非计算结合自由能而是模拟重现试验结构。根据概率统计原理将原子间距离的概率分布转化为受体-配体原子对间与其距离有关的相互作用能，并由原子对作用的加和来描述晶体复合物的天然结构，其表达式如下：
其中，Aij(r)为i,j两种类型的原子对间以其距离表示的平均力势能，打分函数的值则由全部受体-配体的原子对kl的势能加和得到，而k是波尔兹曼常数，gij(r) 是原子对ij距离为r的概率，g(r) 是概率归一化处理的参考概率。
此方法的优点：对结合过程中的各作用项的描述更细致，并且构成较简单，适用性很高，缺点：由于各相互作用项都综合描述在概率分布中，对单个作用项的分析比较困难。
以上三种方法各有优缺点，都有其适用范围，在应用时可根据需要选择性应用或联合运用。
2.2.8评价方法
若分子对接成功，则会依据以上打分函数的联合经验运用而得到 LIGSCORE、PLP、DOCKSCORE 等参数值，由于DOCKSCORE是参考各参数值后衍生出来的参数，是对几何形状、能量、化学环境等进行综合评价后的参数。因此，本方法以DOCKSCORE 为评价指标，按照DOCKSCORE对对接成功的化合物进行排序，并以原配体与蛋白的DOCKSCORE为阈值，在已搜集到的530多个小分子化合物中寻找比原配体 DOCKSCORE高的化合物。用这种方法，以突出密骨打老儿丸所含化合物与骨质疏松相关的重要靶酶可能的活性。
1. 基于靶点ER的虚拟筛选结果
通过分析ER蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与ER的DOCKSCORE为阈值，共得到127个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的淫羊藿、补骨脂、骨碎补、牛膝、熟地黄、杜仲、续断、山茱萸、巴戟天、楮实子、枸杞子、肉苁蓉、五味子、小茴香、山药、石菖蒲、远志，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 1。这说明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效能与ER结合而达到治疗骨质疏松症的活性化学成分。其中一部分如淫羊藿苷、淫羊藿素、槲皮素、山奈酚、柚皮苷、紫云英苷、木犀草素等黄酮类都具有类雌激素的作用，与位于成骨细胞上的ER结合，上调细胞因子如骨保护素（OPG）和白介素6（IL-6）等的产生，增强骨密度，这可能是密骨打老儿丸抗骨质疏松的机制之一。
2. 基于靶点VDR的虚拟筛选结果
通过分析VDR蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与VDR的DOCKSCORE为阈值，共得到104个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的补骨脂、骨碎补、淫羊藿、牛膝、熟地黄、杜仲、续断、山茱萸、巴戟天、楮实子、枸杞子、肉苁蓉、五味子、小茴香、山药、茯苓，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 2。这说明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效能与VDR结合而达到治疗骨质疏松症的活性化学成分。
3. 基于靶点PPARγ的虚拟筛选结果
通过分析PPARγ蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与PPARγ的DOCKSCORE为阈值，共得到95个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的淫羊藿、牛膝、补骨脂、骨碎补、熟地黄、杜仲、续断、山茱萸、巴戟天、楮实子、肉苁蓉、枸杞子、五味子、小茴香、山药，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 3。这说明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效能与PPARγ结合而达到治疗骨质疏松症的活性化学成分。这些活性分子与PPARγ结合后，可能会下调PPARγmRNA的表达，促进MSCs向成骨细胞分化，这可能是其治疗骨质疏松症的机制之一，可进行深入研究。
4.基于靶点CTSK的虚拟筛选结果
通过分析CTSK蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过一系列函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与CTSK的DOCKSCORE为阈值，共得到98个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的熟地黄、山茱萸、补骨脂、淫羊藿、肉苁蓉、骨碎补、牛膝、续断、杜仲、巴戟天、楮实子、枸杞子、小茴香、五味子、茯苓、石菖蒲，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 4。结果表明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效的CTSK抑制活性化学成分，因CTSK是破骨细胞选择性表达的最主要的、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，现在已有不少实验证实CTSK抑制剂有抗骨质疏松的效果，而虚拟筛选出的活性小分子与CTSK结合后可能会阻断CTSK在破骨细胞中的表达，使破骨细胞活性降低，减少对骨基质的降解，可能为治疗骨质疏松的机制之一，当然需要以后进一步的实验证实。
5. 基于靶点CAⅡ的虚拟筛选结果
通过分析CAⅡ蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过一系列函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与CAⅡ的DOCKSCORE为阈值，共得到89个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的小茴香、五味子、石菖蒲、杜仲、山茱萸、熟地黄、远志、骨碎补、枸杞子、补骨脂、淫羊藿、牛膝、巴戟天、楮实子，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 6。这些小分子与破骨细胞中的CAⅡ结合，抑制其活性，使CO2溶于水形成的H2CO3减少，破坏骨吸收时的酸性微环境，进而抑制骨吸收，可能是这些活性成分治疗骨质疏松的机制之一，需进一步的实验证明，本次虚拟筛选的结果为更进一步的研究提供了基础。
6.密骨打老儿丸有效成分群的综合评价
在Ligandfit模块中，依据能量互补、几何互补以及化学环境互补等原则，运行程序得到各自最佳的DOCKSCORE。与己知的原配体打分值相比，找到与ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ五个靶酶结合的较好的化合物分别有127、104、95、98、89个，其中分别于ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ五个靶酶结合后的分值最高的化合物为淫羊藿苷、补骨脂定、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、梓醇、阿魏酸，对接后的宏观结果见Fig11-15（其中缎带样结构为受体蛋白质，球棍样结构为配体化合物），对接后形成的受体-配体复合物见Fig16-20（绿色部分为配体小分子）。在这些有活性的小分子化合物中，其中有26个分子与3个或3个以上的蛋白质有比较强烈的相互作用，其中分子淫羊藿苷、柚皮苷、山奈酚、桃叶珊瑚苷、蜕皮甾酮、补骨脂素、京尼平苷酸、栀子苷等能与4个靶酶都有较好的相互作用，结果见Table 6。
在这些有效成分群中，巴戟天所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有大黄素甲醚、 1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌、香豆素莨菪亭、甲基异茜草素、甲基异茜草素-1-甲醚、大黄素甲醚、2-羟基羟甲基蒽醌、1-羟基蒽醌、1-羟基-2-甲基蒽醌、1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌、1，6-二羟基-2-甲氧基蒽醌、2-甲基蒽醌等都属于蒽醌类化合物，为巴戟天的活性成分之一；骨碎补所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖、江户樱花苷、紫云英苷、柚皮苷、5，7-二羟基色原酮-7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷、山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-7-O-β-D-葡萄糖苷、金鱼草素-6-新橙皮糖苷、5，7，3′，4′-四羟基二氢黄酮7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷等属于骨碎补总黄酮类，为骨碎补的主要活性成分之一；淫羊藿所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有淫羊藿苷，宝藿苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ，朝藿定A、B、C，金丝桃苷，木犀草素，淫羊藿次苷Ⅱ、山奈苷、槲皮素、大花淫羊藿苷C、F，淫羊藿新苷A、B，淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷，脱水淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷等大多属于淫羊藿总黄酮类，为淫羊藿的主要活性成分；补骨脂所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂定、紫云英苷、补骨脂查耳酮、异补骨脂黄酮、异补骨脂查耳酮、补骨脂双氢黄酮、补骨脂宁、补骨脂酚等大多属于香豆素类和补骨脂总黄酮类，为补骨脂的主要活性成分；杜仲所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有杜仲醇、杜仲醇苷、京尼平、京尼平苷酸、京尼平苷、桃叶珊瑚苷、筋骨草苷、雷扑妥苷、车叶草酸、去乙酰车叶草酸、表杜仲醇等大多为环稀醚萜类以及山奈酚、槲皮素、紫云英苷、陆地锦苷、芦丁等黄酮类都为杜仲的活性成分之一；牛膝所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有杯苋甾酮、蜕皮甾酮、紫茎牛膝甾酮、红苋甾酮、漏芦甾酮B、羟基杯苋甾酮、异杯苋甾酮、森告甾酮等甾酮类以及牛膝皂苷、竹节参皂苷Ⅳ、人参皂苷Ro等三萜皂苷类，为牛膝的活性成分之一；续断所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有川续断皂苷J、K、川续断皂苷Ⅵ、灰毛忍冬皂苷甲、当药苷、续断苷A、B、K等大多为三萜皂苷类和环稀醚萜类，为续断的活性成分之一；山茱萸所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有山茱萸苷、马钱子苷、7-脱氢马钱子苷、莫诺苷、7-O-甲基莫诺苷、脱水莫诺苷、山茱萸新苷、獐牙菜苷等环烯醚萜类及柚皮素、山奈酚、槲皮素、山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元、3-O-β-吡喃型半乳糖苷-天竺葵苷元等黄酮类，为山茱萸的主要活性成分之一；熟地黄所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有地黄新苷A、B、C等、梓醇、益母草苷A、桃叶珊瑚苷、单蜜力特苷、二氢梓醇、栀子新苷、8-表番木鳖酸、栀子酸、栀子新苷甲酯、栀子苷、京尼平龙胆双糖苷等环烯醚萜类，为熟地黄的活性成分之一；五味子所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有五味子素、异五味子素、右旋-去氧五味子素、去甲二氢愈创木脂酸、戈米辛等木质素类，为五味子的活性成分之一，等等。这些活性小分子可能是密骨打老儿丸治疗骨质疏松症的有效成分群，与骨质疏松的相关靶点相结合，通过各种作用机制达到提高骨密度，抗骨质疏松症的效果。
Fig.1 The active pocket of ER
Fig.2 The active pocket of VDR
Fig.3 The active pocket of PPAR
Fig.4 The active pocket of CTSK
Fig.5 The active pocket of CAⅡ
Fig.6 ER ligand binding sites atoms
Fig.6 ER ligand binding sites atoms
Fig.7 VDR ligand binding sites atoms
Fig.8 PPAR ligand binding sites atoms
Fig.9 CTSK ligand binding sites atoms
Fig.10 CAⅡ ligand binding sites atoms
Fig.11 Interaction of ER and icariin
Fig.12 Interaction of VDR and psoralidin
Fig.13 Interaction of PPAR and physcion- 8-O-β-D-glucopyranoside
Fig.14 Interaction of CTSK and catalpol
Fig.15 Interaction of CAⅡ and ferulic acid
Fig.16 Receptor - ligand complex model of ER
Fig.17 Receptor - ligand complex model of VDR
Fig.18 Receptor - ligand complex model of PPAR
Fig.19 Receptor - ligand complex model of CTSK
Fig.20 Receptor - ligand complex model of CAⅡ
Table1 The irtual screening results of ER
排序 化学成分 来源植物
1 淫羊藿苷 淫羊藿
2 金丝桃苷 淫羊藿
3 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
4 紫云英苷 骨碎补、杜仲
5 北美圣草素 骨碎补
6 槲皮素 淫羊藿、山茱萸、枸杞子、杜仲
7 淫羊藿次苷Ⅱ 淫羊藿
8 川续断皂苷Ⅵ 续断
9 桃叶珊瑚苷 淫羊藿、熟地、杜仲
10 木犀草素 淫羊藿
11 蜕皮甾酮 牛膝
12 表儿茶素 杜仲
13 大豆苷 牛膝
14 异补骨脂素黄酮 补骨脂
15 补骨脂二氢黄酮 补骨脂
16 补骨脂宁 补骨脂
17 朝藿定B 淫羊藿
18 箭藿苷 淫羊藿
19 江户樱花苷 骨碎补
20 山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 骨碎补
21 山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 骨碎补
22 金鱼草素-6-新橙皮糖苷 骨碎补
23 宝藿苷Ⅰ 淫羊藿
24 大花淫羊藿苷C 淫羊藿
25 大黄素甲醚 巴戟天、楮实子
26 大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 楮实子
27 补骨脂甲素 补骨脂
28 山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-7-O-β-D-葡萄糖苷 骨碎补
29 杯苋甾酮 牛膝
30 1，6-二羟基-2-甲氧基蒽醌 巴戟天
31 甲基异茜草素-1-甲醚 巴戟天
32 山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 山茱萸
33 柚皮苷 骨碎补
34 香柑内酯 石菖蒲
35 山茱萸苷 山茱萸
36 漏芦甾酮B 牛膝
37 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元 山茱萸
38 松脂醇二葡萄糖苷 杜仲
39 地黄苷A 熟地黄
40 马钱子苷 续断
41 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
42 栀子苷 熟地黄
43 洋丁香酚苷 肉苁蓉
44 牛膝皂苷Ⅱ 牛膝
45 远志酮Ⅰ 远志
46 胆甾醇 山药
47 3-O-[β-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃半乳糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元 续断
48 肉苁蓉苷 肉苁蓉
49 京尼平甘酸 杜仲
50 京尼平苷 杜仲
Table 2 The irtual screening results of VDR
排序 化学成分 来源植物
1 补骨脂定 补骨脂
2 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
3 淫羊藿苷 淫羊藿
4 紫云英苷 杜仲、骨碎补
5 芦丁 枸杞子、杜仲
6 槲皮素 山茱萸、淫羊藿、杜仲
7 表儿茶素 杜仲
8 补骨脂二氢黄酮 补骨脂
9 异补骨脂素 补骨脂
10 补骨脂素 补骨脂
11 马钱子苷 山茱萸、续断
12 桃叶珊瑚苷 淫羊藿、杜仲、熟地
13 栀子苷 熟地黄
14 京尼平苷 杜仲
15 京尼平苷酸 杜仲
16 洋丁香酚苷 肉苁蓉
17 肉苁蓉苷A 肉苁蓉
18 朝藿定B 淫羊藿
19 宝藿苷Ⅰ 淫羊藿
20 北美圣草素 骨碎补
21 江户樱花苷 骨碎补
22 山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 骨碎补
23 山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 骨碎补
24 金鱼草素-6-新橙皮糖苷 骨碎补
25 远志皂苷元A 远志
26 蜕皮甾酮 牛膝
27 杯苋甾酮 牛膝
28 胆甾醇 山药
29 麦角甾醇 山药
30 豆甾醇 山药、小茴香
31 β-谷甾醇 山药、石菖蒲、骨碎补、小茴香等
32 人参皂苷Ro 牛膝
33 柚皮素 山茱萸
34 1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌 巴戟天
35 川续断皂苷Ⅵ 续断
36 3-O-[β-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃半乳糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元 续断
37 大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 楮实子
38 甲基异茜草素 巴戟天
39 大黄素 楮实子
40 五味子素B 五味子
41 梓醇 熟地黄
42 筋骨草苷 杜仲
43 车叶草苷 杜仲
44 车叶草酸 杜仲
45 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
46 箭叶苷A 淫羊藿
47 柚皮苷 骨碎补
48 补骨脂素 补骨脂
49 京尼平龙胆双糖苷 熟地黄
50 山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 山茱萸
Table 3 The irtual screening results of PPARγ
排序 化学成分 来源植物
1 大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 楮实子
2 大黄素 楮实子
3 桃叶珊瑚苷 淫羊藿、熟地、杜仲
4 洋丁香酚苷 肉苁蓉
5 海胆苷 肉苁蓉
6 京尼平苷 杜仲
7 京尼平苷酸 杜仲
8 金丝桃苷 淫羊藿
9 补骨脂定 补骨脂
10 补骨脂查耳酮 补骨脂
11 蜕皮甾酮 牛膝
12 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
13 紫云英苷 骨碎补、杜仲
14 香柑内酯 石菖蒲
15 大豆苷 牛膝
16 木犀草素 淫羊藿
17 淫羊藿苷 淫羊藿
18 淫羊藿次苷Ⅱ 淫羊藿
19 1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌 巴戟天
20 甲基异茜草素-1-甲醚 巴戟天
21 朝藿定A 淫羊藿
22 朝藿定C 淫羊藿
23 宝藿苷Ⅱ 淫羊藿
24 当药苷 续断
25 5，7，3′，4′-四羟基二氢黄酮7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷 骨碎补
26 5，7-二羟基色原酮-7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷 骨碎补
27 远志酮Ⅰ 远志
28 竹节参皂苷Ⅳ 牛膝
29 箭藿苷B 淫羊藿
30 补骨脂呋喃香豆精 补骨脂
31 3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷 续断
32 莫诺苷 山茱萸
33 1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌 巴戟天
34 地黄新苷C 熟地黄
35 2-乙酰基洋丁香酚苷 肉苁蓉
36 杜仲醇苷 杜仲
37 雷扑妥苷 杜仲
38 山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 山茱萸
39 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 淫羊藿
40 四乙酰车叶草苷 巴戟天
41 川续断皂苷Ⅹ 续断
42 补骨脂甲素 补骨脂
43 巴豆酰戈米辛 五味子
44 内消旋-二氢愈创木脂酸 五味子
45 补骨脂呋喃查耳酮 补骨脂
46 3-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯)-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 牛膝
47 柚皮苷 骨碎补
48 去乙酰车叶草酸 杜仲
49 栀子新苷 熟地黄
50 单蜜力特苷 熟地黄
Table 4 The irtual screening results of CTSK
排序 化学成分 来源植物
1 梓醇 熟地黄
2 栀子苷 熟地黄
3 栀子新苷 熟地黄
4 桃叶珊瑚苷 杜仲、熟地、淫羊藿
5 咖啡酸糖酯 肉苁蓉
6 肉苁蓉苷B 肉苁蓉
7 洋丁香酚苷 肉苁蓉
8 海胆苷 肉苁蓉
9 异补骨脂查耳酮 补骨脂
10 绿原酸 杜仲
11 京尼平 杜仲
12 杯苋甾酮 牛膝
13 松柏苷 杜仲
14 车叶草酸 杜仲
15 车叶草苷 杜仲
16 茯苓酸 茯苓
17 大豆苷 牛膝
18 前戈米辛 五味子
19 山茱萸苷 山茱萸
20 甲基异茜草素 巴戟天
21 1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌 巴戟天
22 茯苓新酸 茯苓
23 阿魏酸 枸杞子、熟地黄
24 莫诺苷 山茱萸
25 脱水莫诺苷 山茱萸
26 7-O-甲基莫诺苷 山茱萸
27 3-O-（4-O-乙酰基）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β- D-吡喃葡萄糖苷 续断
28 川续断皂苷Ⅵ 续断
29 3-O-α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖甙（1→2）-α- L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷 续断
30 地黄新苷D 熟地黄
31 咖啡酸乙酯 杜仲
32 陆地锦苷 杜仲
33 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
34 内消旋-二氢愈创木脂酸 五味子
35 松脂醇二葡萄糖苷 杜仲
36 淫羊藿苷 淫羊藿
37 淫羊藿次苷Ⅱ 淫羊藿
38 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元 山茱萸
39 绿原酸甲酯 杜仲
40 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 淫羊藿
41 补骨脂素 补骨脂
42 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-天竺葵苷元 山茱萸
43 异补骨脂素 补骨脂
44 8-表马钱子酸葡萄糖酸 肉苁蓉
45 淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷 淫羊藿
46 脱水淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷 淫羊藿
47 补骨脂酚 补骨脂
48 采油甾醇 骨碎补
49 人参皂苷Ro 牛膝
50 槲皮素 山茱萸,淫羊藿,杜仲
Table 5 The irtual screening results of CAⅡ
排序 化学成分 来源植物
1 阿魏酸 枸杞子、熟地黄
2 丁香酚 熟地黄
3 苯甲酸 熟地黄
4 丁香酸 熟地黄
5 儿茶素 杜仲
6 反式茴香脑 小茴香
7 茴香醛 小茴香
8 松柏酸 杜仲
9 β-细辛醚 石菖蒲
10 α-细辛醚 石菖蒲
11 松柏苷 杜仲
12 异茴香内酯 石菖蒲
13 榄香脂素 山茱萸
14 京尼平 杜仲
15 杜仲醇 杜仲
16 莫诺苷 山茱萸
17 脱水莫诺苷 山茱萸
18 绿原酸 杜仲
19 8-甲氧基补骨脂素 小茴香、补骨脂
20 香柑内酯 石菖蒲
21 栀子苷 熟地黄
22 梓醇 熟地黄
23 α-侧柏烯 五味子
24 没食子酸 山茱萸
25 茴香脑 山茱萸
26 戈米辛G 五味子
27 苯甲酸戈米辛H 五味子
28 华中五味子酯B 五味子
29 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
30 齿孔酸 茯苓
31 3, 4-二甲氧基桂皮酸 远志
32 3, 4, 5-三甲氧基桂皮酸 远志
33 香豆酸 杜仲
34 异补骨脂素 补骨脂
35 补骨脂甲素 补骨脂
36 京尼平苷酸 杜仲
37 宝藿苷Ⅰ 淫羊藿
38 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
39 当药苷 续断
40 朝藿定B 淫羊藿
41 山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 骨碎补
42 山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 骨碎补
43 2，4-二甲基苯酚 续断
44 茯苓新酸 茯苓
45 脱氧杜仲醇 杜仲
46 大黄素甲醚 楮实子、巴戟天
47 山茱萸苷 山茱萸
48 京尼平龙胆双糖苷 熟地黄
49 3, 4, 5-三甲氧基桂皮酸甲酯 远志
50 蜕皮甾酮 牛膝
Table 5 The irtual screening results of dense bone hit the old pill
化学成分 ER VDR PPARγ CTSK CAⅡ
淫羊藿苷 + + + +
淫羊藿次苷Ⅱ +
宝藿苷Ⅰ + +
朝藿苷B + +
补骨脂素 + + + +
异补骨脂素
补骨脂甲素 +
柚皮苷 + + + +
桃叶珊瑚苷 + + + +
京尼平苷 + + +
京尼平苷酸 +
蜕皮甾酮 + +
香柑内酯 +
川续断皂苷Ⅵ + +
紫云英苷 + + +
山奈酚 + + +
槲皮素 + +
山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 + +
山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 + +
洋丁香酚苷 + + + +
山茱萸苷 +
栀子苷 + +
大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 + + +
化学成分 ER VDR PPARγ CTSK CAⅡ
山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 + + +
1分子对接研究中药作用机理的可行性
中药复方是在辨证、辨病，确定立法的基础上，根据组方原则和结构，选择适宜药物组合而成的药方和制剂，是中医治病的主要临床应用形式。复方中的化学成分是中药发挥药效作用的物质基础。而从传统方剂中提炼出靶点明确、疗效突出、稳定性强、安全高效的有效成分意义重大。随着研究者对传统医药的深入研究，提出了很多有用的理论支持。张伯礼等[7]正式提出了“方剂在方证对应、病证结合、理法方药一致的条件下, 通过多组分作用在多靶点, 融拮抗、补充、调节整合多种功效而起到治疗作用”的总体假说。杜冠华[8]提出了“有效成分组学”这一概念，有效成分组是指和中药复方临床应用目的密切相关的存在于与该复方中的药理活性成分, 即复方中含有的全部有效成分, 是复方发挥临床疗效的物质基础。在这一理论的指导下，可将中药复方中与治疗作用无关的附加活性成分、毒性成分、无活性成分等去除, 保留其有效成分组, 取其精华去其糟粕, 逐步优化重组, 即可制成剂量小、疗效高、容易质控的新型制剂。石任兵等[9]也提出了类似的“有效部位(群)”和“有效成分(群)”的概念,指出应以有效部位或有效成分配伍为基础,进行制备工艺、质量控制方法、药理和毒理研究,完成中药复方创新药物的基础性研究。而药物分子被个体吸收进而产生疗效的过程就是药物分子与靶酶相互结合反应的过程。分子对接技术是在计算机相关软件的辅助下计算生物大分子和药物小分子的各种表面性质，以此来评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。在这一系列的理论指导}
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虽然内酯豆腐质地细腻、表面光洁、口感细嫩，是不少人喜爱的口味，但是我还是觉得不如传统豆腐的味道好些，用卤水点的豆腐更香。
当然食用内酯豆腐害处是不会有的。所以如果喜欢这个口味，可以放心食用。
豆腐脑含有大量的植物蛋白，肯定是可以吃的。对孩子没有影响，怀孕期间动物蛋白和植物蛋白都是可以吃的。新鲜蔬菜水果等。
能够吃,但是不宜多吃,因为它性质过于寒凉,对于孕妇以及胎儿不利.
只要是化工合成都是对人体有害的
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密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究
来源：www.lunwen365.com&&[ 08-01 ]&&阅读：&&作者：&&编辑：http://www.lunwen365.com/
密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究
目的：运用计算机辅助药物设计的相关软件，按分子对接的方法，依据配体与受体作用的“锁-钥原理”，对密骨打老儿丸所含有的已知的所有化学成分与骨质疏松症关系密切的靶酶进行虚拟筛选，从而寻找密骨打老儿丸的有效成分群，进一步探讨密骨打老儿丸在治疗骨质疏松过程中发挥主要作用的化学成分，为其临床治疗骨质疏松及中药的现代开发提供依据。
方法：应用 Accelrys公司的Discovery Studio 2.1(DS2.1)软件。以密骨打老儿丸的药物成分为研究对象，从中药原植物化学成分手册和中国药典中收集该方所含有的化合物，共收集到530多个化学成分，通过ChemOffice软件将所有的化合物绘制并转化为可用于分子对接的三维结构，并用DS2.1软件在Ligand Minimization界面选用MMFF力场优化，生成小分子化合物库。虚拟筛选所需的与骨质疏松症关系密切的靶酶结构可以从PDB库中直接下载，主要有五个，分别为有雌激素受体（Estrogen receptor,ER）、维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR）、过氧化物酶增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferators activated receptor，PPARγ）、组织蛋白酶K（Cathespin K,CTSK）、Ⅱ型碳酸酐酶（Carbonic anhydrase, CAⅡ）。下载为DS2.1软件可用的文件格式，所得的蛋白质三维结构模型除去其结构中尚不明确的结构及水分子，并除去内源性配体，然后加上极性氢原子，赋予电荷。然后选择合适的配体结合口袋，五个靶酶的活性口袋均是直接从配体－受体复合物结构中抽出使用。分子对接过程采用的是Accelrys公司的Discovery Studio分子模拟软件包，结合位点为各蛋白质原配体分子所在的位置，结合位点的活性口袋部分是其半径为0.5 nm范围内的所有子结构。在受体活性口袋中进行对接的配体分子的可能构象模式采用Ligandfit模块进行采集。然后配体小分子的柔性部位被系列命令定义，并设定其对接参数在ligandfit模块中完成对接，根据打分函数确定配体-受体的几何构型匹配程度和相互作用能量大小，选出两者结合程度较高的候选化合物。配体保持柔性，每产生一个新的构象，即进行配体和受体之间的分子对接。在Ligandfit计算中，最大保存构象设为100，其他参数为Ligandfit给定的缺省值。蛋白质的结构在对接时保持刚性，应用蒙地卡罗模拟来产生配体分子的构象，每产生一个新构象后都进行配体小分子与受体蛋白质之间的对接，计算评分。采样后在活性位点进行刚性分子优化，优化参数设置为最陡下降法。Dreiding力场打分。若分子对接成功，以DOCKSCORE 为评价指标，对对接成功化合物的DOCKSCORE进行排序，并以原配体与蛋白的DOCKSCORE为阈值，在已搜集到的530多个小分子化合物中寻找比原配体 DOCKSCORE高的化合物。用这种方法，以突出密骨打老儿丸所含化合物与骨质疏松相关的重要靶酶可能的活性。
结果：在Ligandfit模块中，依据能量互补、几何互补以及化学环境互补等原则，运行程序得到各自最佳的DOCKSCORE。与己知的原配体打分值相比，找到与ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ5个靶酶结合的较好的化合物分别有127、104、95、98、89个，其中分别于ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ5个靶酶结合的分值较高的化合物为淫羊藿苷、补骨脂定、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、梓醇、阿魏酸。在这些有活性的小分子化合物中，其中有26个分子与3个或3个以上的蛋白质有比较强烈的相互作用，其中淫羊藿苷、柚皮苷、山奈酚、桃叶珊瑚苷、蜕皮甾酮等能与4个靶酶都有较好的相互作用。巴戟天所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为蒽醌类化合物，为巴戟天的活性成分之一；骨碎补所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为骨碎补总黄酮类，为骨碎补的主要活性成分之一；淫羊藿所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为淫羊藿总黄酮类，为淫羊藿的主要活性成分；补骨脂所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为香豆素类和补骨脂总黄酮类，为补骨脂的主要活性成分；杜仲所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为环稀醚萜类和黄酮类，为杜仲的活性成分之一；牛膝所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为甾酮类和三萜皂苷类，为牛膝的活性成分之一；续断所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要为三萜皂苷类和环稀醚萜类，为续断的活性成分之一，等等。
结论：密骨打老儿丸中与ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ5个靶酶结合的较好的活性小分子化合物分别有127、104、95、98、89个，其中有26个分子与3个或3个以上的蛋白质有比较强烈的相互作用，其中淫羊藿苷、柚皮苷、山奈酚、桃叶珊瑚苷、蜕皮甾酮等能与4个靶酶都有较好的相互作用。这说明在这些与骨质疏松相关的蛋白质中可能有相似的结合区域，执行相似的功能，这些分子很有可能在调控这些蛋白质的活性和蛋白质相互作用方面具有非常重要的作用。这些化合物可能是密骨打老儿丸治疗骨质疏松症的重要活性成分。另外这些分子同时靶向了多个蛋白质，这也正是中药的特点，即其药效成分多途径、多靶点直接或间接地作用于人体不同的病理、生理过程，从而产生综合效应。这些活性小分子化合物大部分来源于中药巴戟天、骨碎补、淫羊藿、补骨脂、杜仲、牛膝、续断、山茱萸、熟地黄、枸杞子、楮实子、山药，这几味药物都入肾经，具有补肾强骨，治疗腰膝酸软的功效，也从侧面证实了从“肾主骨生髓”理论出发治疗骨质疏松症的可行性。
关键词: 密骨打老儿丸；骨质疏松症；分子对接；靶酶；有效成分群
Study on active components of dense bone hit the old pill in the treatment of osteoporosis
Objective: Using the software of computer aided drug design, according to the molecular docking method,on the basis of ligand and receptor "lock and key principle",we can virtual screening on target enzymes which are closed with osteoporosis and active components from dense bone hit the old pill . To find out the active components of dense bone hit the old pill and explore its chemical composition on osteoporosis for the purpose of treatments of osteoporosis in clinical and modern development of traditional Chinese medicine.
Methods: The application software is from Accelrys company's Discovery Studio 2.1 (DS2.1). The compounds contained in dense bone hit the old pill decoction were chosen as objects of study.The molecular formulas of these compounds were collected from Traditional Chinese medicines: molecular structures，natural sources，and applications and Pharmacopoeia of China.More than 530 molecular formulas were collected totally. Drawing and translated into structure′s three-dimensional which can be used for molecular docking through the ChemOffice software, and using DS2.1software in Ligand Minimization interface,choosing MMFF force field optimization, we can generate a small molecular library. The target enzyme structure which was closed with osteoporosis can be downloaded directly from the PDB library,there are five main, respectively Estrogen receptor(ER）,Vitamin D receptor(VDR), Peroxisome proliferators activated receptor gamma(PPARγ）, Cathespin K(CTSK) and Carbonic anhydrase(CAⅡ).Download for DS2.1 file formats are available, and the protein three-dimensional structure model apart from its structure and the structure is not clear and water molecules, and eliminate endogenous ligand, then add hydrogen polarity, charge. Then choose the appropriate ligand binding pocket, five target enzyme activity of the pockets are pumped directly from the ligand-receptor complex structure. Using molecular docking process is the Discovery of Accelrys company Studio molecular simulation software package, where the original body protein molecules as binding sites, all within the radius of 0.5 nm substructure as active pocket part of the binding site. Ligand molecules in the pocket of the receptor activity may be conformation mode Ligandfit module is adopted to improve the collection. Then use flexible part of the series of commands to define the small molecules, to set the parameters in ligandfit module completes the docking, according to the interaction between ligand - target enzyme energy size and geometric configuration matching degree is strong interaction between the candidate compounds. Ligand each to create a new conformation, molecular docking between ligand and receptor. In Ligandfit calculation, the biggest save conformation is set to 100, and the other parameters for Ligandfit given default values. Protein structure remain the rigid when docking, application of monte carlo simulation to generate the ligand molecular conformation, after each to create a new conformation of both small molecules ligand and receptor protein, the docking between the score calculation. After sampling rigid molecules in the active site, optimization, optimization parameter is set to the steepest descent method. Dreiding force field. If molecular docking success, DOCKSCORE as evaluation index, prioritize, docking success compound DOCKSCORE and original body with protein DOCKSCORE as threshold, in has collected more than 530 small molecule compounds in search of higher than the original body DOCKSCORE compounds. In this way, to highlight the dense bone hit the old pill contains compounds are important target enzymes related to osteoporosis may be active.
Results: In Ligandfit module, on the basis of energy complement each other, complement each other and complementary principle such as chemical environment, run the program to get their best DOCKSCORE. Compared with the known original body dozen score, find the system and the ER, VDR, PPAR gamma, CTSK, CA Ⅱ five target enzyme combined with good compounds respectively 127, 104, 95, 104, 89, of which system respectively in the ER, VDR, PPAR gamma, CTSK, CA Ⅱ target enzyme combined with the higher score of five compounds for icariin, psoralidin, physcion- 8-O-β-D-glucopyranoside, catalpol and ferulic acid.In these active small molecule compounds, including 26 molecules with three or more than three proteins have a strong interaction, including icariin, naringin, aucubin, ecdysterone with four target enzyme has good interaction. Medicinal indianmulberry root contains compounds and target enzyme score higher mainly anthraquinone compounds, as one of the active ingredients of medicinal Davallia mariesii contain compounds and target enzyme score higher mainly for rhizoma drynariae total flavonoids, as one of the main act Epimedium sagittatum contains compounds and target enzyme score higher mainly for epimedium total flavonoids, the main active ingredients of it. Malaytea scurfpea fruit contains compounds and target enzyme score higher mainly coumarin and scurfpea fruit total flavonoids, the main activ Eucommia ulmoides Oliver contains compounds and target enzyme score higher for the main part of the dilute ether terpenoids as one of the acti Achyranthes contain compounds and target enzyme score higher, mainly for steroid ketones is one of the active in Fracture of the compounds and target enzyme score higher mainly triterpenoid saponins and dilute ether terpenoids, as one of the active components of radix dipsaci.
Conclusion: Dense bone hit the old pill with ER, VDR, PPAR gamma, CTSK ,CAⅡ five target enzyme combined with good active small molecule compounds respectively 127,104,95,98,89,including 26 molecules with three or more than three proteins there were strong interaction, including icariin, naringin, kaempferol, aucubin, ecdysterone with four target enzyme has good interaction. This shows that in these proteins associated with osteoporosis may have similar area, perform similar functions, these molecules are likely in regulating the activity of these proteins and protein interaction has a very important role. These compounds may be dense bone hit the old pill play important active ingredients in the treatment of osteoporosis. In addition these molecular targeted a number of proteins at the same time, this is what the characteristics of traditional Chinese medicine, namely its effectiveness composition way and targets, directly or indirectly, pathological and physiological process of different effects on the human body, resulting in a comprehensive effect. For the most part these active small molecule compounds from traditional Chinese medicine like medicinal indianmulberry root, davallia mariesii, epimedium sagittatum, malaytea scurfpea fruit, eucommia ulmoides oliver, achyranthes bidentata, himalayan teasel root, cornus officinalis, prepared rhizome of adhesive rehmannia, barbary wolfberry fruit,fructus broussonetiae,nagaimo,the smell of drugs into the kidney meridian, with kidney strong bone, the effect of treating lumbar debility, also confirmed from the side starting from the theory of kidney advocate bone marrow feasibility for the treatment of osteoporosis.
Key words: dense b active components groups
密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是可能由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨组织显微结构退化为特征，造成骨脆性增加而骨折危险性增加的系统性的一种全身骨骼疾病。近年来，随着人口老龄化以及人们生活方式的改变使得骨质疏松症以及其危害在我国将构成一个严重的公共健康问题。
在查阅中医古典文献中并未有“骨质疏松”这一明确的病名，但早在《黄帝内经》和其他古典医籍中就有相关记载，与本症颇为相似。《素问o痿论》曰:“有所远行劳倦，逢大热而渴,渴则阳气内伐，内伐则热舍于肾，肾者水脏，今水不胜火，则骨枯而髓减,故足不任身,发为骨痿。”提出“骨痿”之名。骨痹之名首见于《素问o痹论篇》：“风寒湿三气杂至, 合而为痹也。以冬遇此者为骨痹。”而在《素问o长刺节论》云: “病在骨, 骨重不举, 骨髓酸痛, 寒气至,名曰骨痹。”这些症状与现代医学对骨质疏松症的临床认识有类似之处。可以看出，古人对骨质疏松症已经有了一定的认识，并通过一些临床症状及病名进行了表述，故骨质疏松症属于中医“骨痿”、“骨极”、“骨痹”等范畴。古代医家大多认为此病与肾关系密切，肾精亏虚为主要病因，此外，脾胃虚弱、肝郁血少、血虚等致病因素皆可导致肾精不足、骨骼失养、筋骨肌肉无以充养，以致出现腰膝疼痛，酸软无力，骨枯易折等症状。
因此，在中药治疗骨质疏松症过程中，针对肾精不足的主要病因，以填补肾精，壮骨生髓为指导的方药取得了一定的进展。本课题前期试验已经证实密骨打老儿丸可以有效的抑制破骨细胞的吸收功能，增强骨骼密度，从而达到治疗骨质疏松症的目的。本实验在前期实验的基础上进一步研究密骨打老儿丸对骨质疏松症的有效成分群。在计算机上利用分子对接的方法，研究密骨打老儿丸中所含的几百种化学成分与和骨质疏松相关的公认靶标的相互作用，以显示出密骨打老儿丸在治疗骨质疏松症方面多通路、潜在的药理学性质，为临床应用以及中药开发和现代化研究提供参考。
材料与方法
1.1研究对象--密骨打老儿丸的前期研究概况
中医学博大精深，虽然在在中医文献中并未有“骨质疏松”这一明确的病名，但早在《黄帝内经》和其他古典医籍中就有“骨痿”、“骨痹”等记载，与本症颇为相似。中医认为肾藏精, 精生髓, 髓居于骨中而滋养骨骼。《素问o六节藏象论篇》所云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。其华在发，其充在骨”。所以肾精充足是骨骼生化正常, 坚固有力的保障,相反, 若肾精不足则有骨骼脆弱无力, 发育迟缓不全。我的导师武密山教授多年致力于骨质疏松症的研究，在“肾主骨生髓”的理论指导下，不断探索，发现以淫羊藿为主要药物组成的补肾方药具有明显的抗骨质疏松作用[1]，且含淫羊藿总黄酮的血清可以强烈刺激成骨细胞的增殖，提高碱性磷酸酶、钙盐沉积量、骨钙素和成骨细胞矿化节结节数等细胞功能表达[2]。中、高浓度的补骨脂素（PSO）（1μmol/L、10μmol/L）能显著提高体外培养的小鼠成骨细胞的碱性磷酸酶活性，能通过上调骨保护素、成骨细胞核因子-κB受体激活配体mRNA表达，促进成骨细胞的生成功能，增强骨更新[3]。实验表明骨碎补的有效成分柚皮苷能提高成骨细胞的碱性磷酸酶活性，能通过上调c-fos mRNA表达，促进成骨细胞的生成[4]。由可促进成骨的淫羊藿、骨碎补、补骨脂与打老儿丸配伍组成的密骨打老儿丸（dense bone hit the old pill，DBHO），可以抑制去卵巢所致的骨质疏松大鼠雌激素缺乏引起的骨转换增强，增强椎骨的抗变形能力，提高骨密度，减少骨折的发生[5]，而且中、高浓度的DBHO（1μmol/L、10μmol/L）含药血清在成骨-破骨细胞共同培养体系中能够显著提高碱性磷酸酶的活性和成骨细胞数目（P＜0.01），促进成骨细胞增殖和骨形成，同时能显著降低破骨细胞骨吸收陷窝的数目和分泌抗酒石酸酸性磷酸酶的活性（P＜0.01），抑制破骨细胞的吸收功能[6]。前期的实验研究结论为本课题的进一步研究提供了坚实的基础。
1.2密骨打老儿丸概述
打老儿丸来源于《万氏家抄方o卷四》，又名延寿丹（《古今医统》卷九十三），此方功用为滋阴补阳，强壮筋骨, 据原书记载，本方为华佗方，《摄生众妙方》亦录有此方，称能“治五劳七伤，阳事不举，真气衰弱，精神短少，不能行走，小便无度，眼目昏花，腰膝疼痛，两脚麻冷，不能行立。”此方既能滋养肝肾、健脾益胃，又能填精益髓，还能滋阴生血，且滋而不腻，温而不燥，生化无穷。此方加上之前的实验研究证实可抑制骨丢失，改善骨密度，增强骨生物力学抗压性能的淫羊藿、补骨脂、骨碎补，组成密骨打老儿丸（dense bone hit the old pill，DBHO）。
1.3密骨打老儿丸药物组成
石菖蒲铜刀刮去皮，用嫩桑枝相拌蒸，晒干，去桑枝不用，不可犯铁器，令人吐逆；山药蒸晒干；牛膝去芦，用黄精自然汁浸，捞出，换酒浸一宿，若无黄精，酒浸三日，捞出焙干；山茱萸肉慢火焙干；远志用甘草水浸一宿，捞起晒干，又浸晒；巴戟用枸杞子汤浸一宿，去心，酒浸一宿，捞起，用菊花同包，炭火焙令黄色，去菊花不用；续断酒浸，去内里筋，文火炒半干晒；五味子蜜汤浸去子，再用浆水浸一宿，焙干；茯苓去皮筋捣细，于水中搅去浮者；楮实子水浸三日，搅去浮者不用，捞起晒干，酒浸一宿，滤后蒸，从晨至午，焙干；枸杞子去蒂；熟地黄蒸，取出放冷，又以酒蒸，取出令干，又拌蒸三四次，勿犯铁器；小茴香酒浸一宿，炒干；肉苁蓉洗，酒浸一宿，刷去沙皮毛，劈破中心，去白膜一重如竹丝，饭上蒸，从寅至未，再用酥炙黄；杜仲去皮酥炙，炒无丝；淫羊藿；补骨脂；骨碎补各等分。
1.4密骨打老儿丸各药物组分介绍
1.4.1山茱萸肉
【性味归经】酸、涩，微温，归肝、肾经。
【功能主治】补益肝肾，涩精固脱。用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱。内热消渴。
【主要成分】山茱萸苷（cornine）、马钱子苷（loganin）、7-脱氢马钱子苷（7-dehydrologanin）、莫诺苷（morroniside）、7-O-甲基莫诺苷（7-O-methyl morroniside）、7-O-乙基莫诺苷（7-O-ethyl morroniside）、脱水莫诺苷（dehydro- morroniside）、山茱萸新苷（cornuside）、獐牙菜苷（sweroside）异诃子素（isoterchebin)、新唢呐草素Ⅱ（tel-limagrandinⅡ)、新唢呐草素Ⅰ（tellima-grandinⅠ）、木鞣质（cornusiin)A、B、C、G、丁子香鞣质（eugeniin)、路边青鞣质D（geminD)、2，3-二-O-没食子酰葡萄糖（2，3-di-O-glloy-β-D- glucose)、1，2，3-三-O-没食子酰葡萄糖（1，2，6-tri-O-galloyl-β-D-glucose)、1，2，6-三-O-没食子酰葡萄糖（1、2、6-tetro-O-galloyl-β-D-glucose)、当药苷（sweroside)、柚皮素（naringenin），山奈酚（kaempferol），槲皮素（quercetin），山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷（kaempferol-3-O-β-D-glucoside）, 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元（cyanidin3-O-β-galactopyranoside），3-O-β-吡喃型半乳糖苷-天竺葵苷元（pelargonidin3-O-β-galactopyranoside）、原儿茶酸（protocatechuic acie），苹果酸甲酯(metuyl malic acid)、熊果酸（ursolic acid)、没食子酸（gallic acid)、苹果酸（malic acid)、酒石酸（tartaric acid)、异丁醇（isobutyl alcohol)、丁醇（butanol)、异戊醇（isoanyl alcohol)、樟醇氧化物（linalool）、糠醛（furfural)、β-苯已醇（β-phenyl ethylalcohol)、甲基丁香油酚（methyl eugenol)、榄香脂素（elemicin)，异细辛缡（isoasarone)、棕榈酸已酯（ethylpalmitate)、齐墩果酸、油酸已酯（ethyloleate)、亚油酸已酯（ethyllinoleate)、桂皮酸苄酯（benzyl cinnamate)、棕榈酸（palmitic acid)、硬脂酸（stearic acid)、α-松油醇（α-terpi-neol)、α-姜黄烯（αcurcumene)、茴香脑（anethole)、4-甲氧基-1，2-苯并间二氧杂环戊烯（4-methoxy-1,2-benzodioxole)、细辛醚（asaricin)、马兜铃酮（aristolone)、已基香草醛（ethylvanillin)、亚麻酸已酯（ethyllinolenate)、胡薄荷酮（pulegone)、黄樟醚（safrole)。
1.4.2巴戟天
【性味归经】甘，辛，微温。归肾、肝经。
【功能主治】补肾助阳；强筋壮骨；祛风除湿。主肾虚阳痿；遗精早泄；少腹冷痛；小便不禁；宫冷不孕；风寒湿痹；腰膝酸软；风湿肢气
【主要成分】甲基异茜草素（rubiadin）、甲基异茜草素-1-甲醚（rubiadin-1-methyl ether）、大黄素甲醚（physcion）、2-羟基羟甲基蒽醌（2-hydroxy-3-hydrox- ymethylanthraquinone）、1-羟基蒽醌（1-hydroxyanthraquinone）、1-羟基-2-甲基蒽醌（1- hydroxy-2-methyl anthraquinone）、1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌（1，6-dihydroxy-2,4-dimethoxyan- thraquinone）、1，6-二羟基-2-甲氧基蒽醌（1,6-dihydroxy-2-methoxyanthraquinone）、2-甲基蒽醌（2-methylanthraqui-none）、1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌、水晶兰苷（monoTCMLIBopein）、四乙酰车叶草苷 （asperuloside teTCMLIBaacetate）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、棕榈酸 （palmitic acid）、十九烷（nonadecane）、24-乙基胆甾醇（24-ethyl cholesterol）。
【性味归经】苦、辛，微温。归肝、肾经。
【功能主治】补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏。用于腰膝酸软，风湿痹痛，崩漏，胎漏，跌扑损伤。酒续断多用于风湿痹痛，跌扑损伤。盐续断多用于腰膝酸软。
【主要成分】当药苷（sweroside）、马钱子苷（loganin）、茶茱萸苷（cantleyoside）、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷[akebiasaponin D,3-O-α-L-arabinopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranoside]、3-O-(4-O-乙酰基)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷[3-O(4-O-acetyl)-α-L-arabinopyranosylhederagnin-28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranoside][1,2,3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃萄糖苷[3-O-α-L-arabinopyranosyloleanolic acid-28-O-β-D-glucopy-ranosyl（1→6）-β-D-glucopyranoside]、3-O-α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖甙（1→2）-α- L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷[3-O-α-L- rhamnopyranosyl（1→3）-β-D-glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopyranosyl（1→2）α- L-arabinopyranosylhederagenin-28-Oβ-D- glucopyranosyl（1→6）-β-D-glucopyranoside]、 3-O-β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元 {3-O-[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glucopyranosyl(1→4)][α-L-rhamnopyranosyl(1→3)-β-D-glu-copyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyran-nosylhederagein}、3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D0吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖甙]{3-O-[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glucopyranosyl（1→4）][α-L-rha-mnopyranosyl（1→3）-β- D-glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopy-ranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhedagenin-28-O-β-D-glu-copyranosyl（1→6）-β-D- glucopyranoside]}、3-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷 [3-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-ara-binopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosyl（1→6）-β-D- glucopyranoside]，3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖甙 {3-O[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glucopyranosyl(1→4)][α-L-rhamnopy-ranosyl(1→3)]-β-D-}gluopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosi-de}、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元（3-O-α-L-ara-binopyranosylhederagenin），3-O-α-D-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28- O-β-D-吡喃葡萄糖苷（3-O-α-L-arabinopyranosylhederage-nin-28-O-β-D- glucopyranoside），常春藤皂苷元 -28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷[hederagenin-28-O-β-D-glu- copyranosyl（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元]{3-O-[β-D-glucopyranosyl（1→4）][α-L-rhamnopyransoy（1→3）]-β-D- glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopyranosyl（1→2）-α-L- arbinopyranosylenederagenin}，3-O-[β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D- 吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖{3-O-[β-D-glucopyra-nosyl（1→3）]-β-D-glucopyranosyl（1→3）-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhedera-genin-28-O-β-D-glucopyranosyl（1→6）-β-D-glucopyranoside}、3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸 -28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖甙]{3-O-[β-D-xylopyranosyl(1→4)-β-D-glu-copyranosyl(1→4)][α-L-rhamnopranosyl（1→3）]-β-D-glucopy-ransoyl（1→3）-α-L- rhamnopyranosyl（1→2）-α-L-arabinopyran-nosyleanolicacid-28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyra-noside、3-O-[β-D-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-D-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃半乳糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-吡喃葡萄糖苷{3-O-[β-D- xylopyranosyl（1→4-β-D-glucopyranosyl）（1→4）][α-L-rhamnopyranosyl（1→3）]-β- D-galactopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosylhederagenin-28-O-β-D-glucopyranosyl（1→6）-β-D- glucopyranoside}，川续断皂苷（dipsacus asponin）F 、J、K、莳萝艾菊酮（carvotanacetone）、川续断皂苷（dipsacus asponin）Ⅵ、Ⅹ、Ⅻ、灰毛忍冬皂苷甲（macranthoidin A）、续断苷（dipsanoside）A、B、L、J、K、马钱苷酸（loganic acid）、2，4，6-三叔丁基苯酚（2，4，6-tri-tert-butylphenol）、3-乙基 -5-甲基苯酚（3-ethyl-5-methlphenol）、2，4-二甲基苯酚（2，4-dimethylphenol）、4-甲基苯酚（4- methylphenol）、3-甲基苯酚（3-methylphenol）、2-乙基-4-甲基苯酚（2-ethyl-4- methylphenol）、2-6-二叔丁基-4-甲基苯酚[2，6-bis(1，1-dimethylethyl)-4- methylpehnol]、苯酚（phenol）、α，α，4-三甲基-3-O-环已烯甲醇（α，α，4-trimethyl-3- cyclohexene-methanol）、4-甲基-1-异丙基-3-环已烯-1-醇[4-methyl-1-（1-methylethyl）-3- cylohexene-1-ol]、4-（3-甲基-2-丁烯基）-4-环已烯-1，3-二酮[4-（3-methyl-2-butenyl）-4- cyclohexene-1，3-dione]、氧芴（dibenzofuran）、2-羟基-4-甲氧基苯（1，2- dimethoxybenzene）、丙酸乙酯（ethylpropionate）、常春藤皂苷元（hederagenin） 、β-谷甾醇、胡萝卜苷（darcosterol）。
1.4.4五味子
【性味归经】酸、甘，温。归肺，心、肾经。
【功能主治】收敛固涩，益气生津，宁心补肾。用于虚喘久嗽，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，失眠心悸。
【主要成分】戈米辛（gomisin）A、戈米辛B即华中五味子酯（schisantherin）B、戈米辛C即华中五味子酯（schisantherin）A、戈米辛F、G、五味子素（schisandrin）即五味子醇A（wuweizichun A， schisandrol A）、戈米辛D、戈米辛H、当归酰戈米辛（angeloylgomisin）H、巴豆酰戈米辛（tigloylgomisin）H、苯甲酸戈米辛（benzoylgomisin）H、戈米辛J、前戈米辛（pregomisin）、表戈米辛（epigomisin）O、戈米辛N、O、 E、P、二甲基戈米辛（dimethylgomisin）J、去当归酰戈米辛（deangeloylgomisin）B、F、左旋-戈米辛K1、右旋-戈米辛K2、K3、巴豆酰戈米辛P、当归酸戈米辛P、当归酰戈米辛Q、右旅-戈米辛M2、外消旋-戈米辛 M1、γ-五味子素即五味子素（schisandrin）B、左旅-戈米辛L1、L2、当归酰戈米辛O、当归酸异戈米辛（angeloylisogomisin）O、苯甲酰异戈米辛O（benzoylisogomisin）O、戈米辛R、五味子素C、华中五味子酯D、戈米辛S、T、异五味子素（isoschisandrin）、内消旋-二氢愈创木脂酸（mexo－dihydroguaiaretic acid）、去甲二氢愈创木脂酸（nordihydroguaiaretic acid）、右旋-去氧五味子素（deoxy-schisandrin）即五味子素A、α-侧柏烯（α-thujene）、α-及β-蒎烯（pinene）、樟烯（camphene）、α-水芹烯（α－phellandrene）、β-松油烯（β-terpinene）、4-松油烯醇（terpinen-4-ol）、α-松油烯醇（α- terpineol）、β-榄香烯（β-elemene）、菖蒲二烯（acoradiene）、α-及 β-雪松烯（himachalene）、橙花叔醇（nerolidol）、糠醛（furaldehyde），2-十一烷酮（2-undecanone）、对 -异丙基苯甲酸（p-isopropylben acid）。
【性味归经】甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。
【功能主治】利水渗湿，健脾宁心。用于痰饮眩悸，水肿尿少，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安等。
【主要成分】茯苓酸（pachymic acid）、16α-羟基齿孔酸（tumulosic acid）、茯苓酸甲酯（pachymic acid methyl ester）、16α-羟基齿孔酸甲酯（tumulosic acid methyl ester）、7，9（11）-去氢茯苓酸甲酯[7，9（11）-dehydropachymic acid methyl ester]、3β，16α-二羟基-7，9（11），24（31）-羊毛甾三烯-21-酸甲酯[3β，16α-dihydrox-ylanosta- 7，9（11），24（31）-TCMLIBien-21-oic acid methyl ester]、多孔菌酸C甲酯（polypenic acid C methyl ester）、3-氢化松苓酸（TCMLIBametenloic acid）、齿孔酸（eburicoic acid）、去氢齿孔酸（dehy-droeburicoic acid）、茯苓新酸（poricoic acid）A、B、C、D、DM、AM、β香树醇乙酸（β- 羟基-16α-乙酰氧基-7，9（11），24-羊毛甾三烯-21-酸[3β-hydroxy-16α-acetylosy-lanosta- 7，9（11），24-TCMLIBien-21-oic acid]、7，9（11）去氢茯苓酸[7，9（11）-dehydropachymic acid]、茯苓聚糖（pachy-man）、茯苓次聚（pachymaran）、麦角甾醇（ergo-sterol）。
1.4.6楮实子
【性味归经】甘，寒。归肝、肾经。
【功能主治】补肾清肝，明目，利尿。用于腰膝酸软，虚劳骨蒸，头晕目昏，目生翳膜，水肿胀满。
【主要成分】异两面针碱(isoterihanine)、白屈菜红碱(chelerthrine)、薯蓣皂苷元3-O-β-D-吡喃葡萄糖(trillin)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、岩藻甾醇(fucosterol)、大黄素（emodin）、大黄素甲醚（physcion）、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（physcion- 8-O-β-D-glucopyranoside）。
1.4.7枸杞子
【性味归经】甘，平。归肝、肾经。
【功能主治】滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。
【主要成分】阿魏酸(ferulic acid) 、芦丁(rutin) 、槲皮素(quercetin) 、原儿茶酸(protocatechuric acid) 、锦葵花素(malvidin) 、p-香豆酸(p-coumarinic acid)、β-胡萝卜素(beta-carotene)、硫胺素( thiamine)、核黄素(ovoflavin)、烟酸( nicotinic acid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterol)，亚油酸( linoleic acid)、莨菪亭（chrysatropic acid）、甜菜碱( betaine)、正二十烷酸（arachidic acid）、麦角甾醇（ergosterol）、玉米黄素双棕榈酸酯（zeaxanthin dipalmitate）。
1.4.8熟地黄
【性味归经】甘，微温。归肝、肾经。
【功能主治】滋阴补血，益精填髓。用于肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，血虚萎黄，心悸怔忡，月经不调，崩漏下血，眩晕，耳鸣，须发早白。
【主要成分】地黄苷(rehmannioside)A、B、C、D，地黄新苷（rehmaglutoside） A-K，梓醇（catalpol），益母草苷A (ajugol)，桃叶珊瑚苷(aucubin),单蜜力特苷（monomelittoside），二氢梓醇，栀子新苷(gardoside), 8-表番木鳖酸（8-epiloganic acid)，栀子酸（geniposidic acid），栀子新苷甲酯(gardoside methyl ester),栀子苷(geniposide), 8-表番木鳖碱（8-epiloganin），京尼平龙胆双糖苷 (genipin-gentiobioside)、二氢梓醇甙(dihydrocatalpol)、梓醇甙 (catalpol)、顺式细辛醚（m-asarone）、丁香酚（eugenol）、异丁香酚甲酯（isoeugenol methyl ether)、阿魏酸（ferulic acid）、苯甲酸（benzoic acid)、丁香酸（syringic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、melittoside、leonuride、β-谷甾醇（β-sitosterol）、甘露醇、胡萝卜甾醇 (daucosterol)、l-乙基-β-D-半乳糖甙。
1.4.9小茴香
【性味归经】辛，温。归肝、肾、脾、胃经。
【功能主治】散寒止痛，理气和胃。用于寒疝腹痛，睾丸偏坠，痛经，少腹冷痛，脘腹胀痛，食少吐泻，睾丸鞘膜积液。盐小茴香暖肾散寒止痛。用于寒疝腹痛，睾丸偏坠，经寒腹痛。
【主要成分】反式-茴香脑(trans-anethole)、柠檬烯(limonene)、小茴香酮(fenchone)、爱草脑(estragole)、γ-松油烯(γ-terpinene)、α-蒎烯(α-pinene)、月桂烯(myrcene)、β-蒎烯(β-pinene)、樟脑(camphor)、樟烯(camphene)、甲氧苯基丙酮(methoxyphenyl acetone)、香桧烯(sabinene)、α-水芹烯(α-phellandrene)、对-聚伞花素(p-cymene)、1，8-桉叶油素 (1，8-cineole)、4-松油醇(4-terpineol)、反式-小茴香醇乙酸酯(trans-fencho- lacetate)、茴香醛(anisaldehyde)、10-十八碳烯酸 (10-octadecenoic acid)、花生酸(arachic acid)、棕榈酸(plmitic acid)、山嵛酸(behenic acid)、肉豆蔻酸(myristic acid)、硬脂酸(stearic acid)、月桂酸(lauric acid)、十五碳酸(pentadecanofc acid)、二十一碳酸(henicosanoic acid)、豆甾醇(stigmasterol)、伞形花内酯(umbelliferone)、β-谷甾醇(β-sitosierol)、花椒毒素(xanthotoxin)、α-香树脂醇(α-amyrin)、欧前胡内酯(imperatorin)、香柑内酯(bergapten)、印度榅桲素(marmesin)。
1.4.10肉苁蓉
【性味归经】甘、咸，温。归肾、大肠经。
【功能主治】 补肾阳，益精血，润肠通便。用于阳痿，不孕，腰膝酸软，筋骨无力，肠燥便秘。
【主要成分】3-甲基-3-乙基己烷（3-methyl-3-ethyl-hexane）、4，6-二甲基十二烷（4,6-dimethyl dodeca- ne）、2-甲基-5-丙基壬烷（2-methyl-5-propyl nonane）、3，6-二甲基十一烷（3,6-dimethyl undecane）、十七烷（hetpadecane）、十九烷（nonadecane）、二十烷（eicosane）、廿一烷（henicosane）、 N, N-二甲基甘氨酸甲酯（N, N-dimethyl glycine）、甜菜碱（betaine）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、胡萝卜苷（daucosterol）、三十烷醇（triacontanol）、咖啡酸糖酯（acteoside）、8-表马钱子酸葡萄糖酸（8-epiloganic acid）、硬脂酸（stearic acid）、2-二十九酮（2-nonacosanone）、双-2-乙基-己基-苯二甲酸酯（bis-2-ethylhexyl- phthalate）、肉苁蓉苷（cistanoside）A、B、C、H、洋丁香酚苷（acteoside）、2-乙酰基洋丁香酚苷（2- acetylacteoside）、海胆苷（echinacoside）、鹅掌楸苷（lirio-dendrin）。
1.4.11杜仲
【性味归经】甘，温。归肝、肾经。
【功能主治】补肝肾，强筋骨，安胎。用于肾虚腰痛，筋骨无力，妊娠漏血，胎动不安。
【主要成分】香豆酸(coumaric)、咖啡酸乙酯(caffeic acid ethylester)、绿原酸(chlorogenic-acid) 、松柏苷(syringin)，杜仲醇(encommiol)、杜仲醇苷(encommio-side)、脱氧杜仲醇（desoxyencommiol）、京尼平(genipin)、京尼平苷酸(geniposidic acid)、京尼平苷(geniposide)、桃叶珊瑚苷(aucubin)、筋骨草苷(ajugoside)、松脂醇二葡萄糖苷(pinoresinol diglucoside)、山奈酚（kaempfero）、槲皮素(quercetin)、紫云英苷（astragalin）、陆地锦苷（hirsutin）、芦丁（rutin）、咖啡酸(caffeic acid)、二氢咖啡酸( hydrocaffeic acid)、松柏酸( ferulic acid)、松柏苷(coniferin)、丁香苷(syrigin)、绿原酸甲酯( methyl chlorogenate)、橄榄脂素(olivil)、吉尼波西狄克酸甲脂(geniposidic acid methylester)、儿茶素（vanillic acid）、表儿茶素（vanillic）、正二十八烷酸（acteoside）、二十四烷酸甘油酯（acteoside isomer）、哈帕苷丁酸酯(harpagide acetate)、雷扑妥苷(reptoside)、车叶草苷( asperuloside)、车叶草酸(asperulosidic acid)、去乙酰车叶草酸(deacetyl asperuloside acid)、表杜仲醇、β-谷甾醇（β-sitosterol）。
1.4.12淫羊藿
【性味归经】辛、甘，温。归肝、肾经。
【功能主治】补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛。
【主要成分】淫羊藿苷（icariin）、淫羊藿次苷（icariside）I、Ⅱ、山奈苷（kaempferitrin）、宝藿苷（baohuoside）Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、大花淫羊藿苷（ikarisiside）C、F、淫羊藿素（icaritin）、去甲淫羊藿素（desmethy icaritin）、淫羊藿新苷（epimedoside）A、B、C、D、E、二十六醇（ceryl alcohol）、三十烷（triacontane）、油酸（oleic acid）、亚油酸（linoeic acid）、软脂酸（palmitic acid）、槲皮素（quercetin）、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷（quercetin-3-O-β-D-glucoside）、淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷（icaritin-3-O-α-rhamnoside）、脱水淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷（anhy-droicaritin-3-O-α-rhamnoside）、箭叶苷（sagittatoside）A、B、C、朝藿定（epimedin）A、B、C、金丝桃苷（hyperoside）、肌醇（inositol）、木犀草素（luteolin）、箭叶素（sagittin）、箭叶亭甙（sagittatin）A、B、淫羊藿苷（icariside）A1、B2、B6、B9、D3、 E6、E7、H1，淫羊藿苷元B1（ icarisidinB1）、淫羊藿醇（ icariol）A1、A2、赤式及苏式狄利格醇（dilignol）、5，5’二甲氧基秋利格醇（5，5'-dimethoxydilignol）、赤式及苏式狄利格醇鼠李糖苷（dilignol rhamnosid）、赤式5’-甲氧基狄利格醇鼠李糖苷（5’-methoxydilignol rhamnoside）、异落叶松脂醇、左旋-橄榄脂素（olivil）、苯乙醇基葡萄糖甙（Phenethyl glucoside）、右旋-丁香树脂酚-葡萄糖苷（syringaresinol-O-β-D-glucopy-glucopy-ranoside）、山矾脂素葡萄糖苷（symplocosigenin-O-β-D-glucopyra-noside）、二氢去氢双松柏醇（ dihydrodehydrodiconiferylalcohol）、（Z）-己-3-烯醇葡萄糖苷［（z）-3-hexenyl glucoside］。
1.4.13补骨脂
【性味归经】辛、苦，温。 归肾、脾经。
【功能主治】 温肾助阳，纳气，止泻。用于遗尿尿频，阳痿遗精，腰膝冷痛，肾虚作喘，五更泄泻。
【主要成分】补骨脂素（psoralen）、异补骨脂素（isopsorasen）即是白芷素（angelicin），花椒毒素（xanthotoxin）即是8-甲氧基补骨脂素（8-methoxypsoralen）、补骨脂定（psoralidin）、异补骨脂定（isopso-ralidin）、补骨脂呋喃香豆精（bakuchicin）、补骨脂定2’，3’-环氧化物（psoralidin2’，3’-oxide）、双羟异补骨脂定（corylidin）、补骨脂香豆雌烷（bavacoumestan）、槐属香豆雌烷（sophoracoumestan）A、紫云英苷（astragalin）、补骨脂双氢黄酮（bavachin）即是补骨脂甲素（corylifolin）、异补骨脂双红黄酮（islbavachin）、补骨脂双氢黄酮甲醚（bavachinin）、补骨脂乙素（corylifolinin）即是异补骨脂查耳酮（isobavachalcone）、补骨脂查耳酮（bavachalcone）、补骨脂色烯查耳酮（bavachromene）、新补骨脂查耳酮（neobavachalcone）、异新补骨脂查耳酮（isoneobavachalcone）、补骨脂呋喃查耳酮（bakuchalcone）、补骨脂色酚酮（bavachromanol）、补骨脂异黄酮（corylin）、新补骨脂异黄酮（neobavaisoflavone）、补骨脂异黄酮醛（corylinal）、补骨脂异黄酮醇（psoralenol）、补骨脂酚（bakuchiol）、补骨脂宁（corylin）、补骨脂苯并呋喃酚（corylifonol）、异补骨脂苯并呋喃酚（isocorylifonol）、对羟基苯甲酸（p-hydroxy-benzoic acid）、豆甾醇（stigmasterol）、β-谷甾醇-D-葡萄糖甙（β-sitosterol-D-glucoside）、三十烷（triacontane）、齐墩果酸。
1.4.14骨碎补
【性味归经】苦，温。归肾、肝经。
【功能主治】补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。
【主要成分】柚皮苷（naringin）、骨碎补双氢黄酮苷、骨碎补酸、21-何帕烯（hop-21-ene）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、豆甾醇（sting-masterol）、 采油甾醇（campesterol）、环木菠萝甾醇-乙酸酯（cycloardenyl acetate）、环水龙骨甾醇乙酸酯（cy-clomargenyl acetate）、环鸦片甾烯醇乙酸酯（cyclolaudenylacetaet）、9,10-环羊毛甾-25-烯醇-3β-乙酸酯（9，10-cycloanost-25-en-3β-ylacetate）、北美圣草素(eriodietyo)、山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷(kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranoside)、山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷(kaempferol-7- O-α-L-arabinofuranoside)、江户樱花苷（prunin）、紫云英苷（astragalin）、5，7-二羟基色原酮-7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷(5,7-dihydroxychromone-7-O-neohesperidoside)、山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-7-O-β-D-葡萄糖苷(kaempferol-3-O-α-L- rhamnoside-7 -O-β-D-glucoside)、金鱼草素-6-新橙皮糖苷(aureuside-6-O-neohesperidoside)、5，7，3’，4′-四羟基二氢黄酮7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷(5,7, 3′,4′-tetrahydroxyflavanone-7-O-neohesperidoside)。
1.4.15牛膝
【性味归经】苦、酸，平。归肝、肾经。
【功能主治】补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行。用于腰膝酸痛，筋骨无力，经闭症瘕，肝阳眩晕。
【主要成分】蜕皮甾酮（ecdysterone）、牛膝甾酮（inokosterone）、紫茎牛膝甾酮（rubrosterone）、齐墩果酸α-L-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃半乳糖苷（oleanolic acid α-L-hamnopyranosyl-β-D-galac-topyranoside）、红苋甾酮（rubrosterone）、杯苋甾酮(cyasterone)、大豆苷( daidzin)、漏芦甾酮( rhapontisterone)B、羟基杯苋甾酮、β-胡罗卜苷(β-Sitosterol)、异杯苋甾酮( isocyasterone)、森告甾酮(sengosterone)、β-谷甾醇（β-sitosterol）、苋菜甾酮(amarasterone)A、3-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯)-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(oleanolic acid-28-O-β-D-glucopyranoside)、3-O-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→3)-(1→3)-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)]-齐墩果酸、3-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-α-L-吡喃鼠李糖-(1→3)-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)]-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯)-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-α-L-吡喃鼠李糖-(1→3)-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)]-齐墩果酸、牛膝皂苷(achyranthoside)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、竹节参皂苷Ⅳ(chikusetsusaponin)、人参皂苷 (ginsenoside) Ro和姜状三七苷（zingibroside）R1。
1.4.16石菖蒲
【性味归经】辛、苦，温。 归心、胃经。
【功能主治】 化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。用于噤口下痢，神昏癫痫，脘痞不饥，健忘耳聋。
【主要成分】细辛醛( asaraldehyde)、α-细辛醚（α-asarone）、香柑内酯( bergapten )、8-异戊二烯基山柰酚( 8-prenylkaempferol)、β-细辛醚（β-asarone）、异紫花前胡内酯( marmesine)、大黄素(emodin)、β-谷甾醇( β-sitosterol)、异茴香内酯( isopimpinellin)、 β-石竹烯 ( β-caryophyllene)。
1.4.17远志
【性味归经】苦、辛、温。归肺、心、肾经。
【功能主治】安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。
【主要成分】3,4-二甲氧基桂皮酸(3,4-dimethoxycinnamic acid)、 3,4,5-三甲氧基桂皮酸(3,4,5-trimethoxycinnamylic acid)、远志皂甙元A（tenuigenin A）、远志皂甙元B（tenuigenin B）、远志酮（onjixanthone）Ⅰ和Ⅱ、5-脱水-D-山梨糖醇（5-an- hydro-D-sorbitol）、N-乙酰基-D-葡萄糖胺（N- acetyl-D-glucosamine）、3,4,5-三甲氧基桂皮酸甲酯( methy-3,4, 5-trimethoxycinnam ate)、皂甙细叶远志素（tenuifolin）、远志醇（polygalitol）、细叶远志定碱（tenuidine）。
1.4.18山药
【性味归经】甘，平。归脾、肺、肾经。
【功能主治】补脾养胃，补肾涩精，生津益肺。用于脾虚食少，久泻不止，肾虚遗精，带下，尿频，肺虚喘咳，虚热消渴。
【主要成分】胆甾醇（cholesterol）、麦角甾醇（ergosterol）、菜油甾醇（campesterol）、豆甾醇（stigmasterol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、胆甾烷醇（cholestanol）、（24R）-α-甲基胆甾烷醇[（24R）-α-methyl cholestanol]，（24S）-β-甲基胆甾烷醇[（24S）-β-methyl cholestanol]、（24R）-α-乙基胆甾烷醇[（24R）-α-ethyl cholestanol]、（24S）-β-甲基胆甾醇[（24S）-β-methyl cholestanol]、24-亚甲基胆甾醇（24-methylenecholesterol）、异岩藻甾醇（isfucosterol）、赬桐甾醇（clerosterol）、24-亚甲基-25-甲基胆甾醇（24-emthylene-25-methyl cholesterol）、7-胆甾烯醇（lathosterol），8（14）-胆甾烯醇[cholest-8（14）-enol]、（24R）-α-甲基-8（14）-胆甾烯醇[（24R）-α-methyl cholest-8（14）-enol]、（24S）-β-甲基-8（14）-胆甾烯醇[（24S）-β-methyl cholest-8（14）-enol]、（24R）-α-乙基-8（14）-胆甾烯醇[（24R）-α-ethyl cholest-8（14）-enol]。
2.1分子对接所需软件及运行平台
应用 Accelrys公司的Discovery Studio 2.1(DS2.1)软件。软件运行环境: DS2.1图形工作站，Microsoft Windows XP Professional、SP2 操作系统。
2.2分子对接过程
2.2.1建立小分子数据库
以密骨打老儿丸的药物成分为研究对象，从中药原植物化学成分手册和中国药典中收集该方所含有的化合物，共收集到530多个分子式，通过ChemOffice软件中ChemBioDraw绘制出所有的化合物二维结构，用ChemBio3D板块转换为三维结构，并用DS2.1软件在Ligand Minimization界面选用MMFF力场优化，优化时能量阈值设置为 4.184 J A-1mol-1。以脂水分配系数(ALogP)、氢键给体数目(number of hydrogen donors)、氢键受体数目(number of hydrogen acceptors)、分子体积(molecular volume)、可旋转键数目(number of rotatable bonds)为聚类标准, 用Cluster Ligand模块对所有的小分子进行聚类分析。并把聚类结果导入分子对接软件进行网络的构建及分析。生成小分子化合物库。
2.2.2大分子结构获取
蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库中直接下载。与骨质疏松症关系密切的靶酶有雌激素受体（Estrogen receptor，ER），其蛋白质ID为1XP9；维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR），其蛋白质ID为1RJK；过氧化物酶增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferators activated receptor,PPARγ），其蛋白质ID为1NYX；组织蛋白酶K（Cathespin K,CTSK），其蛋白质ID为1AU3；Ⅱ型碳酸酐酶（Carbonic anhydrase, CAⅡ），其蛋白质ID为3CA2。以上五个靶点下载为DS2.1软件可用的pdb格式文件，所得的蛋白质三维结构模型除去其结构中尚不明确的结构及单晶衍射图中的水分子，并除去内源性配体，然后加上极性氢原子，赋予电荷。
2.2.3结合位点的确定
活性位点的确定和表达是分子对接最重要的过程之一。活性位点特征的确定对于分子对接研究是非常重要的，因为配体分子和受体相互作用过程的模拟主要就是参考几何位点的特征进行的。要确定活性区域的位置，最直接的方法就是借助配体和受体的晶体复合物的三维结构来确定，本课题的所有靶酶的活性口袋均是直接从配体-受体复合物结构中抽出使用，个受体的活性口袋见Fig1-5，受体与配体的结合位点的原子描述见Fig6-10（其中蓝色表示受体的氢键供体，红色表示氢键受体）。
2.2.4配体与受体活性位点的匹配
在已经确定好的活性位点的基础上，就可以进行配体分子和受体活性口袋之间的匹配。在匹配过程中，需要进行精细内部距离调整、没有匹配的原子位置合理化的调整，而后进行坐标转换，确定配体相对于受体的位置，这个过程采用最小二乘法实现，需要一个函数来评价配体和受体之间的匹配情况：
Eoverlap =∑(ri +rk - dik)
上式中，ri和rk分别为配体原子和受体原子的范德华半径，dik为原子之间的距离，Eoverlap越小，则匹配越佳。优化时，让配体原子在距离它最近的结合位点处移动。直到找到最佳位置为止。
2.2.5分子对接方法的确证
分子对接（molecular docking）是依据配体与受受体作用的“锁-钥原理”(lock and key principle)，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括氢键作用、静电作用、疏水作用、范德华作用等。作用的方式需要遵循以下互补匹配规则: 几何形状互补匹配（空间结构互补）、氢键相互作用互补匹配(氢键供体与氢键受体相互匹配) 、静电相互作用互补匹配( 正电荷与负电荷相互匹配) 、疏水相互作用互补匹配( 疏水区与疏水区相互匹配) 。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。分子对接的理论基础是“锁和钥匙模型”、“诱导契合模型”。分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。
2.2.6分子对接
分子对接采用Accelrys公司的Discovery Studio分子模拟软件包，结合位点为各蛋白质原配体分子所在的位置，结合位点的活性口袋部分是其半径为0.5 nm范围内的所有子结构。在受体活性口袋中的配体分子的可能构象模式采用Ligandfit模块进行采集。而小分子的柔性部位被系列命令如可自由旋转的单键数目、半自由环上的单键数目等定义，设定其对接参数在ligandfit模块中完成对接，根据打分函数确定配体-受体的几何构型匹配程度和相互作用的能量大小，选出两者结合程度较高的候选化合物。配体每产生一个新的构象，即进行配体和受体之间的分子对接。在Ligandfit计算中，最大保存构象设为100，其他参数为Ligandfit给定的缺省值。蛋白质的结构在对接时保持刚性，因为每个配体中可旋转的单键数目不同，所以每个配体得到的结合构象数目不等，并应用蒙地卡罗模拟来产生配体分子的构象，即先产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后生成一系列假定的结合位点做为初始构象，以其为基点，随机转动构象中的可旋转键生成新的构象，每产生一个新构象后都进行配体小分子与受体蛋白质之间的对接，计算评分。采样后在活性位点进行刚性分子优化，优化参数设置为最陡下降法。Dreiding力场打分。由于采用的是半柔性对接，因此能够较好地考虑对接过程中配体与受体的构象变化。
2.2.7分子对接结果所用的打分函数
分子对接方法本质上是一个预测配体结合构象的优化问题，作为优化过程中的目标值，打分函数计算配体与受体蛋白之间的结合自由能并对各配体进行排序，在分子对接中发挥着至关重要的作用。目前，常用的有基于力场、经验和知识共三类打分函数。
2.2.7.1基于力场的打分函数
基于力场的打分函数将对接体系中原子间相互作用能视为体系的结合自由能，其结合自由能主要为非键相互作用，包括范德华作用、氢键作用和静电作用。计算方式如下：
Einter = Evdw + Eele + Eh-b
上式中Evdw为范德华作用，代表了结合过程中的形状互补原则，Eele和Eh-b则分别代表静电作用和氢键作用，二者共同体现了配体与受体结合在化学上的互补性，且氢键作用多数情况下是隐含在静电作用中的。通常范德华力用以下函数表示：
其中，NL和NR分别为配体和受体的原子个数，ε和σ为原子类型参数。
Eele通常由库伦函数表示：
式中，q为配体和受体的原子所带电荷。
此打分方法的优点：相对比较简单，计算复杂程度低，同时可通过网格计算对受体-配体分子能量进行预处理，因而大大提高了预测速度，减少了计算时间，缺点：由于只考虑了对接过程中两种相互作用能，而忽略了其他相互作用的影响，其对接预测的误差较大。
2.2.7.2基于经验的打分函数
基于经验的打分函数通过加权的形式结合了对接过程中多个不同的相互作用项，从而能够得到更准确的自由能打分值,其计算式可写成：
式中，△Gi为各作用项的权系数,fi为以配体和受体坐标rl,rr表示的各作用项的显示表达函数。
此方法的优点：考虑了更多的相互作用项，更加的全面和具体，打分值更精确，缺点：计算复杂度也大大增加，从而降低了预测的效率。
2.2.7.3基于知识的打分方法
基于知识的打分方法实际上并非计算结合自由能而是模拟重现试验结构。根据概率统计原理将原子间距离的概率分布转化为受体-配体原子对间与其距离有关的相互作用能，并由原子对作用的加和来描述晶体复合物的天然结构，其表达式如下：
其中，Aij(r)为i,j两种类型的原子对间以其距离表示的平均力势能，打分函数的值则由全部受体-配体的原子对kl的势能加和得到，而k是波尔兹曼常数，gij(r) 是原子对ij距离为r的概率，g(r) 是概率归一化处理的参考概率。
此方法的优点：对结合过程中的各作用项的描述更细致，并且构成较简单，适用性很高，缺点：由于各相互作用项都综合描述在概率分布中，对单个作用项的分析比较困难。
以上三种方法各有优缺点，都有其适用范围，在应用时可根据需要选择性应用或联合运用。
2.2.8评价方法
若分子对接成功，则会依据以上打分函数的联合经验运用而得到 LIGSCORE、PLP、DOCKSCORE 等参数值，由于DOCKSCORE是参考各参数值后衍生出来的参数，是对几何形状、能量、化学环境等进行综合评价后的参数。因此，本方法以DOCKSCORE 为评价指标，按照DOCKSCORE对对接成功的化合物进行排序，并以原配体与蛋白的DOCKSCORE为阈值，在已搜集到的530多个小分子化合物中寻找比原配体 DOCKSCORE高的化合物。用这种方法，以突出密骨打老儿丸所含化合物与骨质疏松相关的重要靶酶可能的活性。
1. 基于靶点ER的虚拟筛选结果
通过分析ER蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与ER的DOCKSCORE为阈值，共得到127个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的淫羊藿、补骨脂、骨碎补、牛膝、熟地黄、杜仲、续断、山茱萸、巴戟天、楮实子、枸杞子、肉苁蓉、五味子、小茴香、山药、石菖蒲、远志，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 1。这说明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效能与ER结合而达到治疗骨质疏松症的活性化学成分。其中一部分如淫羊藿苷、淫羊藿素、槲皮素、山奈酚、柚皮苷、紫云英苷、木犀草素等黄酮类都具有类雌激素的作用，与位于成骨细胞上的ER结合，上调细胞因子如骨保护素（OPG）和白介素6（IL-6）等的产生，增强骨密度，这可能是密骨打老儿丸抗骨质疏松的机制之一。
2. 基于靶点VDR的虚拟筛选结果
通过分析VDR蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与VDR的DOCKSCORE为阈值，共得到104个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的补骨脂、骨碎补、淫羊藿、牛膝、熟地黄、杜仲、续断、山茱萸、巴戟天、楮实子、枸杞子、肉苁蓉、五味子、小茴香、山药、茯苓，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 2。这说明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效能与VDR结合而达到治疗骨质疏松症的活性化学成分。
3. 基于靶点PPARγ的虚拟筛选结果
通过分析PPARγ蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与PPARγ的DOCKSCORE为阈值，共得到95个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的淫羊藿、牛膝、补骨脂、骨碎补、熟地黄、杜仲、续断、山茱萸、巴戟天、楮实子、肉苁蓉、枸杞子、五味子、小茴香、山药，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 3。这说明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效能与PPARγ结合而达到治疗骨质疏松症的活性化学成分。这些活性分子与PPARγ结合后，可能会下调PPARγmRNA的表达，促进MSCs向成骨细胞分化，这可能是其治疗骨质疏松症的机制之一，可进行深入研究。
4.基于靶点CTSK的虚拟筛选结果
通过分析CTSK蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过一系列函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与CTSK的DOCKSCORE为阈值，共得到98个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的熟地黄、山茱萸、补骨脂、淫羊藿、肉苁蓉、骨碎补、牛膝、续断、杜仲、巴戟天、楮实子、枸杞子、小茴香、五味子、茯苓、石菖蒲，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 4。结果表明密骨打老儿丸中可能存在为数不少而有效的CTSK抑制活性化学成分，因CTSK是破骨细胞选择性表达的最主要的、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，现在已有不少实验证实CTSK抑制剂有抗骨质疏松的效果，而虚拟筛选出的活性小分子与CTSK结合后可能会阻断CTSK在破骨细胞中的表达，使破骨细胞活性降低，减少对骨基质的降解，可能为治疗骨质疏松的机制之一，当然需要以后进一步的实验证实。
5. 基于靶点CAⅡ的虚拟筛选结果
通过分析CAⅡ蛋白质的结合位点潜在的氢键供体与受体和疏水性分析，根据分子对接的“锁-钥原理”，遵循氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配等匹配原则，经过一系列函数打分，对蛋白-配体结合的能量、几何形状、化学环境等进行综合评价，对对接成功化合物的以DOCKSCORE为评价指标进行排序，并以原配体与CAⅡ的DOCKSCORE为阈值，共得到89个化合物，分别来源于密骨打老儿丸中的小茴香、五味子、石菖蒲、杜仲、山茱萸、熟地黄、远志、骨碎补、枸杞子、补骨脂、淫羊藿、牛膝、巴戟天、楮实子，这些活性小分子按其结合程度由高到低选取前50个见Table 6。这些小分子与破骨细胞中的CAⅡ结合，抑制其活性，使CO2溶于水形成的H2CO3减少，破坏骨吸收时的酸性微环境，进而抑制骨吸收，可能是这些活性成分治疗骨质疏松的机制之一，需进一步的实验证明，本次虚拟筛选的结果为更进一步的研究提供了基础。
6.密骨打老儿丸有效成分群的综合评价
在Ligandfit模块中，依据能量互补、几何互补以及化学环境互补等原则，运行程序得到各自最佳的DOCKSCORE。与己知的原配体打分值相比，找到与ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ五个靶酶结合的较好的化合物分别有127、104、95、98、89个，其中分别于ER、VDR、PPARγ、CTSK、CAⅡ五个靶酶结合后的分值最高的化合物为淫羊藿苷、补骨脂定、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、梓醇、阿魏酸，对接后的宏观结果见Fig11-15（其中缎带样结构为受体蛋白质，球棍样结构为配体化合物），对接后形成的受体-配体复合物见Fig16-20（绿色部分为配体小分子）。在这些有活性的小分子化合物中，其中有26个分子与3个或3个以上的蛋白质有比较强烈的相互作用，其中分子淫羊藿苷、柚皮苷、山奈酚、桃叶珊瑚苷、蜕皮甾酮、补骨脂素、京尼平苷酸、栀子苷等能与4个靶酶都有较好的相互作用，结果见Table 6。
在这些有效成分群中，巴戟天所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有大黄素甲醚、 1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌、香豆素莨菪亭、甲基异茜草素、甲基异茜草素-1-甲醚、大黄素甲醚、2-羟基羟甲基蒽醌、1-羟基蒽醌、1-羟基-2-甲基蒽醌、1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌、1，6-二羟基-2-甲氧基蒽醌、2-甲基蒽醌等都属于蒽醌类化合物，为巴戟天的活性成分之一；骨碎补所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖、江户樱花苷、紫云英苷、柚皮苷、5，7-二羟基色原酮-7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷、山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-7-O-β-D-葡萄糖苷、金鱼草素-6-新橙皮糖苷、5，7，3′，4′-四羟基二氢黄酮7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷等属于骨碎补总黄酮类，为骨碎补的主要活性成分之一；淫羊藿所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有淫羊藿苷，宝藿苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ，朝藿定A、B、C，金丝桃苷，木犀草素，淫羊藿次苷Ⅱ、山奈苷、槲皮素、大花淫羊藿苷C、F，淫羊藿新苷A、B，淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷，脱水淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷等大多属于淫羊藿总黄酮类，为淫羊藿的主要活性成分；补骨脂所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂定、紫云英苷、补骨脂查耳酮、异补骨脂黄酮、异补骨脂查耳酮、补骨脂双氢黄酮、补骨脂宁、补骨脂酚等大多属于香豆素类和补骨脂总黄酮类，为补骨脂的主要活性成分；杜仲所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有杜仲醇、杜仲醇苷、京尼平、京尼平苷酸、京尼平苷、桃叶珊瑚苷、筋骨草苷、雷扑妥苷、车叶草酸、去乙酰车叶草酸、表杜仲醇等大多为环稀醚萜类以及山奈酚、槲皮素、紫云英苷、陆地锦苷、芦丁等黄酮类都为杜仲的活性成分之一；牛膝所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有杯苋甾酮、蜕皮甾酮、紫茎牛膝甾酮、红苋甾酮、漏芦甾酮B、羟基杯苋甾酮、异杯苋甾酮、森告甾酮等甾酮类以及牛膝皂苷、竹节参皂苷Ⅳ、人参皂苷Ro等三萜皂苷类，为牛膝的活性成分之一；续断所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有川续断皂苷J、K、川续断皂苷Ⅵ、灰毛忍冬皂苷甲、当药苷、续断苷A、B、K等大多为三萜皂苷类和环稀醚萜类，为续断的活性成分之一；山茱萸所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有山茱萸苷、马钱子苷、7-脱氢马钱子苷、莫诺苷、7-O-甲基莫诺苷、脱水莫诺苷、山茱萸新苷、獐牙菜苷等环烯醚萜类及柚皮素、山奈酚、槲皮素、山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元、3-O-β-吡喃型半乳糖苷-天竺葵苷元等黄酮类，为山茱萸的主要活性成分之一；熟地黄所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有地黄新苷A、B、C等、梓醇、益母草苷A、桃叶珊瑚苷、单蜜力特苷、二氢梓醇、栀子新苷、8-表番木鳖酸、栀子酸、栀子新苷甲酯、栀子苷、京尼平龙胆双糖苷等环烯醚萜类，为熟地黄的活性成分之一；五味子所含的化合物与靶酶结合的分值较高的主要有五味子素、异五味子素、右旋-去氧五味子素、去甲二氢愈创木脂酸、戈米辛等木质素类，为五味子的活性成分之一，等等。这些活性小分子可能是密骨打老儿丸治疗骨质疏松症的有效成分群，与骨质疏松的相关靶点相结合，通过各种作用机制达到提高骨密度，抗骨质疏松症的效果。
Fig.1 The active pocket of ER
Fig.2 The active pocket of VDR
Fig.3 The active pocket of PPAR
Fig.4 The active pocket of CTSK
Fig.5 The active pocket of CAⅡ
Fig.6 ER ligand binding sites atoms
Fig.6 ER ligand binding sites atoms
Fig.7 VDR ligand binding sites atoms
Fig.8 PPAR ligand binding sites atoms
Fig.9 CTSK ligand binding sites atoms
Fig.10 CAⅡ ligand binding sites atoms
Fig.11 Interaction of ER and icariin
Fig.12 Interaction of VDR and psoralidin
Fig.13 Interaction of PPAR and physcion- 8-O-β-D-glucopyranoside
Fig.14 Interaction of CTSK and catalpol
Fig.15 Interaction of CAⅡ and ferulic acid
Fig.16 Receptor - ligand complex model of ER
Fig.17 Receptor - ligand complex model of VDR
Fig.18 Receptor - ligand complex model of PPAR
Fig.19 Receptor - ligand complex model of CTSK
Fig.20 Receptor - ligand complex model of CAⅡ
Table1 The irtual screening results of ER
排序 化学成分 来源植物
1 淫羊藿苷 淫羊藿
2 金丝桃苷 淫羊藿
3 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
4 紫云英苷 骨碎补、杜仲
5 北美圣草素 骨碎补
6 槲皮素 淫羊藿、山茱萸、枸杞子、杜仲
7 淫羊藿次苷Ⅱ 淫羊藿
8 川续断皂苷Ⅵ 续断
9 桃叶珊瑚苷 淫羊藿、熟地、杜仲
10 木犀草素 淫羊藿
11 蜕皮甾酮 牛膝
12 表儿茶素 杜仲
13 大豆苷 牛膝
14 异补骨脂素黄酮 补骨脂
15 补骨脂二氢黄酮 补骨脂
16 补骨脂宁 补骨脂
17 朝藿定B 淫羊藿
18 箭藿苷 淫羊藿
19 江户樱花苷 骨碎补
20 山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 骨碎补
21 山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 骨碎补
22 金鱼草素-6-新橙皮糖苷 骨碎补
23 宝藿苷Ⅰ 淫羊藿
24 大花淫羊藿苷C 淫羊藿
25 大黄素甲醚 巴戟天、楮实子
26 大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 楮实子
27 补骨脂甲素 补骨脂
28 山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-7-O-β-D-葡萄糖苷 骨碎补
29 杯苋甾酮 牛膝
30 1，6-二羟基-2-甲氧基蒽醌 巴戟天
31 甲基异茜草素-1-甲醚 巴戟天
32 山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 山茱萸
33 柚皮苷 骨碎补
34 香柑内酯 石菖蒲
35 山茱萸苷 山茱萸
36 漏芦甾酮B 牛膝
37 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元 山茱萸
38 松脂醇二葡萄糖苷 杜仲
39 地黄苷A 熟地黄
40 马钱子苷 续断
41 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
42 栀子苷 熟地黄
43 洋丁香酚苷 肉苁蓉
44 牛膝皂苷Ⅱ 牛膝
45 远志酮Ⅰ 远志
46 胆甾醇 山药
47 3-O-[β-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃半乳糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元 续断
48 肉苁蓉苷 肉苁蓉
49 京尼平甘酸 杜仲
50 京尼平苷 杜仲
Table 2 The irtual screening results of VDR
排序 化学成分 来源植物
1 补骨脂定 补骨脂
2 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
3 淫羊藿苷 淫羊藿
4 紫云英苷 杜仲、骨碎补
5 芦丁 枸杞子、杜仲
6 槲皮素 山茱萸、淫羊藿、杜仲
7 表儿茶素 杜仲
8 补骨脂二氢黄酮 补骨脂
9 异补骨脂素 补骨脂
10 补骨脂素 补骨脂
11 马钱子苷 山茱萸、续断
12 桃叶珊瑚苷 淫羊藿、杜仲、熟地
13 栀子苷 熟地黄
14 京尼平苷 杜仲
15 京尼平苷酸 杜仲
16 洋丁香酚苷 肉苁蓉
17 肉苁蓉苷A 肉苁蓉
18 朝藿定B 淫羊藿
19 宝藿苷Ⅰ 淫羊藿
20 北美圣草素 骨碎补
21 江户樱花苷 骨碎补
22 山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 骨碎补
23 山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 骨碎补
24 金鱼草素-6-新橙皮糖苷 骨碎补
25 远志皂苷元A 远志
26 蜕皮甾酮 牛膝
27 杯苋甾酮 牛膝
28 胆甾醇 山药
29 麦角甾醇 山药
30 豆甾醇 山药、小茴香
31 β-谷甾醇 山药、石菖蒲、骨碎补、小茴香等
32 人参皂苷Ro 牛膝
33 柚皮素 山茱萸
34 1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌 巴戟天
35 川续断皂苷Ⅵ 续断
36 3-O-[β-吡喃木糖基（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→4）][α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）]-β-D-吡喃半乳糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元 续断
37 大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 楮实子
38 甲基异茜草素 巴戟天
39 大黄素 楮实子
40 五味子素B 五味子
41 梓醇 熟地黄
42 筋骨草苷 杜仲
43 车叶草苷 杜仲
44 车叶草酸 杜仲
45 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
46 箭叶苷A 淫羊藿
47 柚皮苷 骨碎补
48 补骨脂素 补骨脂
49 京尼平龙胆双糖苷 熟地黄
50 山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 山茱萸
Table 3 The irtual screening results of PPARγ
排序 化学成分 来源植物
1 大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 楮实子
2 大黄素 楮实子
3 桃叶珊瑚苷 淫羊藿、熟地、杜仲
4 洋丁香酚苷 肉苁蓉
5 海胆苷 肉苁蓉
6 京尼平苷 杜仲
7 京尼平苷酸 杜仲
8 金丝桃苷 淫羊藿
9 补骨脂定 补骨脂
10 补骨脂查耳酮 补骨脂
11 蜕皮甾酮 牛膝
12 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
13 紫云英苷 骨碎补、杜仲
14 香柑内酯 石菖蒲
15 大豆苷 牛膝
16 木犀草素 淫羊藿
17 淫羊藿苷 淫羊藿
18 淫羊藿次苷Ⅱ 淫羊藿
19 1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌 巴戟天
20 甲基异茜草素-1-甲醚 巴戟天
21 朝藿定A 淫羊藿
22 朝藿定C 淫羊藿
23 宝藿苷Ⅱ 淫羊藿
24 当药苷 续断
25 5，7，3′，4′-四羟基二氢黄酮7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷 骨碎补
26 5，7-二羟基色原酮-7-O-α-L-鼠李糖基-(l→2)-β-D-葡萄糖苷 骨碎补
27 远志酮Ⅰ 远志
28 竹节参皂苷Ⅳ 牛膝
29 箭藿苷B 淫羊藿
30 补骨脂呋喃香豆精 补骨脂
31 3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷 续断
32 莫诺苷 山茱萸
33 1，6-二羟基-2，4-二甲氧基蒽醌 巴戟天
34 地黄新苷C 熟地黄
35 2-乙酰基洋丁香酚苷 肉苁蓉
36 杜仲醇苷 杜仲
37 雷扑妥苷 杜仲
38 山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 山茱萸
39 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 淫羊藿
40 四乙酰车叶草苷 巴戟天
41 川续断皂苷Ⅹ 续断
42 补骨脂甲素 补骨脂
43 巴豆酰戈米辛 五味子
44 内消旋-二氢愈创木脂酸 五味子
45 补骨脂呋喃查耳酮 补骨脂
46 3-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯)-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 牛膝
47 柚皮苷 骨碎补
48 去乙酰车叶草酸 杜仲
49 栀子新苷 熟地黄
50 单蜜力特苷 熟地黄
Table 4 The irtual screening results of CTSK
排序 化学成分 来源植物
1 梓醇 熟地黄
2 栀子苷 熟地黄
3 栀子新苷 熟地黄
4 桃叶珊瑚苷 杜仲、熟地、淫羊藿
5 咖啡酸糖酯 肉苁蓉
6 肉苁蓉苷B 肉苁蓉
7 洋丁香酚苷 肉苁蓉
8 海胆苷 肉苁蓉
9 异补骨脂查耳酮 补骨脂
10 绿原酸 杜仲
11 京尼平 杜仲
12 杯苋甾酮 牛膝
13 松柏苷 杜仲
14 车叶草酸 杜仲
15 车叶草苷 杜仲
16 茯苓酸 茯苓
17 大豆苷 牛膝
18 前戈米辛 五味子
19 山茱萸苷 山茱萸
20 甲基异茜草素 巴戟天
21 1, 3, 8 -三羟基-2-甲氧基蒽醌 巴戟天
22 茯苓新酸 茯苓
23 阿魏酸 枸杞子、熟地黄
24 莫诺苷 山茱萸
25 脱水莫诺苷 山茱萸
26 7-O-甲基莫诺苷 山茱萸
27 3-O-（4-O-乙酰基）-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β- D-吡喃葡萄糖苷 续断
28 川续断皂苷Ⅵ 续断
29 3-O-α-L-吡喃鼠李糖基（1→3）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→3）-α-L-吡喃鼠李糖甙（1→2）-α- L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂甙元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷 续断
30 地黄新苷D 熟地黄
31 咖啡酸乙酯 杜仲
32 陆地锦苷 杜仲
33 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
34 内消旋-二氢愈创木脂酸 五味子
35 松脂醇二葡萄糖苷 杜仲
36 淫羊藿苷 淫羊藿
37 淫羊藿次苷Ⅱ 淫羊藿
38 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-矢车菊苷元 山茱萸
39 绿原酸甲酯 杜仲
40 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷 淫羊藿
41 补骨脂素 补骨脂
42 3-O-β-吡喃型半乳糖苷-天竺葵苷元 山茱萸
43 异补骨脂素 补骨脂
44 8-表马钱子酸葡萄糖酸 肉苁蓉
45 淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷 淫羊藿
46 脱水淫羊藿素-3-O-α-鼠李糖苷 淫羊藿
47 补骨脂酚 补骨脂
48 采油甾醇 骨碎补
49 人参皂苷Ro 牛膝
50 槲皮素 山茱萸,淫羊藿,杜仲
Table 5 The irtual screening results of CAⅡ
排序 化学成分 来源植物
1 阿魏酸 枸杞子、熟地黄
2 丁香酚 熟地黄
3 苯甲酸 熟地黄
4 丁香酸 熟地黄
5 儿茶素 杜仲
6 反式茴香脑 小茴香
7 茴香醛 小茴香
8 松柏酸 杜仲
9 β-细辛醚 石菖蒲
10 α-细辛醚 石菖蒲
11 松柏苷 杜仲
12 异茴香内酯 石菖蒲
13 榄香脂素 山茱萸
14 京尼平 杜仲
15 杜仲醇 杜仲
16 莫诺苷 山茱萸
17 脱水莫诺苷 山茱萸
18 绿原酸 杜仲
19 8-甲氧基补骨脂素 小茴香、补骨脂
20 香柑内酯 石菖蒲
21 栀子苷 熟地黄
22 梓醇 熟地黄
23 α-侧柏烯 五味子
24 没食子酸 山茱萸
25 茴香脑 山茱萸
26 戈米辛G 五味子
27 苯甲酸戈米辛H 五味子
28 华中五味子酯B 五味子
29 去甲二氢愈创木脂酸 五味子
30 齿孔酸 茯苓
31 3, 4-二甲氧基桂皮酸 远志
32 3, 4, 5-三甲氧基桂皮酸 远志
33 香豆酸 杜仲
34 异补骨脂素 补骨脂
35 补骨脂甲素 补骨脂
36 京尼平苷酸 杜仲
37 宝藿苷Ⅰ 淫羊藿
38 山奈酚 山茱萸、骨碎补、杜仲
39 当药苷 续断
40 朝藿定B 淫羊藿
41 山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 骨碎补
42 山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 骨碎补
43 2，4-二甲基苯酚 续断
44 茯苓新酸 茯苓
45 脱氧杜仲醇 杜仲
46 大黄素甲醚 楮实子、巴戟天
47 山茱萸苷 山茱萸
48 京尼平龙胆双糖苷 熟地黄
49 3, 4, 5-三甲氧基桂皮酸甲酯 远志
50 蜕皮甾酮 牛膝
Table 5 The irtual screening results of dense bone hit the old pill
化学成分 ER VDR PPARγ CTSK CAⅡ
淫羊藿苷 + + + +
淫羊藿次苷Ⅱ +
宝藿苷Ⅰ + +
朝藿苷B + +
补骨脂素 + + + +
异补骨脂素
补骨脂甲素 +
柚皮苷 + + + +
桃叶珊瑚苷 + + + +
京尼平苷 + + +
京尼平苷酸 +
蜕皮甾酮 + +
香柑内酯 +
川续断皂苷Ⅵ + +
紫云英苷 + + +
山奈酚 + + +
槲皮素 + +
山奈酚-7-O-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 + +
山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷 + +
洋丁香酚苷 + + + +
山茱萸苷 +
栀子苷 + +
大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 + + +
化学成分 ER VDR PPARγ CTSK CAⅡ
山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 + + +
1分子对接研究中药作用机理的可行性
中药复方是在辨证、辨病，确定立法的基础上，根据组方原则和结构，选择适宜药物组合而成的药方和制剂，是中医治病的主要临床应用形式。复方中的化学成分是中药发挥药效作用的物质基础。而从传统方剂中提炼出靶点明确、疗效突出、稳定性强、安全高效的有效成分意义重大。随着研究者对传统医药的深入研究，提出了很多有用的理论支持。张伯礼等[7]正式提出了“方剂在方证对应、病证结合、理法方药一致的条件下, 通过多组分作用在多靶点, 融拮抗、补充、调节整合多种功效而起到治疗作用”的总体假说。杜冠华[8]提出了“有效成分组学”这一概念，有效成分组是指和中药复方临床应用目的密切相关的存在于与该复方中的药理活性成分, 即复方中含有的全部有效成分, 是复方发挥临床疗效的物质基础。在这一理论的指导下，可将中药复方中与治疗作用无关的附加活性成分、毒性成分、无活性成分等去除, 保留其有效成分组, 取其精华去其糟粕, 逐步优化重组, 即可制成剂量小、疗效高、容易质控的新型制剂。石任兵等[9]也提出了类似的“有效部位(群)”和“有效成分(群)”的概念,指出应以有效部位或有效成分配伍为基础,进行制备工艺、质量控制方法、药理和毒理研究,完成中药复方创新药物的基础性研究。而药物分子被个体吸收进而产生疗效的过程就是药物分子与靶酶相互结合反应的过程。分子对接技术是在计算机相关软件的辅助下计算生物大分子和药物小分子的各种表面性质，以此来评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。在这一系列的理论指导}
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