溶酶体和泛素-蛋白酶体途径在前列腺癌中的研究进展_论文_百度文库
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溶酶体和泛素-蛋白酶体途径在前列腺癌中的研究进展
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泛素蛋白酶体系统组成及其在疾病中的作用
摘 要：人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径,目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径,其中溶酶体途径主要降解细胞内吞的胞外蛋白质,泛素化降解途径主要降解胞内泛素标记的蛋白质。泛素蛋白降解系统是细
【题　名】泛素蛋白酶体系统组成及其在疾病中的作用
【作　者】王青元 周颖 凌斌
【机　构】安徽医科大学附属省立医院分子实验室安徽省分子医学重点实验室 安徽合肥230001
【刊　名】《中国妇幼保健》2011年 第30期 页　共3页
【关键词】泛素蛋白酶体系统 神经变性性疾病 组成 蛋白降解途径 泛素-蛋白酶体 人体组织细胞 细胞内吞 病毒感染
【文　摘】人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径,目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径,其中溶酶体途径主要降解细胞内吞的胞外蛋白质,泛素化降解途径主要降解胞内泛素标记的蛋白质。泛素蛋白降解系统是细胞内一系列生命进程的重要调节方式,与疾病的发生发展关系密切。目前的研究热点主要是针对泛素蛋白酶体系统的治疗疾病的新方法研究。该文就泛素蛋白酶体系统的组成及其在癌症、病毒感染、神经变性性疾病、糖尿病中的作用和治疗进行综述。
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蛋白酶体抑制剂Epoxomicin对视网膜色素上皮细胞自噬-溶酶体途径的影响
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项目名称泛素-蛋白酶体途径活性对白内障形成的影响
批准金额23 万元
所属类别青年科学基金项目
受损蛋白质在晶状体内蓄积是白内障的主要成因。泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是清除受损蛋白质的主要途径。在晶状体中UPP活性随年龄下降。这可能是老年晶状体中受损蛋白质蓄积的主要原因，但尚无直接证据。若UPP活性下降确是白内障成因，提高晶状体内UPP活性则可加速受损蛋白质降解，延长晶状体的有效寿命。故如何提高UPP活性是目前的研究热点。我们发现CHIP和Ubc5是UPP的主要限速酶，补充CHIP和Ubc5可加速受损蛋白质降解，在晶状体细胞中过表达CHIP和Ubc5可促进UPP的效率。为了获得UPP活性下降是白内障成因的直接证据，我们将利用UPP缺陷转基因小鼠和腺病毒介导的基因导入等现代技术，抑制或促进晶状体中UPP活性，从正反两方面证明UPP在清除受损蛋白质，维持晶状体透明性的重要作用。为白内障及其它年龄相关性疾病的防治提供一个新靶点。
英文摘要Accumulation of damaged proteins in the lens is the main cause of cataract formation. Efficient removal of damaged proteins is essential for the maintenance of lens transparency. Ubiquitin-proteasome pathway (UPP) is a major protein quality control mechanism, which selectively degrades most types of damaged lens proteins. UPP activity gradually decreases with age, which could be the main cause of damaged proteins accumulation in aging lens, though there aren't any direct proofs available. If UPP activity is indeed the cause of cataract formation, increasing UPP activity in the lens could enhance degradation of damaged proteins, thus prolong functional life span of the lens. How to increase UPP activity is a hot spot in the field of lens protein quality control research. In our previous studies, we have found that CHIP and Ubc5 are major rate-limiting enzymes in UPP system. Additional supplementation of CHIP and Ubc5 can enhance degradation of damaged protein. Overexpression of CHIP or Ubc5 in lens cells can inhibit mutant crystallin accumulation and precipitation. To attain direct evidence of of how UPP activity cause cataract formation, in this study, we are going to use UPP defect transgenic mice and adenovirus-mediated gene transfer technique to up and down regulate UPP activity in the lens, to demonstrate th
结题摘要泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway, UPP)和自噬-溶酶体途径（Autophagy-Lysosome Pathway, ALP)是真核细胞内的两大蛋白质质量控制系统。UPP能选择性降解细胞内的异常蛋白质；ALP则通过膜包裹形成自噬体,并与溶酶体融合形成自噬-溶酶体，利用溶酶体中的水解酶降解其包裹的内容物的方式来降解长寿蛋白、细胞器和蛋白聚合物等。近年来在对年龄相关性疾病的研究中发现这两条途径在蛋白质降解方面存在着相互作用关系。本项目通过对晶状体上皮细胞和视网膜色素上皮细胞中UPP和ALP的相互作用的研究，初步探索了两者相互作用的机制及其在年龄相关性眼病发病中所起的作用。
1、 研究抑制UPP活性对ALP功能的影响。通过MG132来抑制UPP的活性，发现UPP活性受抑制后细胞中蛋白质聚集物显著增多，ALP通过自噬作用活性标志蛋白LC3和溶酶体成分LAMP1的表达增高得到激活，增强了对蛋白质聚合物的清除，从而部分代偿了UPP抑制后的蛋白质质量控制作用。同时泛素样结合蛋白p62的表达量增高，提示p62参与了UPP抑制后对自噬作用的诱导。
2、研究抑制ALP活性对UPP功能的影响。通过氯喹来抑制ALP的活性，发现溶酶体活性受到抑制后UPP的活性也受到抑制，大量的高分子量泛素化蛋白质聚集物在细胞内沉积，蛋白酶体的胰蛋白酶样活性下降,而蛋白酶体的两个亚基S5a和PSMB5的表达水平并没有下降，提示ALP抑制引起UPP功能抑制/失活。ALP抑制后，p62的表达量也相应增高，提示p62在UPP和ALP两大系统中可能起到桥梁的作用，其作用机制可能是携带泛素化蛋白进入溶酶体中进行降解。
UPP和ALP之间的相互作用并非简单的互补作用。当UPP活性受到抑制时，ALP的活性会相应增强，从而部分补偿UPP的蛋白质清除功能，而当ALP受损时，UPP的活性不增反降,UPP无法代偿ALP功能的原因可能是其无法降解高分子量的蛋白聚积物。由此可见，ALP功能下降比UPP功能下降对细胞的损害更为显著。因此，在衰老的细胞中，通过某些方法，如重新恢复溶酶体中的酸性pH值等，可提高ALP的活性，从而有效缓解由于UPP活性随年龄降低而导致的废旧蛋白清除效率降低引起的异常蛋白聚积，为年龄相关性眼病的防治提供新的思路。
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蛋白质的泛素化降解总结
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&&蛋​白​质​泛​素​化​降​解​前​沿​以​及​基​础​研​究​总​结
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