专家谈药：抗排斥药 长吃才能久安
来源：环球时报-生命时报
　　回顾20世纪的医学发展，器官移植绝对是最重大的进展之一。如今在治疗一些终末期疾病时，器官移植已成为临床医生手中最后的“杀手锏”。受益于这项技术，许多生命垂危的患者有幸根治顽症、实现长期生存，最终甚至可以像正常人一样重返社会。
据统计，目前我国肾移植患者的10年存活率已经超过60%，肝移植患者的5年存活率也已达到了50%。笔者近期采访了中国最早开展肾移植的中心——北京友谊医院肾移植中心，也是目前国内最大的肾移植中心之一，中心主任为北京泌尿外科研究所学科带头人、友谊医院泌尿外科主任田野教授。田教授指出，目前器官移植技术水平已日臻成熟，这是医学基础、临床水平综合发展的体现，其中免疫抑制技术的发展起到了至关重要的作用。
　　排斥反应有快有慢
　　如同一个国家必须拥有军队、警察一样，我们体内也有一套发达的免疫系统，只有当它运转正常时，我们才能抵御外界病菌、病毒的入侵，才能清除体内衰老或发生恶变的细胞。但是，由于免疫系统的工作原理就是“排除异己”，因此成了移植器官存活的“绊脚石”——除非来自同卵双生的兄弟姐妹，否则他人的器官一旦植入我们的体内，势必成为免疫细胞“排斥”的目标。而这种排斥反应发动得有多快，损伤的程度有多严重，则在相当程度上取决于移植器官与我们的“亲疏远近”。
　　其中，最紧急、最猛烈的反应叫做“超急排斥”，一般发生在移植24小时内。通常认为，此种排斥主要是由于ABO血型以及人类白细胞抗原（以下称HLA）配型严重不合。由于目前尚无有效的治疗手段，所以超急排斥一旦发生，终将导致移植失败。
　　如果提供器官的供体和接受器官的受体ABO血型相合，HLA配型吻合程度也比较高，超急排斥通常不会发生，但移植后数天到数月内，部分患者仍将面对另一类排斥反应，即急性排斥，届时大量的免疫细胞仍会对移植器官“群起攻之”。“好在通过加大免疫抑制剂的用量，或加用作用更强的药物，绝大多数急性排斥都会得到缓解，对移植器官今后的正常运转影响也不大。”田野教授说道。
　　田野教授进一步指出，还有一种慢性排斥反应，通常在器官移植后数月至数年发生，对于这类排斥反应，移植界目前还存有很多疑问，而相应的防治手段仍然是以免疫抑制剂为主。那么，当前的免疫抑制药物怎样使用，其功效又如何呢？
　　三箭齐发抑制免疫反应
　　“所谓免疫抑制剂，就是对免疫反应具有抑制作用的药物，它能够抑制免疫细胞（如T细胞和B细胞等）的增殖和功能。”田野教授介绍道，“为了实现对排斥反应的全面抑制，我们需要将现有的免疫抑制药物组合起来使用，目前最常用的组合包括三类药，我们形象地称之为‘三箭齐发’。”
　　三支箭中，最古老的要数糖皮质激素。作为一种非特异的免疫抑制剂，糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用。
　　第二支箭是钙调素抑制剂，这类药以环孢素A和他克莫司为代表，它们在抑制排斥反应的过程中，发挥着至关重要的作用。环孢素A堪称器官移植历史上的里程碑，问世后曾使肝移植存活率从此前的30%提高到70%，其作用在于抑制细胞因子白介素—2的合成，而后者正是免疫细胞活化的关键环节。
　　第三支箭用于临床只有十多年，称为霉酚酸类药物，由于这类药物肝肾毒性较小，相对比较安全，在抗排斥中的地位越来越重要。它们与环孢素A等药物产生协同作用，在剂量足够的前提下，进一步强化抗免疫的效果。
　　“将上述三种药物联合使用，可以大大降低免疫排斥的风险，也使移植器官与受体的免疫系统在很长的时间里相安无事。可以说，经过近半个世纪的发展，抗排斥药物在有效性方面已经非常过关了。”
　　帮助患者坚持服药
　　尽管如此，临床医生却仍有一些需要解决的“新问题”。上世纪70年代末，肾移植1年存活率达到50%已经很了不起，如今有些患者在移植术后甚至活过了40年。如何长期地“压制”住排斥反应，仍是个严峻的挑战。事实上，仅是保证患者坚持服用就是个难题。2006年，我国实施了第一例换脸手术。有媒体报道该患者已于去年年末死亡，这与他未能坚持服用免疫抑制药物有很大的关系。
　　临床上，将患者遵照医嘱接受治疗的程度称为“依从性”。而对于长期服用抗排斥药物的患者而言，影响其依从性的因素却有很多。除了费用、不方便之外，副作用可谓是最重要的影响因素。人们常说“是药三分毒”。田野教授指出，尽管经过多年的发展，抗排斥药物不仅在有效性方面已经相当成熟，而且副作用也已经明显降低，但后者仍会成为患者中断治疗的一大诱因，例如糖皮质激素就可能引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。即使在抗排斥药物中相对比较安全的霉酚酸类药物也有“瑕疵”，例如有些患者服药后会出现腹痛、腹泻等胃肠道症状，少数患者在服药期间甚至发生了严重的感染，一旦发生上述状况，都会影响患者的依从性，造成霉酚酸药物的减量或停用，失去了此类药物对于移植器官的保护，最终影响到了药物的疗效。
　　为此，医药界努力开发新型的免疫抑制药物将副作用降到最低。田野教授介绍，目前一种新型的“麦考酚钠肠溶片”（商品名米芙/Myfortic）已经获得美国及欧洲FDA批准并正式上市，该药在胃的酸性条件下不溶解，到达小肠后才释放出活性成分麦考酚酸(MPA)，独特的剂型优势减轻了胃肠道的不良反应，提高了药物的耐受性及依从性，患者的减量及停药现象较传统的霉酚酸（吗替麦考酚酸脂）显著减少，保证了移植器官有足量的霉酚酸保护。另有临床数据还发现，患者服药期间的重症感染发生率也显著降低。
　　田野教授指出，在移植术后，只有长期规律服药才能抑制住自身的排斥反应，正所谓长“吃”才能久安。在手术技术业已成熟、抗排斥药物效果肯定的今天，如何提高患者的依从性，正成为关系患者长期生存的关键因素。如何让患者吃得起药物，如何帮他们养成规律服药的习惯，如何通过研发或改进药物减少药物的副作用，仍然是今后移植界关注的焦点。麦考酚钠以独特的肠溶剂型，提高了用药的依从性及耐受性，保证了霉酚酸足够的器官保护剂量，对帮助他们实现长期生存大有裨益。
(责任编辑：李桂桂)
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核心提示：肾移植的抗排异治疗就是免疫抑制治疗。适用于除同卵孪生者外的任何肾移植病人;下面介绍一下常见药物。
　　的抗排异治疗就是免疫抑制治疗。适用于除同卵孪生者外的任何肾移植病人;常见药物有：
　　(1)、硫唑嘌呤
　　是应用最广的抑制器官移植排异反应的药物。用法为：术前晚口服200mg，术日晨继服100mg,术后1—2天禁食，故不用硫唑嘌呤，术后第三日起每日口服50mg，维持直至停用环孢霉素A，然后逐步改为每天每千克体重2mg。肝功能减退或移植肾功能减退时应减量，最低维持剂量为每天每千克体重0.5—1.0mg。
　　(2)、肾上腺皮质激素
　　常用强的松。一般主张在移植当天开始给药。通常是先用较大剂量，约每日每千克体重1～2mg，以后逐渐减少，直至每日10～20mg的维持量。必要时可采用甲醛强的松龙冲击疗法。
　　(3)、环磷酰胺
　　治疗急性排异反应可采用环磷酰胺冲击疗法，每天200～400mg静脉点滴，持续2～3天。小剂量时可预防慢性排斥反应，每日50～75mg口服。
　　(4)、环孢霉素A
　　80年代初，由于A的问世，使肾移植的存活率出现了划时代的进展。由于环孢霉素A免疫抑制作用强且副作用比强的松、硫唑嘌岭少，因此已成为肾移植术后首选的抗排异药物。美国Kahan教授提出联合用药方案，即硫唑嘌呤每天每千克体重2mg，强的松每天10mg，环孢霉素A每天每千克体重2-3.5mg。
　　我国对环孢霉素A的用法有2种：
　　①、日服环孢霉素A每天每千克体重10～14mg，术后2～3天静点每天每千克体重4～5mg，再改口服每天每千克体重10～14mg。两周后开始减量，每月每千克体重减2mg，至3月后改维持量，每天每千克体重3—5
　　②、对供肾质量好，且配型满意者，从术后第3天开始用环孢霉素A，剂量为每天每千克体重8—10逐渐减量直至每日每千克体重4mg作维持治疗。
　　由于环孢霉素A具有肾毒性，它可以导致：1、移植肾期延长，肾功能恢复延缓。2、急性肾中毒，表现为移植肾功能恢复后又出现减少，血肌酐升高，下降。3、慢性肾中毒，长期应用环孢霉素A后，肾功能逐渐减退，严重者可导致，常伴有重度，肾穿刺活检可见、肾小管空泡形成和。
　　此外，该药可引起多毛及肝中毒等副作用。因此，在用药过程中应定期监测血药浓度，根据血药浓度使用环孢霉素A有利于提高疗效，减少毒性反应。
　　(5)、其他抗排异反应的药物
　　有抗淋巴细胞球蛋白、单克隆抗T细胞抗体、FK506等。价格昂贵，适用于移植肾功能延迟恢复及高危的肾移植患者。持续应用免疫抑制剂是移植肾长期存活的必要条件。肾移植病人千万不可擅自停药，并应定期到复诊检查，向汇报病情及服药情况。
（实习编辑：陈衍）
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