甲亢合并肝功能损害：诊断思路与治疗方案
作者：刀锋客
甲亢是内分泌科的常见疾病，绝大数患者接受抗甲状腺药物等治疗后，能够达到症状缓解，甚至治愈。但当甲亢合并严重的肝功能不良等并发症时（有学者定义为「难治性甲亢」），处治起来矛盾就颇多了。 矛盾一：甲亢引起肝功能损害该如何诊治？甲亢引起的肝功能损害主要指 Graves 病对肝脏的损害，我们知道，Graves 病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害。当患者有甲亢基础病时，我们可以通过查体或相关实验室检查来发现肝功能不良的端倪，如患者有导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症等，或查体发现肝脏肿大、皮肤巩膜黄染，实验室检查提示功能能异常时，我们应高度怀疑甲亢性肝损害。但应排除：甲亢合并病毒性肝炎、药物性肝炎（下文详述）等疾病。1. 相应实验室检查项目：（1）乙肝五项：①乙肝表面抗原（HBsAg）、②乙肝表面抗体（抗-HBs）、③乙肝 e 抗原（HBeAg）、④乙肝 e 抗体（抗-HBe）、⑤乙肝核心抗体（抗-HBc）。①③⑤阳性俗称大三阳，说明是急、慢性乙肝，传染性相对较强；①④⑤阳性俗称小三阳，是急、慢性乙肝，传染性相对较弱。（2）血清酶：ALT、AST、AKP、GGT 等，反应肝细胞损伤及损伤程度。（3）胆红素：检测肝对某些内源性或外源性高摄取物排泄清除能力，反应了肝排泄功能。（4）血浆清蛋白、凝血酶原时间、血清胆固醇及胆碱酯酶等，反应了肝储备功能。（5）血清蛋白电泳、透明质酸、层粘蛋白、III 型前胶原肽和 IV 胶原的血清含量，反应了肝间质变化情况。（6）必要时可行肝脏彩超、上腹部 CT、甲胎蛋白（AFP）等检查。2. 确诊为甲亢性肝损害的治疗治疗原则：可考虑在护肝治疗后，试用抗甲亢药物治疗，并密切检测肝功能。根据笔者经验：①在肝酶指标未超过标准值 ALT（4～44U/L）、AST（10～42U/L）、ALP（40～120U/L）的三倍时，予以护肝治疗：护肝胶囊 4 粒 po tid 。②相关文献报道，丙硫氧嘧啶（PTU）导致肝酶升高的发生率较甲巯咪唑（MMI）高，故笔者选用 MMI 10～20 mg po qd。③ 酒石酸美托洛尔 25 mg po bid。④监测肝功能及药物调整：每月随访甲功，每两周随访肝功能，当甲状腺功能恢复到正常水平、肝酶水平恢复正常后，MMI 逐步减量、停保肝药。矛盾二：抗甲状腺药物引起肝功能损害如何诊治？抗甲状腺药物引起的肝功能损害属于药物性肝损害，相关文献报道，ATD 引起的肝损害多见于用药后 3 个月内，最早服药 1 天内发生，最长可在 1 年后发生。药物性肝损害的发病机制大抵如下：药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取、干扰胆盐及有机阴离子的转运和排除异常等方面。1. 药物性肝损害的诊治思考关于药物性肝损害的诊断，应该排除病毒性肝炎、甲亢性肝损害、肝癌、肝硬化等疾患，最重要的是追问患者服药史及药物过敏史，可行上述相关检查予以排除其他疾病。药物性肝损害最多见的是急性肝炎或胆汁淤积。相应，急性肝炎有发热、乏力、食欲减退、黄疸、血清转氨酶升高等症状，而胆汁淤积则主要表现黄疸、ALP 升高、瘙痒、尿色加深等，体征一般表现肝脏肿大或触痛，皮肤、巩膜明显黄染等症状，如排除其他肝脏疾病且患者有服药 ATD 等药物，应高度怀疑药物性肝损害。2. 药物性肝损害的治疗经验在本篇，笔者主要谈 ATD 药物对肝的损害，包括（1）轻度肝损害，指患者无任何症状，ALT 升高小于正常上限的 3 倍，持续时间较短；（2）显著肝损害，有相关的上述症状，肝功能持续明显异常，多为进行性加重。（1）轻度损害：无需停药。笔者用药经验：①MMI 15 mg qd，维生素 B4 30 mg qd，美托洛尔 25 mg qd，护肝胶囊 4 粒 tid。②每二周复查肝功能+血常规；每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量。（2）显著肝损害：治疗原则：停用抗甲状腺药物；抑制肝细胞损伤、促进肝细胞增殖；稳定肝细胞膜、降酶；保肝；当转氨酶将至 100U/L 后，进行同位素治疗。①抑制肝细胞损伤、促进肝细胞增殖：复方甘草酸苷注射液 60 ml+5%GS 250 ml,iv drip,qd.②稳定肝细胞膜、降酶: 多烯磷脂酰胆碱注射液 10 ml+5%GS 250 ml,iv drip,qd.③保肝：谷胱甘肽 1.2 g+5%GS 250 ml,iv drip,qd.（GSH 还有保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能。④甲亢的治疗：β受体阻制剂改善甲亢症状。⑤同位素治疗：当转氨酶将至 100U/L 后，可予以碘-131 放射治疗。碘-131 治疗的机理是破坏甲状腺组织，减少甲状腺素产生。药物性肝损害要停药，所以，同位素疗法是此例疾病的最佳选择，但应当护肝的同时严格监测转氨酶，当转氨酶将至100U/L 后方可进行碘-131 放射治疗。对于甲状腺较大的患者，通常将所需要的剂量分次给予。由于甲亢合并严重的肝功能损害，故不适合选择手术治疗。参考文献：1.（美）ThomasE.Andreoli 主编. 希氏内科学精要 英文影印版·第 7 版. 北京：北京大学医学出版社, 2008.01.2. 姚杰, 刘伯荣, 魏继福, 谢建翔. 药物性肝损害 279 例分析 [J]. 中国医院药志,2015,(第 5 期).3. 刘志民. 难治性内分泌代谢疾病. 上海：上海科学技术出版社, 2007.12.
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关于丁香园妊娠期甲亢，必须了解这些关键问题（上）丨主任查房
主任虐我千百遍，我待主任如初恋。「主任查房」第5期，这次我们还来说甲亢，但主要说说妊娠期甲亢。
作者丨山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任 王建华
来源丨医学界内分泌频道
又双叒叕到周一了，主任们又出动了......
问：妊娠期甲亢有何临床特点，该如何诊断？
答：心悸、怕热、多汗、食欲亢进，甚至甲状腺肿大等这些甲亢的临床症状，在正常孕妇的身上同样可以出现，这无疑给妊娠期甲亢的诊断带来不小的困难。
但是，如果孕妇的体重不随妊娠月数而相应增加，甚至还有下降；或休息时心率超过100次/分，脉压差＞50mmHg；或四肢近端肌肉消瘦；或存在眼球突出或胫前粘液性水肿；均高度提示甲亢的可能。
进一步化验甲功，如果血FT3、FT4升高，TSH低于正常，则可确诊为甲亢。
妊娠期甲亢临床表现的规律是妊娠前5个月甲亢症状加重，后5个月症状减轻，分娩结束后再次加重。
问：如何区分“妊娠期一过性甲状腺毒症”和“妊娠期Graves病”？
答：“妊娠期一过性甲状腺毒症”（gestational transient thyrotoxicosis， GTT），又称 “hCG 相关性甲亢”，发生率占孕妇的2～3%。
本病主要发生在妊娠早期，是由于血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平升高，过量的hCG 刺激甲状腺表面的TSH 受体，引起甲状腺毒症（FT4或FT3轻度增高、TSH水平减低），患者常常伴有剧烈恶心、呕吐及脱水。
随着妊娠时间的延长，体内hCG 水平逐渐回落，患者甲状腺功能也逐渐恢复正常。GTT通常不需要抗甲状腺药物治疗，只需针对脱水、电解质紊乱等情况给予对症支持治疗。
“GTT”是发生于妊娠早期甲状腺功能的一过性生理变化，与真正的病理性“甲亢”（如Graves病）不是一回事，一旦被误诊而错误地服用抗甲状腺药物，很可能导致甲减，对孕妇和胎儿造成危害。
为避免误诊误治，一定要做好两者的鉴别——
1）一般说来，Graves病患者大都有自身免疫性甲状腺疾病史，主要表现为心慌、消瘦、多汗等甲亢症状，一般不会出现剧烈的呕吐，查体多有甲状腺弥漫性肿大及突眼，TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。如果未经治疗，甲亢会随着妊娠时间的延长而逐渐加重，不会自己缓解。
2）而“GTT”主要见于孕早期，主要表现为剧烈恶心、呕吐等消化道症状，而甲亢症状相对较轻，患者通常没有自身免疫性甲状腺疾病史，体检甲状腺一般无肿大，TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体常常阴性，患者甲状腺功能的改变多为暂时性，随着妊娠时间的延长会逐渐恢复正常。
问：甲亢孕妇宜选择哪种治疗方法？
答：甲亢的治疗方法通常分为三种：即抗甲状腺药物（ATD）治疗、手术治疗和放射性131碘治疗。
妊娠期甲亢首选甲状腺药物（ATD）治疗，只有在下述情况下才考虑手术治疗：
①ATD治疗效果欠佳；
②患者对ATD过敏；
③患者心理负担重，过度担心药物对胎儿的副作用，不能做到规律服药；
④患者甲状腺肿大明显、需要大剂量ATD才能控制住甲亢。
由于在孕早期或孕晚期手术容易引起流产，故手术时机一般选择在孕中期（即妊娠4～6个月）。
注意：孕妇甲亢禁用131I治疗，因为放射性碘剂可通过胎盘进入胎儿的甲状腺，导致胎儿甲状腺破坏，引起胎儿甲状腺肿大及甲减。
问：抗甲状腺药物该如何选用？
答：抗甲状腺药物（ATD）主要有两种：丙基硫氧嘧啶（PTU）和他巴唑（MMI）。
前者不易通过胎盘，致胎儿畸形的风险较小，缺点是可引起严重肝损害；后者有一定的致畸风险，但肝毒性相对较低，故美国甲状腺学会（ATA）建议，妊娠早期（器官形成时期）首选丙基硫氧嘧啶（PTU），妊娠中、晚期换用他巴唑（MMI）。二者互换比例为：100mgPTU约等于10mgMMI。
使用方法：
起始剂量：丙硫氧嘧啶50～100毫克，每日三次（或他巴唑10～20毫克，每日一次），患者症状控制、甲功正常后要及时减量。
当患者依靠最小剂量的抗甲状腺药物（PTU 50mg/d 或MMI 5mg/d）维持甲功正常数周后，可以停药（但TRAb特别高的患者除外），但为了避免复发，目前多主张维持治疗至妊娠32周～36周。停药后复发或药物减量后病情又加重者,可以再次服用抗甲状腺药物或增加药物剂量。
专家提示：
1）妊娠期间不宜将ATD与L-T4联用，因为这样势必增加ATD的用量，增加抗甲状腺药物毒、副反应发生，加大胎儿发生甲状腺功能减退和新生儿畸形的危险；
2）普奈洛尔与自发性流产有关，可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压等并发症，故应慎重使用；
3）服用抗甲状腺药物（ATD）期间，要注意经常化验肝功及血常规，一旦出现白细胞明显减少或肝功损害，要及时停药。
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甲亢合并肝功能不全，抗甲状腺药怎么用？丨主任查房
编辑：张德勇评论：
主任虐我千百遍，我待主任如初恋。「主任查房」第4期，继续讲讲甲亢治疗中需要注意的情况。
作者丨武汉市中医医院内分泌科主治医师 徐乃佳
来源丨医学界内分泌频道
今天周一，不多说，查房开始了......
问：甲亢合并肝功能不全，能否使用抗甲状腺药物？
答：甲亢合并肝功能不全，有以下三种情况可能：
①甲亢本身引起肝功能不全；
②抗甲状腺药物引起肝功能不全；
③其它肝病引起肝功能不全，或者同时合并①或②。
如病因考虑为②，可选择放射性碘治疗甲亢。如考虑为①或③，当轻中度肝功能不全时，予以还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂等护肝及营养支持治标。
当肝功能接近正常时，可试用抗甲状腺药物治疗，它们亦可引起肝损害，因甲巯咪唑的肝毒性较小，故宜选甲巯咪唑，用药后更需监测肝功能，起始量5～10 mg/天，每周监测肝功能，每周加量5 mg，加至15 mg/天，再视甲功和肝功调整，最大剂量30 mg/天；有研究显示，甲巯咪唑15 mg/天与30 mg/天的效果无异。
当肝功能重度损害，甚至肝衰竭时，需及时行人工肝支持治疗。对于①，甲亢控制后肝功大多恢复。
甲亢患者使用抗甲状腺药物前，先查肝功能，以便对症处理。如果在抗甲状腺治疗过程中出现肝损害，则应注意区分系甲亢本身引起的还是抗甲状腺药物引起的。若停用抗甲状腺药物、配合护肝治疗后肝功恢复，则疑为抗甲状腺药物引起，此时应予以停药、改用其他抗甲状腺药物或放射性碘治疗；反之，则为甲亢性肝损害。
问：促甲状腺素受体抗体（TRAb）阳性是Graves病的特征之一，部分Graves病患者检查TRAb为何呈阴性？
答：TRAb是甲状腺B细胞分泌的一类免疫球蛋白，按功能可分为甲状腺刺激抗体（TSAb）和甲状腺阻断抗体（TSBAb）两种。
若TSAb与促甲状腺素受体可（TSHR）结合，能模拟TSH的效应，促使甲状腺素合成分泌增加，从而引起甲状腺肿及Graves病；若TSBAb与TSHR结合，阻断甲状腺素合成分泌，从而引起甲减，故在部分桥本氏甲状腺炎患者的血液中也可检测到TSBAb。
鉴于条件所限，临床检测到的血清TRAb是一种混合性抗体，不能区别抗体的功能状态。Graves病患者血清TRAb阳性率和滴度水平均显著升高，且高于桥本氏甲状腺炎患者。甲亢患者若TRAb阳性则强烈提示Graves病，但因为试剂的敏感性不同，Graves病时可能出现阴性。
血清TRAb水平在亚急性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、妊娠等引起的一过性甲亢，以及某些正常人时也可呈阳性，但滴度偏低。
问：患者，男，42岁，体检发现促甲状腺素（TSH）下降，可以诊断亚临床甲亢么？
答：亚临床甲状腺功能亢进症是一种特殊类型的甲状腺功能亢进症，简称亚临床甲亢，是指血清TSH水平低于正常参考值下限，而总T3、总T4、游离T3、游离T4在正常值范围，伴或不伴甲亢症状。
如遇仅TSH下降，不能贸然诊断亚临床甲亢。引起TSH降低的病因主要有三大类：
①甲状腺本身合成分泌较多甲状腺素，造成持续性TSH降低，这是真正的亚临床甲亢；②各类甲状腺炎、药物引起短暂性TSH降低；③其它原因所致的与甲状腺病变无关的TSH降低。后两者都不是真正意义的亚临床甲亢。
目前观点是，亚临床甲亢分为两种，血清TSH：0.1～0.4 mU/L为部分抑制型；血清TSH＜0.1 mU/L为完全抑制型。
65岁以上完全抑制型、部分抑制型患者经治疗后，可能避免严重的心血管事件、骨折和进展为临床甲亢的发生，可以治疗；65岁以下的完全抑制型患者，因为有进展为临床甲亢的风险，尤其是在有症状和（或）潜在的风险因素或伴随疾病的患者也可以治疗；年轻无症状的部分抑制型患者不建议治疗。
问：哺乳期，甲亢患者如何进行ATD治疗？
答：甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶从乳汁中分泌极微量，对婴儿几乎无影响。但鉴于丙基硫氧嘧啶的肝毒性，甲巯咪唑是首选，剂量达到20～30 mg/d是安全的；必须选择丙基硫氧嘧啶时，300 mg/d的剂量也是安全的。
母亲应该在哺乳完毕后服药，药物均应分次服用，服药后间隔 3～4小时再进行下一次哺乳。
（「主任查房」第3期可点击左下角“阅读原文”查看）
（本文为“医学界内分泌频道”原创文章，转载须经授权并注明作者来源）
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（转载请注明出处和)妊娠期甲亢，必须了解这些关键问题（下）丨主任查房_健康新闻_爆笑窝
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「主任查房」第6期，一起看看，孕妇甲亢的理想控制目标是什么？妊娠期间如何监测“甲功”？ 作者丨山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任 王建华 来源丨医学界内分泌频道 问：甲亢病人能否怀孕？ 答：未控制的甲亢（主要指Graves病）可使孕妇流产、早产、先兆子痫、胎儿宫内窘迫、胎盘早剥、胎儿体重过轻、死产、甲状腺危象、充血性心力衰竭等不良妊娠结局的风险明显增加；不仅如此，母体的甲状腺刺激抗体（TSAb）还可经过胎盘进入胎儿，刺激胎儿甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢。 因此，在甲亢没得到良好控制以前，患者暂时不宜怀孕。 但甲亢患者如果病情控制良好，甲功正常，当前处于小剂量抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）维持阶段或已经停药，则完全可以怀孕；如果患者的甲亢是在妊娠期间新发现的，在向其告知继续妊娠可能面临的风险之后，如果病人选择继续妊娠，则首选ATD治疗甲亢，或者在妊娠4～6个月期间给予手术治疗。 需要强调的是，甲亢孕妇切勿擅自停药。事实上，在小剂量应用ATD的情况下怀孕，既可确保甲状腺功能正常又不会对胎儿产生不良影响，对母婴双方都很安全。注意，怀孕期间的药物调整非常重要，必须在专科医生指导的指导下进行。 问：甲状腺疾病患者的后代一定会得甲亢或甲减吗？ 答：自身免疫性甲状腺疾病（如毒性弥漫性甲状腺肿和桥本甲状腺炎）具有遗传倾向。父母有甲状腺疾病，其子女患甲状腺疾病的几率会增加，但不表示后代一定会患甲状腺疾病。 因此，患有甲状腺疾病的患者及其子女都应当了解甲状腺疾病的一些基本常识，定期检查甲状腺，以防患于未然。 问：孕妇甲亢的理想控制目标是什么？ 答：抗甲状腺药物（ATD）可以通过胎盘屏障，大剂量ATD可能会导致胎儿甲减，不仅影响胎儿的智力发育，还可造成胎儿甲状腺代偿性肿大，导致难产。 因此，妊娠期甲亢的控制目标是用最小剂量的ATD，力求在尽可能短的时间内使血清FT4水平达到并维持在正常范围上1/3的水平，避免甲减对胎儿脑和神经系统发育造成不良影响。 问：妊娠期间如何监测“甲功”？ 答：孕妇的甲亢症状往往在妊娠早期加重，在妊娠中、晚期病情逐渐减轻，少数患者（20%左右）甚至可以完全缓解，因此，需要经常监测甲功。 一般建议：在孕妇甲功异常时，每2～4周查一次甲状腺功能；孕妇甲功正常后，可延长至4～6周查一次。根据检查结果及时调整ATD的用量。 需要注意的是：必须把FT4而不是TSH作为孕期观察病情和调整用药的主要依据，这是因为药物治疗后，FT4改善快、TSH改善慢，血清FT4达到正常后数周TSH水平仍处于抑制状态。如果TSH也已恢复正常，则表明甲亢得到有效控制，提示抗甲状腺药物应该减量或停药。 问：孕妇监测TRAb有什么临床意义？ 答：1）对产妇的影响：如果孕妇甲状腺受体抗体（TRAb）浓度很高，预示产后患者甲亢容易复发或加重。 2）对胎儿的影响：甲状腺受体抗体（TRAb）包括TSH受体刺激抗体(TSAb)和TSH受体阻断抗体(TSBAb) ，这些抗体皆可通过胎盘，TSAb有可能引起新生儿甲亢，TSBAb有可能引起新生儿甲减。 因此，对TRAb阳性产妇，分娩后也需要监测母婴双方的甲状腺功能，一旦发现问题，及时采取治疗措施。 问：服用抗甲状腺药物（ATD）期间可以哺乳吗？ 答：传统观念认为，母亲甲亢不能哺乳。但近年的诸多临床研究表明，甲亢患者服用中等剂量（PTU＜300㎎/日或MMI＜20㎎/日）的抗甲状腺药物（无论是PTU还是MMI）产后哺乳是安全的，不会影响婴儿的甲状腺功能，也未发现粒细胞减少、肝功损害等并发症。 为安全起见，建议患者在哺乳后立即服药，4个小时之后再喂第2次奶，使哺乳与上次服药间隔至少3～4小时，此时母乳中药物浓度已经很低，对婴儿几无影响。 当然，也不要忽视对婴儿甲状腺功能的监测。 问：甲亢孕妇在饮食上应注意什么？ 答：甲亢孕妇主张低碘、高热量、高蛋白、富含维生素饮食。 1）严格控制碘摄入，忌用含碘高的食物如海带、紫菜、海鱼、虾皮等，忌用某些含碘药物如乙胺碘呋酮等，各种含碘的造影剂也应慎用； 2）每日给予足够碳水化合物以纠正过度消耗，正常3餐外可适当增加2～3餐；保证蛋白质供给，每日每千克体重供应蛋白质1.5～2.0克； 3）补充钙剂及多种维生素，尤其是B族维生素；维生素D是保证钙、磷吸收的主要维生素，同时补充维生素A和C； 4）甲亢患者常伴有排便次数增多或腹泻症状，所以对纤维多的食物应加以限制。 「主任查房」系列，点击蓝字即可查看往期内容： 妊娠期甲亢，必须了解这些关键问题（上）丨主任查房 甲亢合并肝功能不全，抗甲状腺药怎么用？丨主任查房 甲亢治疗，如何调整药量？丨主任查房 本文相关推荐：
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