动脉粥样硬化用新至康效果好吗？
动脉粥样硬化用新至康效果好吗？
半年前陪老妈去医院看腿，结果说是得了动脉粥样硬化，郁闷了，吃了大半年的药没啥效果的，后面又陪他去看了中医，吃了一段时间的脉血康，好想有那么点点效果，后来那个中医又推荐了新至康，说是活性高效果会比较明显些，请医生朋友们给点意见看看
共2条医生回复
因不能面诊，医生的建议仅供参考
职称：医生会员
专长：内科
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问题分析：会员你好，适当参加体育锻炼。如慢跑，散步，柔软体操，太极拳等体育锻炼可增加血液中的高密度脂蛋白，对动脉粥样硬化有极重要的防治作用。应注意在体育锻炼过程中防止意外意见建议：紧张状态可以造成血管痉挛，血压骤升，血液变稠,从而影响人体正常血液循环,诱发血栓形成或血管破裂。造成危及生命的栓塞
职称：医生会员
专长：皮肤科
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指导意见：您好，动脉硬化闭塞症是老年人的一种常见病,最好是平时吃抗凝溶栓的药倍他司汀缓解症状，严重的话需要进行支架手术治疗。饮食应注意进食高营养、易消化、少刺激的食物，少食猪肉、鱼、虾等。
问动脉粥样硬化斑块吃什么药
职称：医师
专长：全科医生
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指导意见：稳定斑块药物汀类舒降之、立普妥配合丹参和维生素E治疗。饮食上也要格外注意清淡。
问颈动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化指数6.0怎么办
专长：内科疾病,心脏病
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口服他汀类的稳定斑块药物并复查肝功能
问冠状动脉粥样硬化的最佳治疗方法是什么？
专长：红斑狼疮、内科其它
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：①生活习惯改变：戒烟限酒低脂低盐饮食适当体育锻炼控制体重等；②药物治疗：抗血栓（抗血小板、抗凝）减轻心肌氧耗（β受体阻滞剂）缓解心绞痛（硝酸酯类）调脂稳定斑块（他汀类调脂药）阿司匹林是对冠状动脉有效果的药物它的副作用是对胃肠道的刺激没有其他情况可以一直服用的
问请问老师下肢动脉粥样硬化用什么药...
职称：主治医师
专长：冠心病,心肌梗死,阵发性室上性心动过速,窦性停搏,心绞痛,病态窦房结综合征,二尖瓣狭窄,急性感染性心内膜炎,慢性肺源性心脏病,阵发性室性心动过速
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指导意见：您好动脉粥样硬化的治疗可以服用他汀类药物，贝特类药物控制血脂，服用抗血小板聚集的药物和血管扩张药物。
问脑动脉粥样硬化吃什么药
专长：抽动症、手足口病、血管瘤
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你好；考虑需要调整饮食结构提倡高蛋白质、高维生素、低盐低糖、低脂肪饮食不吃或少吃动物性脂肪、甜食（包括含糖饮料）多吃青菜、水果和富含纤维素的食物以及高蛋白质的瘦肉、河鱼、豆制品等不吃零食睡前不加餐增加运动很关键建议控制饮食和加强体育锻炼为主药物治疗为辅效果更佳
问什么是动脉粥样硬化?
职称：医生会员
专长：内科相关疾病
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问题分析：你好;这与你动脉粥样硬化有关，造成血管狭窄，引起你现在的临床表现。确诊需要做一下超声，再就是看看血液生化有没有异常的改变，对疾病的诊治有作用意见建议：可口服阿司匹林、他汀类药物，如果狭窄超过70%要考虑介入治疗。多吃一些富含维生素的食物，改变一下不良的生活方式,保持心理健康
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作者：[1]&[2]&单位：安徽省六安市人民医院[1]&江苏大学附属四院(镇江市妇幼保健院、镇江市第四人民医院)[2]&&
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&&& 动脉粥样硬化血管钙化被认为是一种亚临床动脉粥样硬化，亦或是动脉粥样硬化病变后期的继发性改变，是在多种致病因素相互作用下经过长期演进发展而成的一种复杂病变，对人类健康造成巨大影响。近年来，随着国内外相关领域专家对血管钙化研究取得的众多研究硕果，使得人类对动脉粥样硬化血管钙化性疾病又有了更多的新的认识，并在血管钙化的发生机制与防治方面取得了一系列重要突破。
&&& 动脉粥样硬化血管钙化被认为是一种亚临床动脉粥样硬化，亦或是动脉粥样硬化病变后期的继发性改变，是在多种致病因素相互作用下经过长期演进发展而成的一种复杂病变，对人类健康造成巨大影响。近年来，随着国内外相关领域专家对血管钙化研究取得的众多研究硕果，使得人类对动脉粥样硬化血管钙化性疾病又有了更多的新的认识，并在血管钙化的发生机制与防治方面取得了一系列重要突破。本章着重就动脉粥样硬化血管钙化发生的流行病学、钙化分型、病因学研究、钙化模型的构建、诊断和治疗策略等方面研究的相关进展简要归纳介绍如下。365医学网 转载请注明第一节 动脉粥样硬化血管钙化的流行病学365医学网 转载请注明&&& 动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）主要累及大中动脉，表现为内膜增厚、脂质及复合糖类集聚、纤维组织增生及钙盐沉积，造成管腔狭窄，可伴有斑块内出血、斑块破裂等继发性病变，而钙盐异位沉积造成的血管钙化是高钙磷环境以及矿化诱导子上调、抑制子缺失诱导的以羟基磷灰石为主的钙盐在成骨样细胞介导下沉积血管壁的病理过程。365医学网 转载请注明&&& 随着经济的发展及生活质量的提高，我国心血管疾病的发病率和在人口死亡原因中所占的比例正迅速上升，成为危害人类健康的主要疾病之一。在心血管病变中，动脉钙化常引起血管壁的僵硬性增加，顺应性降低，可导致急性心肌缺血、充血性心力衰竭、动脉夹层、肢体缺血性坏疽，是致使原发病病情恶化，死亡率增加的高危因素，尤其在晚期肾病和糖尿病患者中。因此，动脉粥样硬化的钙化进展对将来的冠心病事件发生是一个强力的独立预测因子。365医学网 转载请注明&&& 血管钙化常发生于血管壁有粥样硬化斑块内，但不是所有的钙化均发生于动脉粥样硬化病人，许多代谢性疾病，如脂代谢紊乱，慢性肾功能衰竭，甲状腺功能亢进，糖尿病及其并发症患者也可发生血管钙化，并且钙化程度与AS严重程度，尤其是管腔狭窄程度不一定呈平行关系，但是两者间有存在着密切关联。一项尸检报告显示，冠状动脉狭窄百分比与钙化程度呈中度相关性，Mautner等研究者观察到，狭窄程度&75％的冠状动脉，通过电子束CT上扫描约呈现54％冠状动脉钙化，而狭窄程度在51％-75％、26％-50％ 、1％-25％的病变中分别有41％、23％和6％的动脉钙化发生，但是与狭窄性病变比较，更多的钙化部位伴有非狭窄性病变出现。365医学网 转载请注明&&& 新近的一项由6814位多种族志愿者参与的流行病学调查研究显示：通过CT扫描，白种人，非裔-美国人，西班牙人，中国人的血管钙化检出率分别是70.4％，52.0％，56.6％，59.2％，其中女性志愿者的钙化检出率分别是44.7％，37.0％，34.8％，41.9％。此后3年的随访研究发现，钙化积分 &300的人群发生急性梗死、急性左心衰、心源性猝死等心血管事件的发生风险(HR=6.84，95％CI: 2.93C15.99)，明显高于钙化积分为1-100的人群(HR=3.89，95％CI: 1.72C8.79)。对800例心绞痛病人的研究发现，通过传统X线检查显示钙化且有症状的患者，其5年生存率为58％，而无钙化者的5年生存率为87％。365医学网 转载请注明&&& 另一项临床荟萃分析结果显示：血管钙化病人心血管意外事件的发生率及死亡率较没有血管钙化病人增加了3-4倍。动脉瓣膜钙化所导致的动脉狭窄是最常见的心血管疾病之一，会引起心脏负荷增加并诱发心衰、血管栓塞的发生；二尖瓣钙化并发房颤病人的脑卒中概率及心血管事件的死亡率会显著增高；动脉中膜层钙化，钙化物质常呈连续线性分布，会引起血管壁僵硬性增加，血流动力学异常，最终导致系统性血压升高、脉压增大及心室肥大等。365医学网 转载请注明第二节 血管钙化的分型365医学网 转载请注明&&& 目前对血管钙化的分类主要是依据组织解剖学和病因学标准。组织学上钙沉积物可呈骨样结构和软骨样结构，亦可呈无定形样结构。病因学上血管钙化可归类为转移性钙化和营养不良性钙化，其中转移性钙化为全身钙/磷产物代谢异常引起的弥漫性组织钙化，而营养不良性钙化则为局部组织变性坏死引发局部理化环境改变而发生的钙盐沉积。病理解剖学分为：(1)静脉钙化，例如门静脉高压或肝病引起的门静脉壁的钙化；(2)动脉钙化，包括内膜钙化(点灶状或者斑片状骨化，与AS、高脂血症、炎症等相关)、中膜钙化(弥漫性同心圆状分布，与2型糖尿病、终末期肾病、高磷酸盐血症等相关)、主动脉瓣钙化(钙化位于瓣膜主动脉一侧，与先天性主动脉瓣双瓣叶畸形、风湿性心脏病、高脂血症等有关)和钙化防御(中小动脉中膜广泛的无定形性钙盐沉积伴内膜增生，钙盐沉积可为节段性或环周性，与终末期肾病及华法林治疗等有关)等。其中临床常见的为动脉粥样硬化内膜钙化、动脉中膜钙化、瓣膜钙化性主动脉狭窄和血管钙化防御。四类钙化的病理学机制各有不同，但又有所重叠，并且动脉中膜钙化和动脉粥样硬化内膜钙化经常一起发生，协同促进疾病的发展进程。365医学网 转载请注明一、动脉粥样硬化内膜钙化365医学网 转载请注明&&& 累及大、中动脉，钙盐结晶在局部呈点灶状、斑片状、偏心性分布。在斑块内脂质蓄积、氧化应激、炎症、坏死、血管新生等各种刺激因素的作用下，血管细胞(如平滑肌细胞、周细胞)发生转分化，出现软骨样细胞或骨样细胞的表型。随着损伤加剧，细胞间基质内可出现许多羟基磷灰石结晶的小囊泡。这一过程类似于软骨内骨化，即在成骨细胞诱导和片状骨形成之前，先有软骨性化生。近来的研究显示，AS斑块内的钙盐沉积除了羟基磷灰石结晶外还可能含有板层骨(包括小梁、腔隙以及再生骨髓)。而且在AS的早期阶段如脂纹期似乎就已经有骨相关蛋白的表达，脂核一旦形成就可检测到钙化的组织学证据。365医学网 转载请注明二、动脉中膜钙化365医学网 转载请注明&&& 动脉中膜钙化钙盐沉积沿弹力纤维层呈同心圆状弥漫分布，钙化发生于基质小泡内的细胞外基质，类似于基质小泡介导的膜内骨形成过程。中膜钙化早期似乎均有弹性蛋白的降解，完整的弹性蛋白基质可维持血管平滑肌细胞(VSMCs)表型，而降解的弹性蛋白代谢物则可激活细胞依赖性的钙沉积物结晶。已有研究显示，中膜钙化在糖尿病患者、慢性肾病患者、维生素D中毒患者和老年人很常见。而且，2型糖尿病患者血管中膜钙化发生率较比1型糖尿病患者显著增多，既有慢性肾病又有糖尿病的患者血管钙化积分比仅患一种疾病的患者高且钙化加速。接受血液透析的慢性肾病患者如同时伴有糖尿病可发生更晚期的钙化。严重末梢动脉钙化老年糖尿病患者和慢性肾病患者可在影像学上呈现出特征性的路轨征。尽管中膜钙化不是狭窄性疾病也不是血栓性疾病，但其与心血管高病死率和2型糖尿病、终末期肾病截肢的危险性相关。越来越多的证据显示，中膜钙化存在不同机制，例如，在糖尿病患者和慢性肾病患者中膜钙化的沉积物主要是羟基磷灰石，但在维生素D中毒的患者中膜钙化沉积物则主要是白磷钙矿。究竟什么样的机制导致钙化沉积物不同还有待深入研究。365医学网 转载请注明三、主动脉瓣钙化365医学网 转载请注明&&& 钙化位于瓣膜主动脉一侧，瓣膜内机械应力和炎症作用下导致瓣膜内皮损伤，出现巨噬细胞和T细胞浸润，继之肌成纤维细胞和前体成骨细胞表达骨形成蛋白(BMPs)BMP2和BMP4。而且心瓣膜表达成骨细胞分化标记物，包括核心结合因子α1(core binding factor α1， Cbfα1)和骨钙素（osteocalcin）。这些瓣膜也以一种类似于骨形成的过程钙化，组织学证实在大多数受检病理标本中出现板层骨。先天性二叶主动脉瓣畸形在30岁时就呈现出钙化信号，这可能部分归因于瓣膜所承受的机械应力。Otto等证实在人硬化主动脉瓣膜存在弹性蛋白置换、脂质蓄积、慢性炎症、斑点状钙化和高水平的骨桥蛋白；Rajamannan等在人瓣膜、培养的瓣膜细胞及高胆固醇血症兔研究证实了存在活化的骨软骨分化及信号。365医学网 转载请注明四、血管钙化防御365医学网 转载请注明&&& 血管钙化防御又称尿毒症性钙化性小动脉病，典型特征是小动脉、中动脉和细动脉中膜的弥漫性钙化以及内膜增殖所导致的组织坏死，这一现象导致在生理性钙磷酸盐浓度阈值被超过（&60mg2/dL2）时皮下软组织广泛钙化，且这一过程不依赖主动地成骨进程。罕见并发症慢性肾衰竭和继发性甲状旁腺功能亢进由华法林治疗或显著的体重减少引起，与免疫抑制药、糖尿病、肥胖和高凝状态有关，疾病发生后2年内接近100％的病死率。365医学网 转载请注明第三节 血管钙化的病因学365医学网 转载请注明&&& 目前血管钙化的确切发生机制尚未完全被阐明，但研究发现，血管钙化发生的关键环节是血管平滑肌细胞( vascular smooth muscle cell，VSMC)在炎症、代谢及机械等刺激作用下由原先的收缩表型向成骨细胞样表型转化在，多种因素相互作用诱导了血管钙化的发生过程，包括成骨细胞和破骨细胞的标志分子如核心结合因子α-1（Cbfα1）、碱性磷酸酶（ALP）、骨形成蛋白（BMP）以及骨钙素等调节血管钙化发生发展；血管钙化抑制因子如骨保护素(OPG)、骨桥蛋白（OPN）、无机焦磷酸盐、γ-羧基谷氨酸基质蛋白(MGP)、胎球蛋白-A（Fetuin-A）等的缺失，一旦这种诱导子与抑制子调控机制的失调， 就会引起钙吸收与钙沉积的平衡异常，导致广泛血管钙化的发生发展。365医学网 转载请注明一、血管钙化的危险因素365医学网 转载请注明（一）高钙磷环境365医学网 转载请注明&&& 充足的磷酸盐荷载是正位骨骼矿化和异位血管钙化发生的重要条件。增加血管平滑肌细胞( vascular smooth muscle cells，VSMC )培养基中磷酸盐水平，可诱导矿化的发生并下调血管平滑肌细胞分化基因。高磷环境下钙化血管细胞( calcifying vascular cells，CVC)培养14天形成明显钙化结节。阻断或者下调钠依赖磷酸盐共转运子PIT-1表达会阻断磷酸盐进入细胞，并抑制VSMC向成骨细胞样表型转化及随后的矿化(经最初的无定形磷酸八钙重组形成骨钙特异性羟基磷灰石结晶)。过表达PIT-1的转基因小鼠，VSMC可恢复这一磷酸盐诱导成骨分化的效应。超生理剂量的高钙与高磷酸盐联合应用可强力诱导VSMC基质小泡和凋亡小体的形成，进一步发展形成钙化。基于已有的流行病学资料和横断面分析，高磷酸盐血症和/或高钙血症引起的钙磷乘积增加是尿毒症患者心血管死亡率增加和钙化进展的一个关键因素。不过，如果仅有高钙磷环境而没有机体矿化防御机制的损伤及血管壁细胞表型的转变血管钙化仍然不能形成。365医学网 转载请注明（二）氧化应激365医学网 转载请注明&&& 氧化应激是促氧化物和抗氧化物活性之间的正平衡，常见的氧化应激因素包括，活性氧(ROS) 、过氧化氢（H2O2）、NADPH氧化酶等。高血糖、高胰岛素、AGE、尿酸、同型半胱氨酸等多种代谢产物刺激均能生成ROS。体外研究发现，ROS可以诱导大鼠平滑肌细胞凋亡和基质囊泡的产生，促成血管钙化的发生，而加入维生素C和维生素E等抗氧化剂后，凋亡小体数量、ALP水平及钙盐沉积明显减少。H2O2由血管细胞通过血管NADPH 氧化酶、黄嘌呤氧化酶等多种酶系统产生，外源性的H2O2刺激培养的兔血管平滑肌细胞后，细胞内ROS水平升高，而内源性的H2O2清道夫谷胱甘肽过氧化物酶GPx的活性下降。H2O2能够成呈剂量依赖性地促进VSMC由收缩型向成骨细胞的表型转换，并且上调调控成骨细胞分化的转录因子Runx2的表达。实验发现抑制Runx2活性能抑制钙化，当抑制过氧化氢活化的AKT信号通路时，Runx2 表达和钙化都受到抑制。因此， H2O2通过AKT 信号通路调节的Runx2表达来诱导钙化。NADPH氧化酶的激活在局部调节细胞分化和炎症相关基因的表达中起作用，体外实验发现用硫酸吲哚酚诱导人主动脉平滑肌细胞的ROS产生，NADPH氧化酶4与碱性磷酸酶（ALP）和骨桥蛋白（OPN）的表达升高，通过用siRNA沉默NADPH氧化酶4后可以抑制其诱导产生ROS、ALP及OPN的表达，提示NADPH氧化酶在血管平滑肌向成骨样细胞分化过程中的调控作用，从而参与血管钙化。365医学网 转载请注明（三）糖基化终末产物(advanced glycation end-products，AGEs)365医学网 转载请注明&&& 糖尿病状态下长期的高血糖可导致组织蛋白、脂质或核酸发生非酶性糖基化反应形成一类具有多种分子结构且高度生物活性的糖基化终末产物AGEs (advanced glycation end-products)。AGEs与AGEs的特异性受体RAGE (receptor for advanced glycation end-products) 相互作用可促进糖尿病动脉粥样硬化与血管钙化的进展，但时至今日，有关AGEs与血管钙化关系的研究仍然只是局限于下列两个方面：单纯的对人群现象的观察和钙化细胞模型的研究。基于此，江苏大学附属医院王中群团队前期的研究借助糖尿病apoE&#8722;/&#8722;小鼠动脉粥样硬化钙化模型和高脂凋亡共存环境主动脉平滑肌细胞钙化模型两个平台对AGEs的主要免疫原--非交联非荧光性羧甲基赖氨酸CML在动脉粥样硬化钙化进展中的作用及相关机制进行了系列研究。研究结果发现：STZ-CML-HFD联合处理可成功诱导ApoE&#8722;/&#8722;小鼠发生糖尿病动脉粥样硬化钙化，并且证实血管壁CML的蓄积与血管钙化存在某种关联。随着疾病演进斑块内的凋亡细胞阳性率增加，CML蓄积可促进血管细胞的凋亡。随后的在体、离体研究证实，随着糖尿病动脉粥样硬化病程的演进AGEs的特异性受体RAGE表达上调，而且CML可显著促进RAW264.7巨噬细胞和A7r5主动脉平滑肌细胞的RAGE表达。在高脂凋亡共存环境下CML诱导的A7r5平滑肌细胞钙盐沉积增加、cbfα1和ALP的表达上调均可被anti-RAG中和性抗体所所抑制。365医学网 转载请注明&&& 既往研究发现AGEs与动脉血管壁成分的相互作用可增加血管通透性，上调促凝血活性，增加ROS产生，进而导致内皮层内皮-白细胞粘附分子表达的增加。AGEs可经活性氧介导p38MAPK信号的活化，王中群等的实验应用DPI抑制NADPH氧化酶后，细胞ALP活性减少了39.7％，细胞间钙盐沉积减少了33.0％，Nox4、P-p38、cbfα1和ALP的表达分别减少86.8％、22.4％、49.4％、33.2％，但RAGE表达无显著性变化；应用p38MAPK抑制剂SB203580处理后，细胞ALP活性减少了44.6％，细胞间钙盐沉积减少了43.7％，P-p38、cbfα1和ALP的表达分别减少88.7％、82.2％、53.8％，但RAGE和Nox4表达无显著性变化；应用anti-cbfα1中和性抗体处理后细胞ALP活性减少了54.5％，细胞间钙盐沉积减少了49.0％，ALP的表达减少57.1％，RAGE、Nox4、P-p38、cbfα1表达无显著性变化。综合上述资料，可推测CML/RAGE轴可能首先启动了动脉粥样硬化病变区巨噬细胞的凋亡，进而诱导了高脂凋亡共存环境下CML/RAGE → ROS → p38MAPK → cbfα1→ALP钙化级联信号的传递。365医学网 转载请注明&&& 有鉴于糖尿病的高血糖状态，随后王中群等研究者又对比了高脂凋亡共存环境中糖基化终末产物CML与高血糖对主动脉平滑肌细胞钙化的影响。研究结果显示高糖处理A7r5主动脉平滑肌细胞可显著上调ALP的表达，但对cbfα1的表达、ALP活性和细胞间钙沉积却无显著性影响。此外，给予anti-RAGE中和性抗体封闭掉A7r5平滑肌细胞RAGE受体可抑制高糖诱导的ALP表达上调，但对其他指标（cbfα1表达、ALP活性与钙盐沉积）却无影响。由此可见是CML而非高糖，诱导了高脂与凋亡并存环境中血管平滑肌细胞的钙化。这与大规模多中心临床调查ADVANCE、VADT及ACCORD结果显示强化降糖治疗并未使心血管事件的发生率显著降低相一致，即长期的高血糖状态使得机体产生了大量的糖毒性代谢产物例如CML，单独应用降糖治疗无法达到清除其他代谢产物的效应。365医学网 转载请注明（四）脂质产物与炎症反应365医学网 转载请注明&&& 高脂血症与慢性炎症能够损伤血管内皮细胞，引起血管内皮功能紊乱，募集以单核细胞为主的白细胞向血管内皮趋化、黏附和迁移，单核细胞游移至内皮下摄取氧化修饰的低密度脂蛋白（oxLDL），转变为激活的巨噬细胞后能够分泌大量的炎性细胞因子，如白介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及肿瘤坏死因子（TNF-α）等，活化炎症细胞的聚集及炎症因子的过度激活，加剧低密度脂蛋白的氧化，引发钙化和坏死不断进展的恶性循环。研究发现，在动脉粥样硬化微环境中，巨噬细胞浸润和炎症先于成骨性分化。脂质氧化产物可以提高平滑肌细胞成骨细胞分化的标记物ALP的活性，诱导大面积动脉粥样硬化钙化。人类VSMCs 和人类单核细胞系细胞(THP-1)经过γ-干扰素（IFN-γ）和1, 25(OH)2D3干预后，细胞出现了ALP表达，且在添加β-磷酸甘油孵育后细胞基质中有钙化出现。另有研究发现TNF-α可以使牛主动脉平滑肌细胞向成骨细胞转化。多个研究认为抑制促炎进程可能会抑制动脉钙化的发展，而在动脉粥样硬化早期他汀类药物的治疗可抑制炎症并伴随地抑制成骨活性。 365医学网 转载请注明（五）基质囊泡( matrix vesicle，MV)&365医学网 转载请注明&&& 基质囊泡，是一种由增殖的软骨细胞或骨细胞浆膜形成的独立于细胞外的细胞器，富含多种蛋白，通过调节焦磷酸盐与磷酸盐比率、提供羟基磷灰石结晶成核位点及作为离子通道调节加内外钙离子和磷酸盐浓度等，在骨矿化及血管钙化起始阶段起着重要作用。基质囊泡被认为是血管钙化的始动环节或起始点，钙、磷酸盐等无机离子在磷脂酞丝氨酸等钙结合磷脂及一些钙结合蛋白、骨涎蛋白作用下积聚在MV中，脂结合蛋白组成钙离子通道，输送钙离子至MV内。磷酸盐（Pi）可由细胞及MV膜上的III型Na+-PO43--转运蛋白提供，当钙离子和磷酸盐大量积聚后，最终形成高度难溶的羟基磷灰石，为血管钙化提供良好的物质基础及微环境，启动了血管钙化的发生进程。基质囊泡的几种内在成分包括钙结合蛋白、磷脂和annexins（Ⅱ，Ⅴ，Ⅳ）都参与了钙化的始动。研究发现慢性肾衰透析患者普遍存在血管壁钙超载，导致颈动脉内膜中层增厚，颈动脉血管钙化。透析后患者血管壁由于细胞凋亡的发生，出现广泛的VSMCs丢失，且此处血管ALP活性显著增高，钙化的转录调控因子Runx2 和Osterix 基因与蛋白水平均表达增加，提示 VSMC向成骨样细胞转化，基质囊泡膜标志分子annexinⅥ 沉积于囊泡，钙化抑制剂Fetuin-A 和基质Gla蛋白显著增加，且这些分子的增加明显早于血管钙化的发生。电子显微镜显示受损的或死亡的VSMCs释放的基质囊泡中含有羟基磷灰石单晶体，从而证实了基质囊泡的形成是启动血管钙化的始动环节。365医学网 转载请注明（六）细胞凋亡365医学网 转载请注明&&& 细胞凋亡也是血管钙化发生过程中的一个重要环节，有学者认为基质囊泡来自动脉中膜细胞凋亡或坏死后的降解产物。研究发现在胎鼠长骨皮质的钙化过程中有细胞坏死。体外细胞发现，人工培养的钙化VSMCs 钙化结节的透射电镜观察也发现结节内有大量的坏死细胞，并且在钙化尚未出现时就表现出凋亡的特征。有研究报道用caspase抑制剂ZVAD.fmk能够抑制凋亡并减少结节内钙化的发生，而促进凋亡的发生可增加10倍几率的钙化。更深入的研究显示死亡泡沫细胞的凋亡小体（apoptotic bodies，ABs，富钙的膜结合小泡）和血管平滑肌细胞（VSMCs）碎片可在局部富集浓缩钙和磷酸根离子，进而为羟基磷灰石钙结晶的形成和重排提供了合适的成核微环境。与这些既有研究相一致，王中群的实验发现随着糖尿病病程演进斑块内的凋亡细胞阳性率增加，CML蓄积可促进血管细胞的凋亡。离体实验发现，高脂凋亡共存环境下10 μmol/L CML可增加细胞间的钙沉积，上调BMP-2、cbfα1和ALP的表达，下调SM22α的表达，有效地诱导A7r5钙化的形成。365医学网 转载请注明二、血管钙化主要骨发生相关蛋白因子及标志物365医学网 转载请注明&(一) 胎球蛋白A（Fetuin-A）365医学网 转载请注明&&& Fetuin-A编码的蛋白质分子量为59kDa，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂cystatin超家族成员，成人体内的Fetuin-A主要用肝细胞合成与分泌，聚集于骨骼组织及血液循环中，是重要的血管钙化抑制因子。Fetuin-A是具有高度亲和性的钙离子结合能力，它可作为调理素促进细胞对细胞外不溶性钙的内吞作用，同时拥有碱性磷酸钙（BGP）的结合位点，可与Ca2+、P03-形成可溶性的无定形胶体微球，增加其溶解性，抑制血清中过多的钙磷酸盐沉积。体外实验表明，Fetuin-A能够使钙盐溶解，防止钙盐的沉积，而无Fetuin-A的情况下，很快形成钙盐结晶。Fetuin-A可与转化生成因子（TGF-β），骨形态发生蛋白（BMP）结合，钙、磷复合物结合，阻断骨化诱导因子的成骨活性，抑制羟基磷灰石前体的形成。Fetuin-A也是一种负性急性反应蛋白，与炎症密切相关。血液透析患者由于营养不良和慢性炎症状态的存365医学网 转载请注明&&& 血清Fetuin-A 水平降低是透析患者血管钙化和心血管死亡的独立预测因素。Jahnen-Dechent等制作了Fetuin-A基因敲除小鼠模型．其血清钙化抑制作用降低，同时伴有广泛的、严重的小血管、肾小管和肺泡的异位钙化，而敲除有钙化倾向的近郊系DBA/2小鼠的Fetuin-A 后则出现更为严重的肾、心、肺、皮肤广泛的矿物质的沉积，伴有动脉血压的增高、肾功能衰竭、严重的蛋白尿、继发性甲状旁腺功能亢进症和骨质的减少。Ketteler等发现，血液透析患者血清中Fetuin-A的水平明显低于正常人；Moe等对132例血液透析患者血清Fetuin-A水平与冠脉钙化积分的相关性进行研究，结果发现两者间呈负相关(r=-0.30，P=0.034)。更重要的是，低水平的Fetuin-A 与血液透析患者的心血管病变及全因病死率相关，其机制可能是低水平的Fetuin-A 加速了血管钙化的进程，但是也有研究得出Fetuin-A 与血管钙化关系不一致的研究结果，主要是Fetuin-A自身对其他影响血管钙化代谢因素的作用、透析患者血清中Fetuin-A－矿物盐复合物（Fetuin-mineral complexes， FMC）对Fetuin-A 的测定干扰以及其他血管钙化抑制物质等的影响造成的。365医学网 转载请注明(二)基质Gla 蛋白( matrix Gla protein，MGP)365医学网 转载请注明&&& MGP 是一个10. 6 kDa的小分子基质蛋白，含有84 个氨基酸，包含5 个gla 残基和一个双硫键，最初由Price 等从牛骨骼中分离出来，是体内首个被报道的钙化抑制因子。研究者们发现MGP基因敲除小鼠会出现动脉、支气管和器官等弥漫性软组织的严重钙化，类似于观察在人类的Keutel综合症，这种疾病导致有缺陷的MGP基因合成障碍，以软骨的异常钙化为特点。Di Bartolo 等在终末期肾病小鼠的动脉钙化模型中发现MGP 在焦磷酸盐存在的情况下直接抑制羟磷灰石的形成和改变小鼠主动脉中Runx2 mRNA 含量从而阻止动脉钙化的进程，并且这种抑制作用和浓度成一定关系。最近，新的研究已经证实MGP对血管钙化的形成具有抑制作用，其抑制血管钙化作用可能与γ谷氨酸羧化和丝氨酸磷酸化、抑制钙磷沉积及羟基磷灰石晶体的增长、对抗骨形态发生蛋白、结合细胞外基质成分等有关。MGP是一种维生素K依赖性的细胞外蛋白质，需要维生素K的羧化作用而具有活性，当血管钙化发生时，血管平滑肌细胞（VSMC）中MGP的含量表达是上调的，但MGP发挥作用需要维生素K2 作为辅酶活化从而具有活性，钙化的发生使具有活性MGP消耗了大量维生素K2，使局部维生素K2表达相对不足，负反馈调节引起未羧化、无活性的ucMGP水平表达升高，而高表达的去磷酸化MGP（dp-MGP）不断积累并释放到循环血液中。除了依赖维生素K的γ羧化作用，MGP也可能通过使3-丝氨酸残基磷酸化发挥活性，MGP一旦被激活，MGP通过带负电荷的磷酸基团被吸引到羟基磷灰石，在该钙化晶体的表面上的形成一种涂层，防止钙化结晶的凝集抑制钙化进展。另有研究发现MGP抑制血管钙化的机制是通过结合并抑制骨形态发生蛋白2和4（BMP-2，BMP-4），转化生长的成员因子β（TGF-β）超家族发挥作用。 BMP-2能够诱导细胞凋亡，促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化协同促进血管钙化。此外，MGP还可以结合vitronectin蛋白，降低细胞凋亡，影响细胞分化等。因此，当软组织中MGP缺乏或失活，BMP的作用就会增强，通过刺激血管平滑肌细胞表达成骨生成因子，促使血管平滑肌细胞转分化成骨样细胞，并使周围的细胞外基质产生矿化，引起广泛的钙化形成。事实上，循环水平ucMGP 可作为一个指标来衡量血管钙化的发生情况，因此，外周血dp-MGP水平可用来衡量心血管疾病发病率的高低。365医学网 转载请注明(三)骨保护素( osteoprotegerin，OPG）365医学网 转载请注明&&& 骨保护素是肿瘤坏死因子受体基因超家族成员的分泌型蛋白，既是骨代谢的重要调节因子，也是重要的血管调节因子，可抑制破骨细胞的形成、分化、存活及诱导其凋亡，能够抑制动脉粥样硬化病变的扩大和血管钙化。OPG 基因剔除小鼠表现为破骨细胞数量增多伴有严重的骨质疏松， 约60％的动物在2周时检测到肾动脉和主动脉的中膜钙化，在2个月时更为明显。Wada等研究发现，大鼠平滑肌细胞中分离出的OPN可成剂量依赖性的抑制血管钙化的发生。Morony等进行的研究中发现，高脂饮食喂养的LDLR-/-小鼠，给予OPG进行干预，5个月后，重组OPG喂养组显著降低了AS病变的大小和矿化标记骨钙蛋白的水平。新近研究表明，OPG 可能为一重要的血管钙化的自分泌/旁分泌调节因子，其血浆水平在伴有血管钙化的患者中升高，血浆OPG的改变可能反映血管疾病的发展状态。Nitta等发现血液透析患者血浆OPG 水平与主动脉钙化分数呈正相关关系。多元回归分析提示血浆OPG 水平与主动脉钙化严重程度独立相关， 提示血液透析患者的血管钙化进展与血浆OPG 水平相关。RANK-RANKL-OPG是一个相关的信号通路，该通路提示RANK的受体激动剂与RANKL之间有交互作用，并且OPG可抑制这种交互作用。OPG可降低RANK的活性，而RANK是调节免疫基因的转录因子，并且对炎症活性、免疫激活和细胞分化都有至关重要的作用，但该信号通路在血管钙化进展中的作用还未得到临床证实。365医学网 转载请注明(四)成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF-23)365医学网 转载请注明&&& 成纤维细胞生长因子23，是多肽激素成纤维细胞生长因子家族中的成员之一，是一种由骨细胞分泌的新型钙磷和维生素D调节因子，主要由成骨细胞与骨细胞合成分泌产生。FGF-23基因定位于染色体12P13，其氨基端（N端）的24个氨基酸形成信号肽，为FGFs家族的同源性结构域，羟基端（C端）为含71个氨基酸的特异性C端，具有FGF-23受体（FGFR）结合调节蛋白（Klotho蛋白）的结合位点，是行使功能的分子结构。Klotho蛋白属于单次跨膜蛋白，与β-葡萄糖甘酸酶同源。研究发现，FGF23 与FGFRs 结合时需要Klotho 参与。 FGF23 在辅因子Klotho 蛋白协助下抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，促进尿磷排泄，同时FGF23-Klotho 轴还影响维生素D 和甲状旁腺素( parathyroidhormone，PTH) 的合成与分泌。慢性肾脏病( chronic kidney disease，CKD)患者血管钙化的发生风险显著增加，并伴有较高的病死率。其中高血磷发挥了重要作用，高磷血症可通过多种机制促发和加速血管钙化。FGF23 作为血磷的主要调节剂，在CKD 早期表达升高，并直接抑制肾近端小管对磷的重吸收，促进磷的排泄，同时FGF23 通过抑制1-α羟化酶活性，导致骨化三醇减少，进而减少肠道对磷、钙的重吸收。Sitara等研究发现FGF23 基因敲除小鼠存在广泛的血管钙化。一项5年的临床随访研究发现，在非糖尿病的维持性血液透析患者血浆中Log FGF-23 值与主动脉弓钙化评分的变化呈负相关( β =-0.001，F = 7. 273，P &0.05 )。365医学网 转载请注明&&& FGF23的升高通过增加尿磷排泄，抑制维生素D 和PTH 代谢，维持骨矿物质代谢平衡，进而发挥其对心血管的保护作用。但是随着CKD 病情的发展到终末肾脏病，肾小球滤过率的逐渐降低和肾脏分泌Klotho 明显减少，机体呈现对FGF23 产生抵抗，FGF23 失去对骨矿物代谢的有效调节作用，致使血磷升高，继发性甲状旁腺功能亢进，维生素D 缺乏。骨矿物质代谢的整体失衡，最终促成血管钙化的发生和发展。此时，升高的FGF23 水平更多是作为CKD 进展、CKD-MBD 及血管钙化严重程度的分子标志物，而非血管钙化的抑制因子。365医学网 转载请注明Klotho 过表达的CKD 基因小鼠的Klotho表达增加，保留了较好的残存肾功能，能促进尿磷排泄，减少了异位钙化。因此，Klotho 可能是血管钙化的抑制因子：一方面，Klotho 通过加强FGF23 活性促进肾脏磷的排泄，通过控制血磷延缓血管钙化的发生、发展。另一方面，过表达Klotho 可延缓肾病进展，阻碍由于肾功能恶化导致的矿物质代谢紊乱和其他血管钙化危险因素。Klotho基因敲除小鼠成骨细胞凋亡数量减少、矿化基质形成减少、骨形成能力减弱，骨小梁和干骺端出现大量非矿化区，表现出严重的骨质疏松，伴有严重血管钙化发生。体外实验也证明，Klotho 能直接抑制磷诱导的血管平滑肌细胞钙化，阻碍血管平滑肌细胞向成骨细胞转化。365医学网 转载请注明(五)骨桥蛋白(Osteopontin& OPN)&365医学网 转载请注明&&& 骨桥蛋白是一种具有多种功能的分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，含有 RGD（Arg-Gly-Asp）三肽序列，可与组织中的钙离子、羟基磷灰石结合，介导细胞黏附和迁移，使钙和中层细胞黏附并迁移；此外，OPN 还能作为一种细胞因子，与其受体α-vβ3 整合素结合参与细胞信号传导，是钙化板块中最早发现的钙调节蛋白质。OPN 可直接抑制体外培养的牛胸主动脉VSMC 的钙化，通过抑制磷矿石晶体的黏附和聚集功能阻断其进展。OPG基因敲除小鼠发生骨质疏松并发生主动脉和肾动脉的钙化，而重组Fc-OPG可成功减少LDLR-/-小鼠的钙化病变。365医学网 转载请注明(六)核心结合因子α-1（core-binding factor α subunit 1，Cbfα1）&&&365医学网 转载请注明&&& 核心结合因子α-1属于 Runx/Cbfα转录因子家族，又称Runx相关转录因子2 （Runx2 ）。Cbfα1 是成骨细胞和软骨细胞分化的关键转录因子，能诱导骨基质蛋白、骨钙蛋白（osteocalcin，OCN）、纤维连接蛋白（fibronectin）、Ⅰ型胶原（Col I）、OPN 的表达及未成熟间充质细胞和成骨细胞的矿化。Cbfα1 是早期血管钙化形成的标志，其表达水平可反映组织钙化的情况。研究发现，Runx2 在人动脉粥样硬化血管组织中大量表达，Runx2-/-的小鼠成骨细胞不能进行有效地分化，膜内和软骨内骨化成骨均不能发生。Runx2 的表达增加会诱导体外培养的VSMC钙化。365医学网 转载请注明(七)骨钙素(Osteocalcin，OC)&365医学网 转载请注明&&& 骨钙素由成骨细胞和牙本质细胞特异合成并分泌的一种非胶原蛋白，具有维生素K 依赖性，骨钙素可与骨桥蛋白（OPN）结合成复合物，后者可将破骨细胞集中在骨吸收部分，从而促进骨吸收。骨钙素与羟磷灰石有很高的结合力，所以一旦发生钙沉积，就会结合于沉积的羟磷灰石。研究发现，AS患者的血清和钙化的斑块中均发现有OC的异常表达，血清OC随AS的进展表现为不同程度地降低，动脉壁内OC则随AS的进展表现为不同程度地升高，目前认为骨钙素是成骨细胞最终分化的特异性指标，是反映机体骨代谢变化的灵敏、可靠的标识之一。365医学网 转载请注明(八)骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）365医学网 转载请注明&&& 骨形成蛋白属于TGF-β超家族， 是唯一能够单独诱导骨组织形成的局部生长因子，在异位钙化的形成与发展中发挥了重要作用。其中BMP-2 和BMP-4参与了矿化与局部炎症的诱导，而BMP-7 则阻滞血管钙化。无病变的大动脉及早期的动脉粥样斑块中内皮细胞、泡沫细胞和平滑肌细胞有BMP-2和BMP-4极少表达，而在动脉粥样硬化出现典型钙化时，BMP-2、BMP-4表达显著上调。BMP2表达的上调还可使多能间充质祖细胞发生成骨分化和软骨分化。多项研究显示血管成骨信号是由外膜肌成纤维细胞亚群BMP2-Msx2作用启动，经滋养血管或新生血管传递给钙化中膜，在这一过程中Wnt信号最终控制中膜CVC诱导的同心矿化。用手术剥脱外膜可减少高脂饮食饲喂大鼠的动脉中膜钙化。BMP-7是骨稳态的重要调节剂，能够通过阻止VSMCs 向成骨细胞表型转化而抑制动脉粥样硬化斑块的钙化和血管中膜的钙化。365医学网 转载请注明&第四节 动脉粥样硬化钙化模型构建365医学网 转载请注明&&& 动脉粥样硬化钙化的发生是造成心血管事件发生，致残率及死亡率升高的重要原因，然而目前血管钙化的确切发生机制尚未阐明，也无特效治疗方法，因此如何降低心血管疾病的发病率和病死率，是全社会共同关心的问题，也是心血管病学研究的热点和难点。医学伦理学的发展要求可靠的、稳定的、便捷的动脉粥样硬化钙化疾病模型，对于探明动脉粥样硬化钙化的病因、发病机制及防治具有重要的意义。现将常用的钙化模型分为细胞模型和动物模型两种。365医学网 转载请注明一、细胞模型365医学网 转载请注明&&& 血管平滑肌细胞在多种病理因素刺激后可以从原来的收缩型向成骨细胞样表型转化，获得性的表达多种成骨样细胞标志因子，并同时具有产生基质囊泡的特性，由此在血管钙化的发生中起了关键作用。目前的钙化细胞模型大多以平滑肌细胞为研究对象，高磷、高钙，维生素D 和尼古丁都能诱导血管平滑肌细胞表型改变而发生钙化。我们前期的实验用10 mmol /L β-甘油磷酸钠孵育A7r5主动脉平滑肌细胞，成功诱导培养的A7r5主动脉平滑肌细胞形成钙化，发现细胞内钙含量、ALP活性显著增加，Von Kossa染色结果显示为阳性，并具有典型的钙化细胞形成。365医学网 转载请注明&&& 除了上述已有的钙化细胞模型，江苏大学附属医院王中群团队在国际上首次利用糖基化终末产物CML在高脂凋亡共存环境下成功诱导出了A7r5平滑肌细胞钙化模型。该课题组利用直接共培养系统，将巨噬细胞来源凋亡泡沫细胞梯度离心法分离凋亡小体（ABs），80 μg/mL ABs与VSMC直接共培养， 并在培养系统里添加50 μg/mL oxLDL 和不同浓度的CML，研究结果发现，高脂凋亡共存环境下CML可呈剂量依赖性的有效诱导A7r5平滑肌细胞从收缩表型向成骨表型转向分化，促进细胞钙化发生，增加了细胞间的钙沉积，上调BMP-2、cbfα1和ALP的表达，下调SM22α的表达。365医学网 转载请注明二、动物模型365医学网 转载请注明&&& 目前常用的实验动物有：家兔、大鼠、小鼠、猴、小型猪等。其中猴与猪的生理解剖及饮食结构与人类有很多相似，且能够产生自发性的As，是研究人类As 较为理想的动物模型，但这两种动物购买费用及饲养成本较昂贵。随着人们对疾病病因及发病机制的研究，现建立AS动物模型的方法从单纯高脂饮食喂养到药物、基因敲除等多因素联合，取得了一定的成果。365医学网 转载请注明（一）高脂、高胆固醇饮食365医学网 转载请注明&&& 高脂、高胆固醇饮食能够伤血管内皮，引起动脉内皮通透性升高及血液单核细胞黏附，脂蛋白及单核细胞浸润血管内膜，在清道夫受体的介导下，单核巨噬细胞与平滑肌细胞吞噬脂质形成泡沫细胞，促成AS斑块形成，即使小剂量的胆固醇也能引起严重的AS病变。目前研究较多的是用近交系小鼠在高脂、高胆固醇饮食喂养下发生自发的血管钙化。C57BL/6J和C3H/HeJ小鼠经高脂、高胆固醇饮食喂养15 周后主动脉钙化率分别为24％和17％，冠状动脉钙化率为2％和26％。C57BL/6J和C3H/HeJ重组近交系小鼠在第11代时能够100％出现升主动脉及主动脉弓的钙化。DBA/2J 小鼠经高脂、高胆固醇饮食可使其100％主动脉钙化，但冠状动脉未见明显钙化。365医学网 转载请注明（二）药物诱导365医学网 转载请注明1.维生素D3（VD3 )&365医学网 转载请注明&&& 维生素D3在体内经肝和肾的羟基化反应， 生成具有活性的1,25 (OH) 2D3，维生素D3与其结合蛋白结合发挥生物学效应。70余年前就有使用中毒剂量的维生素D3诱导动脉弹力层钙化的历史，现在的研究报道给7周龄雄性SD大鼠皮下注射维生素D3 50万单位/ ( kg.d)，持续3 d 能使大鼠出现广泛的主动脉、股动脉、肠系膜动脉、肝动脉、肾动脉和颈动脉的钙化。365医学网 转载请注明2.华法林诱导365医学网 转载请注明&&& 华法林是维生素K的拮抗剂，而作为血管钙化抑制剂的MGP发挥活性需要维生素K2的羧化作用。由此，华法林能够通过拮抗维生素K而抑制羧化基质Gla 蛋白的生物合成发挥其致动脉钙化的作用。研究发现，给予6 周龄雄性SD大鼠每天两次皮下注射华法林150 mg/kg，连续3 周即可诱导动脉中膜弹力层钙化，但随后的研究发现，华法林能否诱导钙化可能还与大鼠年龄和体质有关。365医学网 转载请注明（三）高脂、高胆固醇饮食加药物365医学网 转载请注明1.高脂、高胆固醇饮食加维生素D3365医学网 转载请注明&&& 高脂饲料的摄入能升高血浆胆固醇、血脂水平，胆固醇越高，AS斑块发生越快；脂肪的摄入及脂肪酸的性质可影响AS斑块形成。维生素D3 的使用能使血浆钙浓度显著升高，可损伤血管内皮细胞，促进血浆脂质及钙对血管壁的浸润与沉积。目前通过对SD大鼠饲喂高脂饮食，并分次腹腔注射维生素D3，能够较快形成动脉粥样硬化钙化斑块，同时也避免一次性注射维生素D3引发的高致死率。365医学网 转载请注明2.高脂高糖饲料加链脲佐菌素（STZ）365医学网 转载请注明&&& 链脲佐菌素(streptozocin，STZ)由葡萄糖分子和甲基化氮源组成，具有特异性破坏胰腺β 细胞，引起胰岛素分泌降低，血糖增高，是糖尿病造模的工具药。我们课题组在前期研究基础上首次利用内外源性糖基化终末产物配合高脂饮食饲喂apoE&#8722;/&#8722;小鼠成功复制了糖尿病动脉粥样硬化斑块钙化模型。具体方法如下：环境温度22±2℃，湿度40-60％，12 小时循环照明，普通饮食，自由摄取食、水。所有进入 SPF房中的物品都须经过高温高压消毒，实行严格的无菌操作。6周龄时，所有apoE&#8722;/&#8722;小鼠给予腹腔注射链脲佐菌素（STZ，溶于0.05 mol/L pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中）40 mg/kg/day，连续5天。2周后血糖水平&300 mg/dL的小鼠纳入本研究，并由普通饮食转为半合成型高脂饮食（high-fat diet，HFD)（21％脂肪，0.15％胆固醇，其他成分同普通饮食），同时给予尾静脉注射糖基化终末产物关键活性成分羧甲基赖氨酸CML（溶于生理盐水）10 mg/kg/day，连续四个月。多种方法检测结果显示连续饲喂4个月后可成功诱导出糖尿病动脉粥样硬化钙化模型，主动脉壁BMP-2、cbfα1、ALP表达增加，而SM22α表达下降。365医学网 转载请注明（四）基因敲除365医学网 转载请注明1.& 载脂蛋白E缺陷小鼠（ApoE-/-小鼠）365医学网 转载请注明&&& ApoE-/-小鼠不仅造成脂质代谢紊乱，同时能使凝血和纤溶功能亢进、血浆氧化、抗氧化平衡破坏等功能异常，是目前较为公认的动脉粥样硬化病变动物模型之一。Qiao等研究发现ApoE-/-小鼠在As 纤维帽形成后即可产生血管钙化，2/3的ApoE-/-小鼠在正常饮食下同时发生主动脉和冠状动脉的钙化。在高脂饮食下ApoE-/-小鼠可出现更为广泛的As 和血管钙化。365医学网 转载请注明2.& 基质Gla 蛋白缺陷小鼠（MGP-/-小鼠）365医学网 转载请注明&&& MGP是最早被报道的钙化抑制因子，经维生素K活化的MGP能够强烈抑制钙质沉积和羟基磷灰石晶体的增长，Luo 等早在1997年的实验发现，敲除MGP基因的小鼠在刚出生时正常，2~ 3 周时即出现动脉钙化及主动脉瓣钙化，生后8周可形成更为广泛的胸、腹主动脉钙化。365医学网 转载请注明3.骨保护素缺陷小鼠（OPG-/-小鼠）365医学网 转载请注明&&& OPG是肿瘤坏死因子（TNF) 受体基因超家族的成员，被认为是一种连接骨质疏松和血管钙化的因子，能够维持内皮细胞的生存，降低血管对骨质的重吸收。OPG-/-小鼠表现为破骨细胞数量增多和严重的骨质疏松， 约60％的动物在2 周时检测到肾动脉和主动脉的中膜钙化，在2 个月时钙化更为显著。有意义的是， OPG-/-小鼠钙化动脉中表达RANKL 和RANK，而在正常鼠的动脉中不能检测到。365医学网 转载请注明4. 　胎球蛋白Ａ缺陷小鼠（Fetuin-A-/-小鼠）365医学网 转载请注明&&& Fetuin-A是一种与矿物质具有高度亲和力的血清蛋白，是羟基磷灰石前体沉积的抑制因子，可通过结合矿物质参与生物矿化及血管钙化进程。Fetuin-A-/- 小鼠可出现股骨头发育不良、骨皮质增厚及股骨长度明显短于野生型小鼠的现象，用含维生素D3 的高钙高磷饮食喂养Fetuin-A-/-小鼠可自发形成严重的小血管、肾小管和肺泡的异位钙化，而有钙化倾向的DBA/2 小鼠的Fetuin-A 缺失则出现严重的肾、心、肺、皮肤广泛的矿物质的沉积，伴有动脉血压的增高、肾功能衰竭、继发性甲状旁腺功能亢进症和骨质的减少，但未见明显大动脉的钙化。365医学网 转载请注明第五节& 血管钙化的诊断365医学网 转载请注明一、 胸部X线、胸透和胸部超声心动图&365医学网 转载请注明&&& 只有广泛的血管钙化才可能在放射线下检测到。尽管透视可用于检测中到大面积钙化灶，但仍不能检测较小的钙化。与电子束CT相比，透视的敏感度是52％，但其特异性还有待提高。经胸超声心动图在检测血管钙化方面是一个极好的工具。遗憾的是这些技术很少能用于冠状动脉钙化的可视化，也无法对钙沉积进行客观量化。 365医学网 转载请注明二、 血管内超声&365医学网 转载请注明&&& 血管内超声（IVUS）不仅可以观察血管腔的大小、管壁的组成和病变等形态结构，而且可以观察血管收缩和舒张等功能变化，既可进行定性分析，又可以进行精确的定量分析，这是其他检查手段所不能相比的。对于钙化的检测，可观察血管内具有强烈回声的钙化。IVUS对人冠状动脉约50个血管段与组织学检查进行的对比研究中发现，敏感性和特异性可分别高达90％和100％，然而对钙的堆积或散在性钙化（0.05mm2），敏感性为64.0％，仍然有较高的特异性。尽管IVUS对血管钙化的敏感性和特异性都很高，但侵入性半定量的检测手段限制了其在一般人群筛查中的广泛应用，而只能对有限的冠脉分支进行观察。尽管如此，在心脏介入的全部医疗设备中IVUS还是最出色的工具，尤其是考虑到局灶性钙化斑块的动脉夹层危险度增加，IVUS在确定广泛钙化区域中的应用特别实用。365医学网 转载请注明三、光学相干断层成像（OCT）365医学网 转载请注明&&& 光学相干断层成像是一种利用近红外线及光学干涉原理对生物组织进行成像的技术，具有较高的空间分辨率。钙化斑块在OCT成像中表现为界限清楚的低信号图像，检出率高达96％，特异性高达96％。Kume等人分别用OCT和IVUS 对心脏钙化病变的血管进行评估，研究发现IVUS和OCT 都会低估钙化面积，但IVUS 的低估程度较OCT更加严重，提示对于钙化病变的评估，OCT 更具优势。但OCT的不足在于近红外光的穿透性较差，无法评估管腔深部钙化病变，在血管腔较大及同轴性不好的血管较难获得高质量的结果。365医学网 转载请注明四、电子束CT （EBCT）365医学网 转载请注明&&& 电子束CT是一个非侵入性敏感性定量冠脉钙沉积的方法。电子束CT在血管钙化影像学检测方法中之所以具有举足轻重的地位在于其可用标准化的Agatston评分系统评估冠脉钙积分。已有研究显示冠脉钙积分增加与动脉粥样硬化斑块负荷正相关。大样本Potterdam冠脉钙化研究证实在冠脉钙积分和卒中之间存在等级相关。美国心脏病学学会/美国心脏协会(ACC/AHA )指南确认在诊断冠状动脉粥样硬化中冠脉钙积分有助于增加诊断的敏感性，在心脏应力测试中具有相似的预测价值。虽然电子束CT在确定无症状患者轻到中度危险方面具有特殊价值，但ACC/AHA指南当前并不推荐电子束CT筛查患者，因为钙化在不同年龄，性别、种族存在差异，并且在无症状人群中缺乏冠脉钙和心血管危险相关性的资料。电子束CT之所以不被指南推荐，一方面是由于冠脉钙积分和心血管病危险之间的精确关系还不甚清晰，另一方面即使应用标准的Agatston积分系统，筛查仍有自己固有的主观性。主动脉瓣钙化的电子束CT量化评估显示观测者内及其之间的变异性很低，只有大约4％。不过，持续筛查之间的再现性却很差，从14％到51％不等。因此，尽管电子束CT检测血管钙化很敏感，但钙化的范围和部位不等同于狭窄部位，由于不能检出冠状动脉狭窄的准确部位和程度以及侧支循环的情况，不能代替冠状动脉造影，为经皮冠状动脉腔内成形术或冠状动脉旁路移植术提供依据。365医学网 转载请注明五、 螺旋CT&365医学网 转载请注明&&& 相对于电子束CT，螺旋CT在检测慢性肾病患者冠脉钙沉积方面很有价值，在肾移植患者或者透析患者螺旋CT在不同操作者间的变异性也较低。应用这一技术，研究者已经证实基线冠脉钙沉积患者，在3.8年随访期内心血管事件发生率比那些没有冠脉钙沉积的个体高3.7倍（14.5％ vs 3.9％）。尽管有这些优势，螺旋CT射线照射的增加及分辨率的降低也限制了其进一步的应用。 365医学网 转载请注明第六节 血管钙化的治疗策略365医学网 转载请注明&&& 血管钙化是一个重要的临床问题，尤其是在血液透析的肾病及糖尿病等特殊患者群体中。现有研究证实了体内存在影响钙化的相关因素以及启动和促进钙化的复杂机制，并确定了一些新型靶标（包括局部和全身的钙化抑制子以及可改善血管平滑肌细胞凋亡的相关因素），针对这些靶标设计有效的治疗策略将使钙化阻滞和消退成为可能。365医学网 转载请注明一、对危险因素和调控子进行干预365医学网 转载请注明&&& 由于疾病阶段和病变部位的不同，机械性、炎症性、代谢性、内分泌性和弹性蛋白降解性损伤对主动脉钙化程度的影响都会有所不同。因此在设计临床研究和治疗策略时，一定要考虑促进主动脉钙化的相关特异性机制，对危险因素和调控子进行干预。例如氧化脂质与凋亡小体竞争，使得斑块内形成的凋亡小体不能及时地被巨噬细胞或VSMC清除，以致越积越多导致继发性坏死和钙化的发生。因此未来的治疗策略如能增加斑块内高效吞噬细胞的数量与活性有可能达到清除钙沉积的目的。365医学网 转载请注明（一）限制磷酸盐的吸收365医学网 转载请注明&&& 镁离子具有抑制 VSMCs钙化作用，补充镁盐不仅能通过直接升高血管平滑肌细胞内镁盐的水平而且可以抑制胃肠道对磷酸盐的吸收而发挥抑制钙化的作用。此外还有其他一些列手段可限制胃肠道对磷酸盐的吸收从而降低血清磷酸盐水平，高学磷人群选择植物性饮食可降低磷酸盐的吸收，避免含有磷酸盐添加剂的饮料及食物，口服如思维拉姆或碳酸镧等磷酸盐结合剂等治疗慢性肾衰的药物，镁补充剂、尼克酰胺缓释剂等均可抑制胃肠道磷酸盐转运蛋白的表达。365医学网 转载请注明（二）无机焦磷酸盐365医学网 转载请注明&&& 无机焦磷酸盐是血管钙化的强效内源性抑制剂，焦磷酸盐不仅可以直接抑制羟磷灰石的沉积也可阻断血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转化。目前研究较多的双磷酸盐，是非水解性焦磷酸盐的稳定化学类似物，对羟基磷灰石有很高的亲和性。大剂量双磷酸盐通过对磷酸钙结晶形成及聚合的理化干预而阻断无定形磷酸钙向羟基磷灰石转变进而抑制矿化。两项对血透患者的小规模临床对照研究表明双磷酸盐可显著降低血透患者血管钙化的发生率，干预组患者每三月给予14天的200mg/天磷酸二钠后，患者发生冠状动脉钙化的水平显著低于对照组，而骨密度却无明显差异。另一项临床对照试验表明，对血透患者每日补充200mg磷酸二钠后患者动脉钙化区域并未出现加重，而对照组血管钙化区域钙化程度显著增加，同样的两组患者的骨密度并未出现明显差异。在小鼠肾衰和血管钙化模型中，给予双磷酸盐既阻断了动脉钙化同时又未对骨密度产生影响。这些结果表明，对那些具有高血管钙化风险的患者间断给予双磷酸盐是十分有益的。365医学网 转载请注明（三）抗氧化应激365医学网 转载请注明&&& 大量的证据表明过氧化氢是血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转化的重要因素，这提示诸如抑制过氧化物的生成，加速过氧化物的分解或拮抗过氧化物对预防血管钙化十分可行。细胞内过氧化氢可使巯基类产物增加，而谷胱甘肽可以逆转过氧化氢的这种作用，并且在食物中补充营养性N-乙酰半胱氨酸可通过增加半胱氨酸的活性从而增加细胞内谷胱甘肽的水平。硫辛酸可通过诱导γ谷氨酰半胱氨酸合酶的活性增加细胞内谷胱甘肽的活性。有报道称硫辛酸可抑制高磷环境所诱导的血管平滑肌向成骨细胞表型的转化，并可抑制毒剂量维生素D所诱导的小鼠血管钙化。在贫硒地区，因为营养性硒元素摄入不足导致细胞外液中硒元素的缺乏从而限制了硒依赖性光氧化物酶的表达。这或许可以解释为什么体外实验中亚硒酸可抑制过氧化氢所诱导的细胞钙化作用。提高贫硒地区的硒元素涉入量可能对控制血管钙化有一定的帮助。365医学网 转载请注明目前而言，在细胞和动物水平一些特定的抗氧化物可以对血管钙化产生影响是十分必要的。如果在细胞和动物水平能得到令人鼓舞的结果，临床试验似乎也值得一试。即便如α生育素、维生素C及β胡萝卜等抗氧化剂的临床试验呈现出一些无效或负性实验结果，但是怀疑论者也认为抗氧化剂的临床实验也是十分必要的。然而，需要强调的是，这些抗氧化剂复合物必需对细胞内过氧化氢的生成无影响或是在影响很小的情况下才能进行临床实验。 365医学网 转载请注明（四）他汀类365医学网 转载请注明&&& 血管钙化是动态的并与血管的炎症程度密切相关，动脉粥样硬化形成的不同时期所产生的炎症因子能够诱导动脉管壁成骨细胞的表达与激活，从而促进了钙盐的沉积。研究发现，他汀类药物可有效的降低血浆胆固醇、增加血浆高密度脂蛋白水平外，还能通过降低血浆、主动脉组织和 VSMCs 的碱性磷酸酶（ALP）和骨钙素（OC）含量，减轻血管钙化的程度。临床研究发现，动脉粥样硬化早期他汀类药物的治疗可抑制炎症并伴随地抑制成骨活性，多个研究认为抑制促炎进程可能会抑制动脉钙化的发展并抑制破骨细胞的形成和骨的再吸收，促进新骨的生成，因此对血管钙化伴有骨质疏松并存的病人有特殊的益处。365医学网 转载请注明（五）维生素K365医学网 转载请注明&&& 维生素K可以作为谷氨酸γ-羧化酶的辅酶，介导基质gla蛋白(MGP)的羧化，而羧化的MGP蛋白是强效的血管钙化抑制因子。香豆素类药物如华法林及其衍生物能够阻滞维生素K 2，3-环氧化物型(KO，无活性的形式) 向维生素K氢醌型(KH2，有活性的形式) 还原从而干扰维生素K的谷氨酸γ羧化作用，导致具备功能的Gla生成受阻，引起维持保护血管完整的机制遭到破坏，增加了脉管系统异位钙化的发生概率。荷兰鹿特丹市的一项流行病学研究
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作者简介单位：江苏大学附属四院(镇江市妇幼保健院、镇江市第四人民医院)简介：　　王中群，心血管内科学博士，江苏大学附属医院硕士研究生导师。国际动脉粥样硬化学会会员，中国动脉硬化
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