吗啡给药途径及其剂型研究进展
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吗啡给药途径及其剂型研究进展
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吗啡是从阿片中提取的一种生物碱，可直接作用于中枢神经系统和肠壁的阿片受体而产生镇痛作用，是治疗中、重度癌性疼痛的重要止痛药，其不良反应主要有眩晕、情绪改变、精神忧郁等[1]。许多药学研究者希望通过改变其给药途径或剂型来减少其不良反应，并延长其镇痛作用持续时间。笔者根据近几年国内、外相关文献对该方面研究进展做一综述。
1硬膜外给药及鞘内给药
对重度疼痛的患者从神经轴输注吗啡是一种较好的选择。硬膜外给药和鞘内给药都是有效、无创和安全的[2]，但其缺点是需要多次注射药物，增加了患者感染机会。KimT等[3]研制了单剂量吗啡脂质体缓释制剂（DTC401），并通过硬膜外给药方式将其注入小鼠体内，与硫酸吗啡相比，DTC401止痛时间延长，不良反应的发生率降低[3]。YakshTL等[4,5]对吗啡脂质体经硬膜外给药后的药动学及引起局部组织损害的可能性进行了研究，结果表明，脂质体可限速持续释放，同时未见不良反应发生率增加，对局部组织也未造成损害。StaatsPS[2]认为，鞘内给药的优越性是所需剂量低，无需输入泵，且患者感染率低。AndersonVC等[6]对40名患者鞘内给予吗啡后的安全性和有效性进行试验后认为，鞘内给药是一种安全、有效的治疗方法[6]。GrantGJ等[7]对小鼠鞘内给予吗啡脂质体后的镇痛持续时间、毒性和药物在脑内分布情况等进行了研究，结果显示，给予单剂量25mg的吗啡脂质体即能显著延长镇痛时间，并降低吗啡的毒副作用。
直肠给药是指药物经肛门进入肠管后，借助直肠粘膜的吸收迅速进入大循环，从而发挥药效，以治疗全身或局部疾病的给药方法。目前，对吗啡制剂经直肠给药后的效果尚有争论。张勇[8]将40例癌痛患者分为两组，分别口服和直肠给予吗啡缓释片30mg，然后观察两组的镇痛效果和不良反应。结果发现，两组均有明显的镇痛效果，且疗效及不良反应比较也无明显差异，由此认为硫酸吗啡控释片经直肠给药是一种控制癌症疼痛的安全、有效和简单的方法。而KaikoRF等[9]经直肠给予吗啡控释片（MSC）、吗啡速释栓（RMS）和口服MSC（均为30mg）的生物等效性比较研究认为，吗啡控释片经直肠给药后疗效不确切，尚需进一步验证，并建议目前不宜采用直肠给药。BarnhartMD[10]等通过动物（犬）实验证实，吗啡栓剂只有给予高剂量才能达到较高的血药浓度，而单剂量直肠给药达不到止痛标准，并认为吗啡经直肠给药与口服给药相比，前者生物利用度没有提高。
AnlarS等[11]选用生物粘附材料羟丙基甲基纤维素和卡波姆作为主要附加剂，加入药物压制成片后粘贴于口腔粘膜处，发现其有控释作用，并证实药物可直接进入人体循环，避免了首关效应。BeyssacE等[12]对12名健康志愿者应用吗啡生物粘贴颊片后测定了其生物利用度，结果显示，吗啡生物粘贴颊片60mg与口服控释片30mg的相对生物利用度均为98％。TassinariD等[13]将硫酸吗啡控释片以口腔粘膜给药的方式用于喉癌患者，结果引起吗啡中毒。作者据此认为，吗啡由于脂溶性弱，不易通过粘膜吸收，而通过口腔粘膜给予吗啡控释片，药物长时间滞留在口腔中，不仅导致粘膜溃烂，而且由于通过粘膜吸收避免了肝脏的首关效应，使得血中吗啡浓度过高而致中毒。
在一项单中心、开放型、分组实验[14]中，MikkelsenLP等比较了吗啡皮下药物释放新型系统（MEDIPAD系统）、标准输注泵（CADD－MICRO）释药系统和吗啡控释片三者的药动学参数、安全性及耐受性。前两种透皮给药系统在给药初期药动学参数（AUC、Cmax）相似，即在吸收速率和吸收量方面两者具有生物等效性。而MEDIPAD与后两种给药方式相比，可迅速提高吗啡的血药浓度，且注射部位反应较轻。经临床评价发现，MEDIPAD系统具有使吗啡迅速吸收的作用，用量小且操作方便，具有临床可行性。RhodesDJ等[15]报道了一种新的给药系统――一个按扭大小的多聚物，内含水化吗啡，当植入皮下后，可以恒速释放吗啡。TaskerRA等[16]皮下注射吗啡壳聚糖胶体4.8mg/kg，10min内起效，60min内达峰，药效可持续6h；相同剂量的硫酸吗啡注射液在30min内达峰，但药效只能持续2h。另外，两种制剂的分布与消除方式比较无显著性差异。动物（犬）实验结果显示，吗啡壳聚糖胶体与吗啡注射剂的不良反应相似。
WardME等[17]成功研制了一种新的单剂量吗啡液体喷雾系统（AERX），并对其经肺部给药的可行性进行了研究。实验结果表明，吗啡喷雾剂的生物利用度几乎与静脉输注制剂一样，而前者给药更方便、快捷。DershwitzM等[18]比较了吗啡喷雾剂经肺部给药与吗啡静脉给药的药动学和药效学参数，结果发现两者起效和作用持续时间相似，生物利用度均为59％。
6其他给药途径和剂型LiiumL等[19]报道了一种新的、以壳聚糖为基质的吗啡鼻腔给药系统，在对羊进行的实验中，其生物利用度是常规吗啡溶液的6倍～7倍。该给药系统对健康志愿者的试验结果显示，其吸收迅速，达峰时间为15min，生物利用度为60％。其代谢参数与常规静脉给药方式基本相似，可迅速、有效地解除患者的疼痛症状。
脑室内注射吗啡是近年在癌痛治疗中出现的一种新的方法。RaneyJP等[20]研制了一种植入装置，可实现吗啡经脑室给药，当传统方法失效时采用该装置给药，效果很好，无并发症发生，且患者可在家属协助下自行按时间表给药。路红社等[21]经脑室内注射吗啡治疗5例因鼻咽癌颅底侵犯所致顽固性癌痛患者，取得理想效果。
夏小萍等[22]观察了以红细胞作为载体的吗啡（红细胞包蔽吗啡，RBC－M）用于老年患者全髋关节置换术后的镇痛效果。试验采用双盲法，并以主观评分法评价术后镇痛效果，结果表明，RBC－M对受试者具有满意的镇痛效果与安全性。
综上所述，对吗啡制剂研究较多的有缓释片、脂质体、雾化吸入剂及生物颊粘贴片等，但总体而言，吗啡新剂型的研究还不够成熟，新剂型种类的开发及载体材料的应用略显单一。参考文献略
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