来源：《中国新药杂志》2007年第22期 作者：沈奇;苗佳;刘春涛;吴松泽;张辉明;
丁桂油软胶囊Ⅰ期临床耐受性研究
丁桂油软胶囊是成都尚科药业有限公司研制开发,由丁香和肉桂两味中药组成的中药新药,具有温散寒邪,行气止痛之功效,用于治疗肠易激综合征。本品是将《中华人民共和国卫生部药品标准》中丁桂温胃散由散剂改为软胶囊剂的中药新药,国内外均未上市。根据国家食品药品监督管理局号药物临床研究批件,该药属注册分类中药第5类,按要求在四川大学华西医院临床药理I期病房进行了32例健康志愿者参加的I期临床耐受性试验。在试验开始前试验方案经四川大学华西医院伦理委员会审核批准。对象与方法1受试者选择纳入标准:年龄18~40岁,男女各半;按体重指数=体重(kg)/身高2(m2)计算,在19~24范围内;全面健康体检合格,血尿常规、肝肾功能、乙肝标志物和12导联心电图检查正常;自愿受试并签署知情同意书。排除标准:健康检查不合格者;已知对本药单组分有过敏者、有过敏性疾患或属过敏体质者;有慢性器质性疾患或有经常用药史者;试验前2周内曾服用过任何药物(包括中药)者;试验前1月内参加过任何药物试验者;试验前3月内参加过献血或试验采血者;试验前3月内用过已知对某脏器有损害的药物者;嗜......(本文共计3页)
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中国新药杂志
主办：中国医药科技出版社;中国医药集团总公司;中国药学会
出版：中国新药杂志杂志编辑部
出版周期：半月
出版地：北京市Ⅰ期耐受性和药代动力学研究_专注于临床试验、临床研究、上市后再评价、医疗器械及诊断试剂的临床试验的CRO
北京远博医药CRO全部业务范围All of our business scope for you！主营业务比例表Main business chart总经理致辞General Manager Address十多年的创业历程，十多年的辛勤耕耘，造就了今日的北京远博医药。北京远博医药作为中国GCP的早期实践者，以先进的项目管理模式，过硬的质量控制体系、超强的注册审评沟通能力赢得了广大客户的信赖。作为国内知名的CRO公司，北京远博医药一直致力于药品、医疗器械、医疗产品的临床工作，我们坚持“诚信经营，与客户共赢”的企业宗旨，以诚取信，以信立业。我们将永远履行一个CRO企业应尽的全部义务。希望与广大客户成为永远的朋友，愿我们的事业共同进步！ 海以其博大，纳百川而成其浩瀚；山以其厚重，历沧桑而为之雄浑。北京远博医药CRO正以远大的志向，博大的胸怀、诚信务实的品质，敬业创新的态度，科学严谨的作风迎接临床试验外包服务的辉煌未来！公司简介About US公司有大包模式、小包模式等多种合作模式供客户选择，可为企业合理规避风险同时提高监督效率公司建立了一套适合实际操作的SOP，结合独立的数据管理统计及稽查团队设计，既能保证质量又保证项目顺利进行管理人员均有5年以上临床经验,并在公司就职3年以上,有丰富的项目管理及专业的项目沟通经验.可规避目前多数CRO由于团队不稳定导致的进度拖延及质量不可控风险及时跟踪最新的审评动态及关注政策法规的变化临床方案须经权威专家审核后方可实施与各审评部门的权威专家有良好的沟通能力与300多家临床医院长期合作核查通过率100%，未有真实性问题导致的退审主营业务特色及优势Characters&Advantages300多项临床项目的管理经验北京远博医药CRO初创于2005年，为医疗企业提供临床试验、项目申报、项目管理和信息咨询等的专业化外包服务（CRO服务），主要专业化服务内容包括：新药（化药、中药和生物制品）的Ⅰ~Ⅳ临床试验、药代动力学研究（PK）、生物等效性（BE）、仿制药一致性评价、医疗器械的临床试验及注册、处方药转换OTC服务、上市后再评价、中药保护临床试验、药物经济学等。经过十多年的发展，公司的规模、客户数量、项目数量增长速度及项目的完成质量均居行业领先地位。公司已经成为国内多个医药重点院校的本科生及研究生的实习基地，公司合作过的医院超过300多家，公司总部位于北京，在全国建有多个办事处。公司始终贯彻“以质量求生存，以效率求发展”的服务理念，在工作中始终把服务的质量放在首位，至今未有真实性等问题而导致的退审、撤回或核查不通过的问题。公司在积极拓展市场的同时，着力加强自身品牌形象的建设，公司的全方位服务模式和畅通的注册事务沟通渠道等正转化为系统的品牌建设优势。
化药的药代动力学中药的耐受性化药的Ⅰ期临床匹伐他汀钙片的药代卢帕他定片的药代注射用兰索拉唑的药代非布司他片的药代复方奥美拉唑胶囊生物等效性香芎冠心软胶囊的耐受性米格列奈钙片的药代盐酸帕洛诺司琼注射液的药代硝酸芬替康唑栓的Ⅰ期临床复方奥美拉唑胶囊的药代布洛芬注射液的药代神白散的耐受性Successful CaseService Process*出于本公司对已合作业务伙伴的信息保密，仅选择性公布部分项目案例耐受性和药代动力学是一个临床试验项目的开始，良好的开始可为临床试验项目的顺利开展奠定坚实的基础，北京远博医药CRO携丰富的Ⅰ期临床试验项目监查管理经验及大量可选择的临床试验机构为临床试验提供一个良好的开端。按照2016年新颁布的药品注册分类及申报资料要求，化药1类和化药2类需要进行Ⅰ期临床试验，中药5类和部分中药6类项目需要进行耐受性试验。项目调研联系医院项目管理项目监查整理资料我公司按照CFDA颁布的最新的技术指导原则及技术要求，参照ICH的技术指导原则，按照最严的核查标准来监查管理Ⅰ期临床试验，公司积极参加各种会议交流及培训及时掌握最新的技术要求与多家权威的Ⅰ期药物临床试验机构进行和合作，包括北京医院、北大一院、阜外医院、上海市药物代谢中心、沈阳药科大学、中国药科大学等，熟悉各家机构的特点及优势。在项目前期我公司会对项目进行充分的调查及试验机构的筛选，会从已经合作良好的机构中筛选出进行该项目最合适的药物临床试验机构我公司与药审中心（CDE）等CFDA审评部门有良好的沟通渠道，保证项目的设计及管理能够满足审评部门的注册要求我公司从事过很多耐受性试验和药代动力学的监查管理，积累了丰富的项目操作经验，公司制定了完善的SOP，并严格按照制定的SOP进行项目的组织、协调、监查和管理，能够确保项目的质量血样检测单位生物样品分析方法根据药物理化性质及文献 资料选择相应的分析方法方法学确证方法学质控样品处理和检测结果的统计分析，检测总结报告项目洽谈阶段项目进行阶段客户接洽项目调研制作临床试验项目计划书双方项目洽谈签订合同项目合作确定GCP基地方案设计，知情同意书， CRF表制定申办者提交相关资料伦理委员会批准申办者提供样品等并启动试验受试者分组并正式开始试验（药品分发,样品采集,临床监护,不良反应及不良审件的记录与处理）合作北京远博医药CRO(C) 2016北京远博医药CRO 版权所有临床试验、一致性评价、项目管理和信息咨询专家临床试验优先选择的CRO专业为医药企业提供一体化专业咨询服务百度拇指医生
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单项选择题关于新药临床试验描述错误的是（）
A.Ⅰ期临床试验时要进行耐受性试验B.Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验
C.Ⅱ期临床试验设计应符合代表性、重复性、随机性和合理性四个原则
D.Ⅳ期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监察
E.临床试验最低病例数要求：Ⅰ期20～50例，Ⅱ期100例，Ⅲ期300例，Ⅳ期2000例
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A.控制药物按零级动力学恒速释放、恒速吸收
B.控制药物缓慢溶解、吸收和分布，使药物缓慢达到作用部位
C.阻止药物迅速溶出，达到比较稳定而持久的疗效
D.阻止药物迅速进入血液循环，达到持久的疗效
E.阻止药物迅速达到作用部位，达到持久的疗效
A.茶碱、苯妥英钠
B.地高辛、丙戊酸钠
C.茶碱、地高辛
D.丙戊酸、苯妥英钠
E.安定、茶碱
A.0-10&g/ml
B.15-30&g/ml
C.5-10&g/ml
D.10-20&g/ml
E.5-15&g/ml导读：1期临床试验的定义和目的，Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，Ⅰ期临床试验的内容，根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：，人体耐受性试验，单剂量递增耐受性试验，多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)，人体药物代谢动力学试验，推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序，单剂量递增耐受性试验设计要点，1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)，二、试验，
1期临床试验的定义和目的
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容
根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：
人体耐受性试验
单剂量递增耐受性试验
多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)
人体药物代谢动力学试验
3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究
推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序
单剂量递增耐受性试验
3个不同剂量单次给药的药代动力学研究
多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点
1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)
2、研究责任：申办者、承担者
3、研究目的
4、研究时间表
1、伦理：伦理委员会，知情同意书
2、临床数据记录：病例报告表
3、研究志愿者：例数和性别
4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数
5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析
三、数据分析
四、临床报告草案
五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献
单剂量递增耐受性试验设计的考虑
1、对象筛选标准
2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算
3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法
4、剂量递增的中止标准
5、观察指标
6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)
7、数据质量保证与数据管理
8、安全性数据的分析方法
Ⅰ期临床试验的对象
1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。
3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择
1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。
2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。
3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。
4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。
以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤
1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。
2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。
3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物)：指与评价人类危险度最相关的
4、安全系数：一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是 10－1000。
5、药理学作用剂量的考虑。
不同动物之间不采用mg/m2定标的情况
其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr&100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。 安全系数考虑
安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。
需要大的安全系数的情况
1、陡峭的剂量-毒性曲线
2、对一个器官系统有严重毒性
3、不能通过实验室测试监测的毒性
4、没有前驱症状的毒性
5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变
6、不可逆毒性
7、不能解释的死亡率
8、可疑的研究设计和研究实施(如：剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)
9、新的治疗靶细胞
10、没有相关/合适的动物模型
安全系数可以降低的情况
1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平
2、候选药物属于已经被充分表征的类别
3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同
4、相似的代谢特征和 生物利用度
5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征
6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系
7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法
药理学作用剂量的考虑
1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较
2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量
3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量 抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量
1、啮齿类动物LD10剂量的1/10
2、非啮齿类动物MTD的1/10
单剂量递增试验的最高剂量
1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10
2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2
3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量
4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量
5、抗癌药物：一般以达到MTD为最高剂量
剂量递增方法
1、在健康志愿者中的计量递增
2、在病人中的计量递增
3、在癌症病人中的剂量递增
修改的Fibonacci法
药代动力学指导的递增方法
平方根方法&BR& p&以系数2增加
加速滴定设计
决定健康志愿者剂量递增步骤的因素
1、起始剂量
2、剂量－毒性曲线的陡峭程度
3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离
4、药代动力学变异性和/或非线性特征
5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度
病人中的剂量递增步骤
1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是：0.07,0.7,2,7和10mg就爱阅读网友整理上传,为您提供最全的知识大全,期待您的分享，转载请注明出处。
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