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自身免疫性脑炎能治好吗？有后遗症吗？
状态：就诊前
希望提供的帮助：
请问这个病能治好吗？治好需要多久时间，治好的大脑会不会有问题，激素打太多是不是很伤，有没有别的药代替激素。
所就诊医院科室：
上海儿童医院 神经内科
这位家长朋友你好！激素是目前针对该病最有效的药物，病初需要大剂量甲强龙冲击治疗。
状态：就诊前
用了这个药多久才会出现脑子坏死的现象，像他现在会说话了，也会认识人，病发前就是只有抽筋，偶尔不吃饭，有点呕吐，从病发到现在一直都可以走路，现在的状态要多久才能好。
孩子目前的症状是有好转的，激素不会引起脑组织坏死，后期激素是缓慢减量的疗程根据病情恢复的情况。
状态：就诊前
医生说这个药要是长期用会出现脑子坏死或肥胖等副作用。我现在好怕药的副作用，这个病一般需要多久才能康复？
状态：就诊前
复发的的可能性大不大？医生说他这个病是阳性的，比较严重，不太好治。
长期使用会导致脂肪重分布，脑坏死可能性很小但有发生股骨头坏死可能，一般疗程在半年左右，具体根据病情恢复的情况。
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小儿内分泌、肾脏和风湿免疫性疾病诊断和治疗，具有深入研究和丰富的临床经验。1、小儿内分泌及遗传代谢性疾...
胡旭，男，主任医师，安徽省六安市人民医院儿科中心副主任，安徽医科大学附属六安医院儿科教研室主任，硕士...
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青岛妇女儿童医院
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副主任医师自身免疫性脑炎的研究进展
作者单位：
首都医科大学附属北京同仁医院神经内科;首都医科大学附属北京同仁医院中心实验室
母体文献：
2015北京医学会神经病学学术年会论文集
会议名称：
2015北京医学会神经病学学术年会&&
会议时间：
会议地点：
主办单位：
北京医学会,北京医学会神经病学分会
基金项目：
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&&8:00-11:30,13:00-17:00(工作日)【图文】自身免疫性脑炎_百度文库
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自身免疫性脑炎
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你可能喜欢神经综述：自身免疫性脑炎：近期进展和新兴挑战
摘要近年来，人们对于神经系统疾病中免疫失调和自身免疫相关的认识大大提升。临床综合征的识别，可靠的诊断方法，早期针对性的免疫疗法可使这些发病率较高的急性和亚急性神经系统疾病获得较理想的结局，但如果治疗不及时的话，会有明显的死亡率。本综述主要聚焦于近来迅速扩大的自身免疫性脑炎领域。我们将阐述抗细胞内抗原抗体相关边缘叶脑炎和神经元表面抗体综合征（NSAS）（抗原位于神经元表面且为主要受体或突触蛋白）的区别。本文重点为电压门控钾通道复合物相关抗体介导的脑炎、抗NMDA受体脑炎、抗多巴胺2受体抗体相关的基底节脑炎，并按时间顺序突出NSAS的重要发展。同时将回顾一些有争议的问题比如血清抗体作为生物学标志物的复杂性，中枢神经系统自身免疫何时起始以及这些抗体可能的致病机制。文章还要讨论临床医生面临的治疗上的挑战，如治疗的时机，二线治疗的作用，关键概念将以临床案例的形式突出强调。未来的研究方向将包括新型抗原和其致病性的识别，以及针对确诊为NSAS患者的最有效治疗策略的评价。
近来，免疫失调和自身免疫在神经系统疾病中的作用已成为相当多研究的主题。本综述将聚焦迅速扩大的自身免疫性脑炎领域。
边缘叶脑炎（LE）于20世纪60年代被首次描述，指亚急性起病的事件记忆丧失，意识障碍和躁动。LE可出现幻觉、癫痫、睡眠障碍、颞叶内侧面及海马影像学信号改变等。经典的LE多是副肿瘤相关。抗肿瘤神经细胞内抗原的抗体多为核蛋白或胞浆蛋白，如Hu，Ma，和Ri等，与某些恶性肿瘤，如肺癌和睾丸肿瘤等相关。这些与有限的恶性肿瘤亚型相关的抗体可通过标准化的检测证实，并可出现多种神经系统症状。临床过程通常呈单相并持续进展，预后不良，治疗上采取直接切除潜在的恶性肿瘤。抗肿瘤神经抗原抗体并非直接致病，而是肿瘤相关的生物标志物，对它们的检测可促使对与其相关潜在肿瘤的调查研究。之前包括被动转移或主动接种抗原的动物模型在内的研究未能重现这些临床症状，而最近公布的研究结果也显示，神经元细胞死亡是由于T细胞介导的细胞毒性，更倾向于这组抗体并不具有直接致病性的论点。
另一组自身免疫性脑炎患者群体，已证实其抗神经元细胞表面抗原表位的自身抗体并不在细胞内，而是在细胞外。这组抗体群被称为“神经元表面抗体”（NSAbs），与之相关的神经系统表现称为“神经元表面抗体综合征”（NSAS）。Lancaster等归纳NSAbs有五个特点：细胞外抗原表位，抗体结合在靶抗原转染的细胞中可见，抗体能改变神经抗原的功能或结构，抗体的下游效应常可逆，抗原瓦解后的临床表现与遗传学或药理学模型一致。抗原通常是受体或突触蛋白复合物，与突触传递和可塑性机制紧密相关。已证实的靶点包括电压门控钾通道复合体（VGKC），如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）和接触蛋白相关样蛋白2（CASPR2）的组成部分，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR），γ-氨基丁酸受体（GABABR）和甘氨酸受体。NSAS似乎远比LE普遍，其与肿瘤神经抗体相关，常为复发病程，总体预后较好，副肿瘤性的较少见。相关的恶性肿瘤的发病率取决于所讨论的抗体，但很少超过70％。表1和2是对常见和新发现的NSAbs相关综合征的临床和实验室特征的详细描述。因某些NSAbs如AMPAR，GABAβR和表2中所列仅见于少数患者，随着对这些综合征认识的提升和患者人数的增加，这些NSAbs相关的临床表型将会发展壮大。
另一种感兴趣的抗原——谷氨酸脱羧酶（GAD），与细胞内肿瘤神经抗原不同，抗GAD抗体相关的神经系统综合征通常是非副肿瘤性且对免疫治疗敏感。抗GAD抗体相关的症状不符合NSAS的诊断标准，因为GAD是一种细胞内抗原。抗GAD抗体可存在于某些LE患者中（包括那些存在其他明确的NSAbs如AMPAR的患者），还可见于1型糖尿病，僵人综合征，颞叶癫痫，和小脑性共济失调。与1型糖尿病患者相比，伴有神经系统障碍的患者其抗GAD抗体滴度要高得多（＞1000 IU/毫升）。
表1 已基本明确的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点
婴儿-老年，常见于2-40岁
30-80岁（中位数60岁）
45-80岁（中位数60岁）
40-90岁（中位数60岁）
25-75岁（中位数60岁）
5-69岁（中位数49岁）
女性可多达80%
神经系统表现
行为障碍、精神错乱、紧张、癫痫发作、失语症，运动障碍（包括口舌运动障碍, 中枢性肺换气不足，自主神经障碍）
面-臂肌张力障碍样发作、边缘叶脑炎、癫痫(多为强直发作)、肌阵挛、快速进行性痴呆(可误诊为CJD)，睡眠障碍
周围神经兴奋过度或神经性肌强直 (Isaacs综合征)，Morvan综合征,边缘叶脑炎(少见)，睡眠障碍
边缘叶脑炎、不典型精神病
边缘叶脑炎，多达80%的病人有明显的癫痫发作
进展性脑脊髓炎伴强直，僵人综合征
脑脊液化验
90%异常，淋巴细胞增多，鞘内寡克隆带出现和蛋白升高
25%异常，CSF多无殊
90%异常，常有鞘内寡克隆带
80-90%异常，常有鞘内寡克隆带
CSF多变，可有蛋白升高，淋巴细胞增多，出现寡克隆带；也可正常
影像学特点
多达50%异常；颞叶内侧面高信号，局灶皮层T2WI/FLAIR高信号
85%的颞叶内侧面FLAIR高信号
40%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号
90%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号
65%颞叶内侧面FLAIR高信号
合并肿瘤的类型与发生率
女性可合并卵巢畸胎瘤＞15年，也可为其他肿瘤（胸腺瘤、纵隔或睾丸畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤），很大一部分为非副肿瘤性(特别是儿童和男性)
少见，＜20%（肺，胸腺）
20-40%（胸腺瘤）
70%（小细胞肺癌，乳腺癌，胸腺癌）
45-60%（小细胞肺癌）
通常为非副肿瘤性；已报道的有肺癌，霍奇金淋巴瘤，胸腺瘤
可合并GAD65-IgG抗体
表2 新近出现的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点
0.4-15年；平均6.7年
神经系统表现
运动障碍(肌张力障碍、帕金森样表现、舞蹈症、眼扑动、运动性抽动),精神症状(易激惹、抑郁、精神错乱、情绪不稳)和相关的症状(脑病、睡眠障碍、缄默，意识水平降低)
持久的脑炎，表现为易激惹、肌阵挛、震颤、癫痫发作
Ophelia综合征——精神症状、认知功能和记忆障碍
脑脊液化验
CSF淋巴细胞不同程度增多
CSF淋巴细胞增多±寡克隆带
CSF淋巴细胞增多
影像学特点
6/12患者MRI异常，包括基底节区急性期强化, 慢性期胶质增生
MRI正常或非特异性的白质病变,一位患者出现非血管炎性新梗死灶
MRI表现多样——颞叶内侧面T2WI高信号、皮质高信号和脑桥高信号，病灶可有强化
合并肿瘤的类型与发生率
最初的病例报道无肿瘤描述
最初案例无肿瘤描述
霍奇金淋巴瘤
初次症状改善后3/12基底节受累的患者出现复发
7/12为非高加索人种
Kv4.2钾离子通道亚基；前驱的腹泻被认为是肌间神经丛表达DPPX的继发症状
抗肿瘤治疗±激素治疗后可好转
注：DPPX=dipeptidyl-peptidase-like protein-6（双肽基-肽酶样蛋白6）, D2R=dopamine 2 receptor(多巴胺受体2),mGluR5=metabotropic glutamate receptor 5(代谢型谷氨酸受体5)
2特殊综合征
2.1 VGKC复合物相关抗体介导的脑炎
细胞膜上的VGKC被认为是决定神经元兴奋性的重要蛋白质。起初，针对它的抗体多与周围神经系统疾病有关，如获得性神经性肌强直或Isaacs综合征和痉挛-肌束震颤综合征（Cramp-fasciculation syndrome）。随后，出现了VGKC复合物相关抗体阳性的患者中枢神经系统受累的报道，如Morvan综合征——神经性肌强直伴有认知功能障碍，睡眠障碍和家族性自主神经功能异常。有中枢神经系统症状的患者其VGKC复合物相关抗体的滴度水平通常比周围神经受累的患者高（＞1000 pM）。在LE患者中，VGKC复合相关抗体也曾见于描述，患者表现为急性或亚急性遗忘性脑病，伴有意识模糊，癫痫发作，快速动眼期睡眠行为障碍，认知功能障碍，低钠血症和颞叶内侧面MRI信号改变。正常的脑脊液（CSF）检验结果不应排除本病可能，因为多数患者CSF并无淋巴细胞数增多，蛋白升高或出现寡克隆带。尽管在一些VGKC复合物相关抗体介导的LE患者中发现合并恶性肿瘤如胸腺瘤或肺癌，但其本质是通常是非副肿瘤性的。也曾有报道不常见的表现如舞蹈症和慢性疼痛与VGKC抗体有关。也有一部分癫痫患者体内存在VGKC复合物抗体，提示一些对常规抗癫痫药物反应较差的癫痫患者可能有免疫介导的病因存在。
为理解VGKC复合物相关抗体研究的进展，了解抗体检测的方法学很重要。不同于其他NSAb，VGKC复合物测定不涉及抗原转染的细胞系，而是利用树眼镜蛇毒素结合VGKC复合体（包括相关的蛋白质），用免疫沉淀反应测量抗体结合量。现已明确，大多数抗VGKC抗体阳性血清并不直接结合VGKC复合物，而是与VGKC复合物相关蛋白如LGI1，Caspr2和接触蛋白2等紧密结合。
LGI1是结合到突触前解聚素和金属蛋白酶结构域包含蛋白（metalloproteinase domain-containing protein）（ADAM）23和突触后ADAM22的分泌型神经元突触蛋白，并调节Kv1.1和Kv1.2亚基。LGI1基因突变与常染色体显性遗传的颞叶癫痫相关。大部分之前被认为是VGKC介导的LE患者实际上的靶点是LGI1。LGI1抗体最常与成人起病的短暂而频繁的动作事件相关，包括单侧上肢肌肉抽搐及同侧面部痛苦表情，被称为“面-臂肌张力障碍样发作（faciobrachial dystonic seizures）”。使用“seizure”这个术语是有争议的，因为这些发作性事件通常没有相关的脑电图改变。LGI1相关的症状较经典的LE进展更为迅速，并且是快速进行性痴呆病因学上的一个重要鉴别诊断。部分患者无需治疗可自行缓解。剩下的患者可能对抗癫痫治疗有不同的反应，其中一些患者耐药，但对免疫治疗效果显著，早治疗可避免进展为完全型LE。
Caspr2是属轴突蛋白IV超家族的一种跨膜轴突蛋白，在中枢和外周神经系统有髓鞘的轴突的靠近旁结节区呈强阳性。编码Caspr2的基因（CNTNAP2）突变可与孤独症、癫痫、强迫症以及Tourette综合征（即抽动秽语综合征）等相关。Caspr2抗体相关的神经系统症状包括肌肉痉挛和肌束颤动。在10％的特发性小脑性共济失调患者中也发现了Caspr2抗体。
虽有一些重叠，但LGI1抗体阳性的患者更多与LE或癫痫相关，且主要为非副肿瘤性，而那些Caspr2抗体阳性的患者可表现为Morvan综合征或外周神经过度兴奋神经性肌强直谱系疾病，且可合并胸腺瘤。当选择性的研究Morvan综合征时发现，患者中可见高滴度的Caspr2抗体，偶尔有低级滴度的LGI1抗体，多达40％的患者合并肿瘤（通常为胸腺瘤）。
2.2 抗NMDA受体脑炎
一类有特殊临床表型的患者（脑炎、突出的神经精神症状和运动障碍）被认识已有一段时间了，尤其是在儿童中，之前这些症状曾被描述为免疫介导的舞蹈症脑病综合征（immune mediated chorea encephalopathy syndrome），昏迷相关剧烈爆发的异常运动（coma associated with intense bursts of abnormal movements），和运动障碍性昏睡性脑炎（dyskinetic encephalitis lethargica）。Dalmau等最先将这组症状作为一个紧密结合的综合征，称为抗NMDA受体脑炎。这些患者的血清或脑脊液中可发现有针对NMDA受体NR1亚基细胞外抗原表位的抗体。
该综合征最初报道见于年轻女性，在疾病早期可有病毒感染的前驱症状，后出现精神异常、认知功能障碍和癫痫发作，后期可有自主神经功能异常、运动障碍和中枢性肺换气不足，提示病变从开始位于皮质区到后来逐渐延伸至皮质下。认知功能和精神症状包括短暂失忆，性格和行为学的改变，易激惹、偏执狂、紧张和精神错乱等。刻板的过度运动症状包括兔嘴样咀嚼动作，重复的肢体运动如骑自行车。紧张性姿势如蜡样屈曲。而口面部和舌运动障碍被认为是其特征，其他过度运动性运动障碍也曾见于描述，如眼动偏差、角弓反张、舞蹈症、肌张力障碍样肢体姿势和肌强直和眼阵挛-肌阵挛等。皮质纹状体通路的中断和脑干中枢模式发生器的去抑制被认为是其运动障碍凸显的一种可能机制。
从最初的描述到随后进一步的研究已经扩大了这种综合征的临床表型。一些抗NMDA受体抗体阳性的患者有突出的或孤立的精神症状，肌张力障碍或癫痫，并没有经典病程不同时期的表现，可能代表了顿挫型（不完全型）抗NMDAR脑炎。最初描述这种综合征的研究团体诊断并随访了577例患者后发现，抗NMDA受体脑炎的发病率远比最初想象的高，事实上已成为非感染性脑炎的最常见病因（除了儿童急性播散性脑脊髓炎）。在一项回顾性研究中，多达1％的先前归为未知病因脑炎的ICU患者，后来证实是抗NMDA受体脑炎。在加利福尼亚脑炎项目中，抗NMDA受体脑炎的患病率超过了病毒性脑炎如单纯疱疹病毒（HSV）-1感染。重要的是，抗NMDA受体脑炎并不局限于女性，伴睾丸畸胎瘤的男性患者也可出现“典型”的临床表现。其他恶性肿瘤包括纵隔和睾丸的畸胎瘤，霍奇金淋巴瘤，小细胞肺癌和神经母细胞瘤也已明确可与抗NMDA受体脑炎相关。这种综合征在婴儿和儿童中已被广泛报道，但幼儿患者中并非女性占主导，且与肿瘤相关性不强。与卵巢畸胎瘤的关联程度不如起初认为的那么强，在一系列的研究中发现多达80％的抗NMDA受体脑炎患者均为非副肿瘤性。
多数患者的脑脊液化验无异常，也可有不同程度的淋巴细胞增多，蛋白水平升高，出现寡克隆带。MRI可正常，也可表现为颞叶内侧面FLAIR高信号或额叶/顶叶局部区域高信号。其它研究表明，FDG-PET可见急性期皮质代谢亢进，亚急性期代谢减退。
根据提出的用于解释抗NMDA受体临床表现的模型推测，抑制性GABA能神经元和谷氨酸能突触中的NMDA受体下降以导致细胞外谷氨酸水平增加，进而引发额纹状体综合征，从而出现神经精神症状，脑干中枢模式发生器的去抑制引起的复杂运动障碍以及延髓-脑桥网络中断引起的中枢性肺通气不足。NMDA受体在突触可塑性，学习及记忆中起重要的作用，这也许可解释患者出现的广泛认知功能改变。
从临床上免疫调节治疗有效及抗体滴度与患者结局之间的的密切关联可推测NSAbs的致病作用。抗NMDA受体的自身抗体可通过抗体介导的加帽以及表面NMDAR内化机制导致NMDAR突触定位和表面密度产生可逆性的下降。这种作用特异性针对NMDA抗体及其功能，并没有影响其他谷氨酸受体或突触蛋白或细胞存活。海马和杏仁核因NMDA受体浓度高可能更容易因血脑屏障的破坏而受到抗体的攻击。多数患者临床上完全康复提示这个过程可逆，也可进一步区分抗肿瘤神经细胞内抗原的抗体相关的脑炎。然而，一些患者不能恢复，理论上可能是其它非可逆致病机制的作用。
就下游效应而言，NMDA受体自身抗体可能在改变GluN2-NMDA受体亚型的表面运输和分布以及受体酪氨酸激酶（EPHB2R，通常调节突触可塑性和功能）的分布上发挥作用。近来更多的突变受体研究表明，NR1细胞外N-末端氨基酸N368/G369是决定免疫活性的重要因素，提示可能在表位的形成和抗体的识别中起重要的作用。
通过完全康复或仅有轻度后遗症的患者的随访可研究抗NMDA受体脑炎的预后。然而，尽管较多文献报道认为本病对免疫疗法反应良好，并且致病机理上提示NMDA受体的破坏具有可逆性特点，约45％的患者仅部分恢复，30%的患者预后不佳，死亡率接近4％。肿瘤切除和免疫治疗并非康复必需，因为部分患者在没有任何免疫治疗的情况下就能恢复。然而，自行好转是以长期住院和重大并发症为代价的，因此鼓励早期针对性治疗，诊断为本综合征并发现抗体的患者建议立即开始免疫疗法。但仅有48％的不伴肿瘤的患者及80％的合并肿瘤的患者，在一线免疫治疗后得到实质性的改善。副肿瘤群体中，卵巢切除术和临床改善的时间有显著的相关性。一项纳入577例抗NMDA受体脑炎患者的综合性多中心队列研究表明，只有53％的患者对皮质激素，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换等一线治疗有反应。综合性的认知评估表明，多数患者存在显著持久的认知功能损害，特别是NMDA受体在其中发挥关键作用的执行功能和记忆方面。早期治疗可使认知功能评分显著改善。这些观察结果显示，自身免疫性脑炎（如抗NMDA受体脑炎）的治疗预后，可能并不总是很理想，长期患病状态可能被低估。预后良好的预测因素包括早期治疗管理和避免进入重症监护。那些一线治疗未改善，后接受二线治疗的患者，相比于那些没有接受额外治疗的患者，预后更好，复发率低。曾有患者在临床表现出现长达18个月后症状才逐渐改善，表明恢复过程可持续很久。
很明显，在首发症状出现后的早期诊断和免疫治疗可降低血液循环中抗NMDA受体抗体的水平，降低复发可能，改善疾病预后。高达12-25％患者可出现复发，其危险因素包括初次发病时未予免疫治疗及未发现合并肿瘤。症状的复发可提示肿瘤复发的可能，也可与肿瘤的活动性无关，甚至在初次表现长达15年后出现。肿瘤的发现可与首次脑炎临床表现间隔7年时间。女性抗NMDA受体脑炎患者15年后血清和脑脊液中仍可发现抗NMDA受体抗体，尽管她们生理功能完全正常，提示疾病表现可能依赖于除CSF或血清抗体水平以外的其他因素。
2.3 基底节脑炎
区域性脑炎综合征明特定的累及基底节区，先前也曾称为“基底节脑炎”和“昏睡性脑炎”。认为这些疾病具有自身免疫的病因。
抗NMDA受体脑炎患者常表现为全脑炎，累及皮质和皮质下，而基底节脑炎患者更多表现为孤立的皮质下功能异常，包括运动障碍，如帕金森样症状、肌张力障碍或舞蹈症。还可有嗜睡和精神症状如注意力不集中、情绪不稳、强迫性精神障碍和精神错乱。
一些患者可见炎性脑脊液（淋巴细胞数增多和寡克隆带）及组织病理学上基底节区淋巴细胞套样改变，免疫治疗反应好，临床症状改善，均支持这是针对深部灰质神经元的自身免疫过程。这类患者的FDG-PET检查常可见基底节区高代谢。部分患者MRI提示基底节区水肿及T2WI高信号，有时脑干信号也可变化，后期随访复查可显示基底节萎缩和胶质增生。
基于多巴胺作为神经递质的重要作用及其对运动及精神障碍的影响，Dale等人分析这类患者中，多巴胺受体可能是自体抗体的作用靶点。17位基底节脑炎儿童患者中的12位抗NMDAR抗体阴性，但抗细胞外多巴胺受体2（D2R）免疫球蛋白G（IgG）的水平升高，而对照组 67位儿童并未发现。D2R阳性与多巴胺受体1、3或5，多巴胺转运体或NMDA受体无直接关系。D2R基因敲除后的脑组织D2R免疫标记显著减少，从而进一步支持D2R为靶抗原。有趣的是，近年来诊断的基底节脑炎患者在早期给予免疫治疗后，临床上完全恢复伴抗体滴度相应减少。相反，那些回顾性诊断的患者只接受激素治疗或未予免疫调节治疗，则残留神经精神后遗症，且血清抗体滴度持续较高。一些抗D2R抗体持续阳性的患者随后可复发，越来越多的自身免疫性脑炎的研究中提到了这一特点（结果未发表）。尽管这些抗体与D2R的胞外区域结合，但其致病性尚未得到证实。进一步的研究重点在于评估D2R抗体在成年患者及其他疾病亚型的中作用。
3挑战与困惑
3.1 血清或CSF抗体可否作为生物学标记物？
通过血清来检测自身抗体非常方便且相对损伤小的，但需要考虑到将血清抗体作为一种诊断工具时的注意事项。应重视NSAbs的潜在非特异性。多发性硬化，血清阴性的视神经脊髓，甚至克雅病的患者中也可存在抗NMDA受体抗体。同理，VGKC复合物相关抗体也可见于非典型表现的LE患者中。在多达5%的老年人群与13％无明确的神经系统症状的胸腺瘤患者中，可检测到低滴度的VGKC复合物相关抗体。肌萎缩性侧索硬化，Bickerstaff脑炎和Miller-Fisher综合征以及急性甲型流感患者中也有VGKC复合物相关抗体的案例。同时存在两种NSAbs阳性的患者也已有报道。这些例子提示，血清NSAb的特异度并非100％。特别是在血清滴度低的情况下，应谨慎对待，评价CSF而非血清中NSAbs的作用或许可增加诊断的特异性。NSAbs的存在应始终与临床表现相关联。
3.2 是什么引发CNS的自身免疫性疾病？
非高加索人群易罹患抗NMDA受体脑炎和抗D2R相关的基底节脑炎以及抗NMDA受体脑炎患者HLA簇的异常发现可能提示种族和遗传因素确定了疾病的易感性。
是什么引发CNS的自身免疫性疾病？当前理论支持周围性诱发物（例如肿瘤或感染）刺激淋巴细胞的产生，血脑屏障的破坏使得免疫细胞片段进入CNS中，随后淋巴细胞群克隆扩增，导致鞘内或脑实质内抗体的产生。在与卵巢畸胎瘤相关的抗NMDA受体脑炎中，肿瘤的神经成分异位表达NMDA受体可能会触发免疫耐受性的破坏。虽然这可能为副肿瘤患者的抗原刺激物，但在非副肿瘤病例中起相似作用的诱发物尚不明确。出现前驱病毒感染症状提示感染性病毒或者疫苗接种诱发（免疫反应）。血清和脑脊液的研究表明，部分确认存在抗NMDA受体抗体的患者中发现支原体，HSV和EB病毒急性感染或再激活的证据。
穿过血脑屏障的活化B细胞可经历克隆扩增并分化成浆母细胞和浆细胞，从而导致抗NMDA受体脑炎中鞘内脑脊液寡克隆免疫球蛋白的产生。Malter等发现，脑脊液寡克隆带及较小程度的淋巴细胞增多，是LE表现的患者的有用标记物，提示应当检测特定的NSAbs。镜像分布（血与CSF中的寡克隆带完全相同）和鞘内寡克隆带的出现，尽管并非特异性的诊断，但可提示CNS的炎性进程。脑脊液淋巴细胞增多常见于抗NMDA受体脑炎的早期阶段，而寡克隆带多出现于后期，因而支持周围性物质诱发免疫反应，随后活化的B细胞片段通过血脑屏障致病这一假说。
3.3 何时应考虑自身免疫性脑炎的诊断？
Zuliani等基于更多实验室数据提出了临床诊断标准。他们建议对于症状急性或亚急性起病的患者，有CSF炎症的证据，影像学或组织病理学的发现，并除外其他感染、代谢、中毒等病因后，应当怀疑NSAS的诊断。支持的标准包括其他自身免疫性疾病的病史及前驱感染史。联合应用这些标准，并结合治疗的反应，可将患者划分为确定的，很可能的或可能的神经元细胞表面抗体综合征。
3.4 治疗策略和预后
虽然多数NSAS没有明确的治疗指南，通常，激素冲击治疗后改口服大剂量强的松，IVIg和/或血浆置换为一线治疗方案。学者们建议同时激素与IVIg治疗，静脉注射甲强龙（30mg/kg/d直至1g/d）3-5天后改口服大剂量强的松（1-2mg/kg/d），并予总量2g/kg的IVIg，分2-5次使用。若1-2周内无效，应考虑3到5次的血浆交换或开始二线治疗如环磷酰胺或利妥昔单抗。目前还不清楚B细胞群的靶向药——利妥昔单抗或更广谱的免疫抑制剂——环磷酰胺是否更有效。对治疗的反应最好是通过患者的临床状况来判断，而非着眼于抗体滴度，因为后者可能并不总是与临床进展直接相关。
长期的非类固醇激素类免疫抑制剂如麦考酚酯或硫唑嘌呤对复发率的影响尚不清楚。无论是在起初发病时还是常规随访过程中都建议筛查肿瘤。可以通过全身PET-CT扫描，在考虑抗NMDA受体脑炎时，还应完善盆腔MRI检查。当高度怀疑针对细胞表面抗体的自身免疫过程时，在排除感染性病因后应尽快开始一线治疗，同时等待抗体和肿瘤筛查的结果。尽管意见不统一，但许多学者主张，在高度怀疑NSAS时，即使没有特异性的自身抗体，也应给予患者早期治疗，因为这可能可以改善患者的预后。
理解疾病背后的致病机制对于制定治疗决策非常重要。不同的中枢神经系统自身免疫性疾病，可能为不同抗体介导的致病机制。例如，抗体相关的补体激活是视神经脊髓炎发病的关键，而抗体相关的自然杀伤细胞毒性在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关的儿童炎性脱髓鞘中很重要。Bien等证实，在自身免疫性脑炎，抗Hu和抗Ma2抗体阳性的患者组织病理学研究中发现，CD8/CD3比值更高，细胞毒性T细胞诱导的神经元丢失更多，符合原发性T细胞介导的激活机制。与此相反，在VGKC复合物相关抗体阳性的患者中，补体沉积伴继发神经元丢失似乎是主要的机制。在抗NMDA受体阳性的患者中，炎症细胞密度低，且没有抗体或补体介导的细胞损伤的确凿证据。然而，上述均为慢性患者，而其他的研究表明，急性抗NMDA受体脑炎涉及B细胞和浆细胞的炎性浸润。另外的研究支持这一观点，即并不是所有的自身免疫性脑炎都具有相同的致病机制。需进一步的研究来证实这些机制非常重要，因为可能需要据此调整不同综合征的治疗策略。
4治疗难点：临床案例
目前NSAS治疗领域还存在许多实际性挑战。如何定义一线治疗失败？在什么阶段升级二线药物治疗合理？患者有明显的临床发作，但一线治疗后有所改善，还需要进一步二线治疗吗？二线治疗降低复发率到什么程度？维持免疫抑制有什么作用？以下临床案例或许会进一步扩展这些治疗难题。
4.1 患者1：抗体阴性患者的治疗
8岁男孩，表现为局灶性癫痫发作，运动亢进及缄默3周，住院并重症监护2月。脑脊液显示单核细胞20×106/L，但病毒学检测，血清和脑脊液抗NMDA受体，VGKC复合物，D2R抗体检测为阴性。鉴于其临床表型和严重的症状，容易联想到自身免疫性脑炎，遂予静脉注射激素和免疫球蛋白等一线治疗。10天后症状未见改善，开始二线利妥昔单抗治疗。又过5天后，患者逐渐好转，随后6周患者预后良好，回到发病前的水平。
该患者的症状提示抗NMDA受体脑炎的可能，但抗体检测为阴性。偶尔，最初的抗体检测可以阴性，复查可变成阳性。排除病毒性原因后，试用一线疗法，但未能奏效。病人在重症监护室仍觉身体不适，尽管自身抗体阴性，我们还是使用了利妥昔单抗。虽然有一个很小的可能是自发好转，但正如最新提出的观点一样，这位患者的诊治过程突显了抗体阴性的“自身免疫性”脑炎可从免疫治疗中获益。此外，该病例提出了关于二线治疗时机的讨论。自身免疫性脑炎患者往往对免疫疗法反应较慢（数周而不是数天）。确定何时升级治疗是困难的。临床医生需要在治疗自身免疫性脑炎时平衡以下3个问题：（1）自身免疫脑炎好转多较缓慢，可能需要数周甚至数月；（2）一线治疗失败的患者需二线治疗；（3）延迟治疗可能导致临床结局恶化。
4.2 患者2：二线治疗的作用
4岁小女孩，表现为局灶性癫痫发作和精神异常2周。CSF结果显示单核细胞12×106/L，和抗NMDA受体阳性。她接受了静脉注射激素和免疫球蛋白的一线治疗。治疗2周后症状迅速改善，8周时回到基线水平。虽然患者临床结局良好，但起病1年后复查血清抗NMDA受体抗体仍阳性。
这种情况凸显了谁对一线治疗反应好这个问题。她快速而完全的恢复使得我们很难判断到底是否需要更强的免疫抑制如利妥昔单抗或环磷酰胺（考虑到这些药物较大的副作用）。是否只有小部分患者对单一的一线治疗反应较好或是否所有抗NMDA受体脑炎患者都应接受二线治疗，比如利妥昔单抗，来减少复发的风险？临床医生需在患者个体中平衡进一步治疗的风险以及降低复发率带来的益处。采用利妥昔单抗治疗的患者，什么是观察疗效的最佳方法——如果B细胞能被检测到，是否应重复利妥昔单抗治疗，还是临床医生采取观察等待的做法，当临床上出现复发时再重复治疗？本例也提出了“持续血清抗体阳性的意义”这样一个问题，更有患者起病后长达15年抗体始终阳性但临床上无明显异常。
4.3 患者3：抗NMDA受体脑炎复发的管理
2007年，4岁的小女孩因“局灶性癫痫发作，语言障碍、舞蹈症及易激惹3周”前来就诊。CSF 寡克隆蛋白阳性。鉴于高度怀疑自身免疫性脑炎，患者接受静脉注射激素和免疫球蛋白治疗。2009年，通过对血清和脑脊液标本进行回顾性检测后，才被确诊为抗NMDA受体脑炎。治疗后，患者曾复发3次。考虑其复发病程和激素的反应性，开始口服霉酚酸酯，过去2年没有再复发。
本例提出了复发时最佳治疗的重要问题——应该使用利妥昔单抗的B细胞耗竭效应，更广谱的免疫抑制剂如环磷酰胺还是非类固醇激素类免疫抑制剂比如副作用更小的霉酚酸酯？复发的危险因素包括初始治疗失败，不合并肿瘤以及未予免疫治疗。对类固醇激素反应良好的患者是否都需要开始非类固醇激素类免疫抑制剂如霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗？进一步评估长期治疗对复发率的影响是必需的，但到目前为止，临床医生需要根据个体基础，完成风险效益评估。
很显然，许多患者具有临床和实验室表型提示对免疫调节疗法反应的自身免疫过程，但NSAbs却阴性。这类患者的存在使得我们有理由去寻找识别更多的新型抗原。我们认为，如果病史和辅助检查支持自身免疫性脑炎的诊断，其实缺乏NSAb的证据，也不应劝阻临床医生早期开始免疫治疗，因为这很可能对神经元细胞死亡和患者预后有显著影响。进一步的研究不仅要着眼于新型抗原的识别和明确其致病性，也要评估哪种治疗策略对目前已明确的NSAS最为有效。
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