孙红军, 荔志云
高血压脑出血引发缺血-再灌注损伤机制的再认识
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孙红军, 荔志云. 高血压脑出血引发缺血-再灌注损伤机制的再认识[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, ): 55-59.
高血压脑出血引发缺血-再灌注损伤机制的再认识
孙红军, 荔志云&&&&
兰州军区兰州总医院神经外科, 甘肃兰州 730050
作者简介: 孙红军(1986-),男,在读硕士研究生,主要从事创伤性颅脑损伤与颅内肿瘤的基础与临床研究工作。
通讯作者：荔志云(1962-),男,教授,硕士生导师,主任医师,主要从事脑外伤与颅内肿瘤的基础与临床研究工作。
摘要：高血压脑出血(Hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)的治疗一直以来是临床非常棘手的问题。HICH引发的缺血-再灌注损伤机制复杂多样,几乎伴随整个临床治疗过程。临床上对HICH缺血-再灌注损伤机制的认识较模糊,致使在治疗上进入盲区。近年来,学者们做了大量关于HICH引发缺血再灌注损伤机制的研究,主要包括自由基、钙超载、免疫炎症反应、NO失调控及兴奋性氨基酸毒性等损伤机制,为临床有效治疗提供了新思路和理论依据。
高血压脑出血&&&&
缺血-再灌注&&&&
损伤机制&&&&
再认识&&&&
HICH系由脑内动脉、静脉或毛细血管破裂引起脑实质内的一种自发性脑血管病，具有高血压特性，又称高血压性脑出血[]。HICH是一种高发病率、高复发率、高致残率、高致死率和高经济负担的全球性疾病。由于血压变化及血液成分、血肿占位效应等使周围脑组织处于缺血缺氧状态，脑组织缺血超过再灌注时间窗后恢复血供，又会发生再灌注损伤，即所谓缺血再灌注损伤[]。缺血-再灌注损伤是HICH致神经功能缺损的纽带环节。本文就HICH引发缺血再灌注损伤机制的最新研究进展作一综述。
1 启动HICH缺血再灌注损伤的基础
HICH患者由于长期高血压致脑血管处于病损状态，尤其是脑微小血管呈动脉硬化和淀粉样病变。当发生血管破裂出血后引发病损周围微小血管内皮细胞功能障碍导致脑血管自动调节功能丧失，发生血流变化，如慢血流、无复流等，使脑组织处于低灌注状态，使血脑屏障功能及结构发生改变，这样加重原发损害及引发继发性损伤，如脑水肿[]。脑是一个依赖葡萄糖氧化供能且对缺氧最敏感的器官，缺血时间较长时可引起不可逆性损伤。
2 缺血-再灌注损伤机制
HICH引发缺血再灌注损伤机制，他们序贯或同时发生，共同导致脑组织细胞结构功能损伤或死亡。
2.1 自由基损伤机制
缺血再灌注期自由基来源主要包括线粒体损伤的电子传递链、细胞内堆积代谢底物以及活化的中性粒细胞[, , , ]。自由基损伤机制是缺血再灌注损伤中最重要的机制。
自由基致细胞膜结构和功能改变自由基与膜内不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应形成脂质自由基和过氧化物。脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合从而使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，膜流动性降低，引起膜功能障碍。自由基使细胞膜结构蛋白和酶的巯基(-SH)氧化，形成二硫键以及使氨基酸残基氧化，使蛋白质之间、蛋白质与膜脂质之间发生交联，共同致使蛋白质空间结构改变，使膜蛋白功能损伤，如钙泵、钠泵及Na+/Ca2+交换蛋白等，也影响信号转导分子在膜内的移动，抑制受体、G蛋白与效应器的耦联，造成细胞信号转导功能障碍。膜脂质过氧化可激活磷脂酶C和磷脂酶D，进一步分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应，增加自由基、脂质过氧化及多种生物活性物质，促进再灌注损伤。Suofu等[]研究发现缺血再灌注后加速和增强基质金属蛋白酶(MMPs)的激活进一步恶化神经血管损伤，通过过氧化物分解催化剂可明显降低MMPs活性和神经血管损伤。
自由基诱导启动线粒体依赖凋亡途径线粒体功能障碍是脑缺氧缺血再灌注损伤的最根本的机制[]。线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。缺血再灌注产生大量自由基，导致线粒体膜结构改变，细胞内信号通路发生紊乱诱导线粒体肿胀或增加MMP通透性，使线粒体跨膜电位耗散，Bcl-2蛋白家族失去抗凋亡作用，促使凋亡因子释放包括细胞色素C，导致半胱天冬酶活化，激活线粒体依赖的Caspase级联反应，启动细胞凋亡[, ]。
自由基致DNA损伤自由基可使DNA链内碱基羟化；使DNA骨架脱氧核糖链氧化断裂；另外DNA自由基可以进行二次反应，引发“串联病变”，导致交叉链损伤，最终导致DNA无法进行修复，使基因表达改变，抑制细胞分裂，触发细胞凋亡或死亡[]。
2.2 Ca2+超载损伤机制
缺血再灌注期Ca2+超载产生机制主要包括：ATP生成减少和细胞内酸中毒，致细胞内Na+升高，细胞内髙Na+除激活钠泵外，还迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白，以Na+反向转运的方式加速向细胞外转运，同时将大量Ca2+运入胞浆，细胞内Ca2+增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，进一步损伤线粒体膜及细胞膜，致钙泵功能抑制；线粒体膜损伤抑制氧化磷酸化，使ATP生成减少，细胞膜钙泵能量供应不足。
钙超载致线粒体损伤机制线粒体通透性转运孔(MPTP)是位于线粒体内膜的非特异性孔道，主要由腺嘌呤核苷酸转移酶等构成。氧化应激致线粒体膜破坏，腺嘌呤核苷酸耗竭可减少其与腺嘌呤核苷酸转移酶结合，以及基质磷酸盐升高可与核苷酸竞争腺嘌呤核苷酸转移酶上的结合位点，这些因素共同促进孔道开放。尤其当细胞内高Ca2+浓度，刺激线粒体钙泵摄钙，使胞浆内Ca2+向线粒体转移，致线粒体钙超载，Ca2+与腺嘌呤核苷酸转移酶结合，引起其构象变化，孔道开放，导致胶体渗透压变化，造成线粒体肿胀，使线粒体内膜破坏，引起氧化磷酸化脱耦联，促进ATP分解。细胞内ATP含量下降，导致离子和代谢物质失衡。Li等[]研究发现，局灶性脑缺血再灌注期间，线粒体内Ca2+浓度增加肿胀程度逐渐增加，并且这种趋势加剧了再灌注时间的延长。
钙超载致脑细胞凋亡线粒体通透性增加致细胞色素C、凋亡诱导因子等释放，从而激活caspase致细胞凋亡。Tyagi等[]研究发现细胞色素C在脑缺血再灌注组较假手术组明显升高，预先给予手术组四氢姜黄素可降低细胞色素C水平，并且改善缺血-再灌注损伤。细胞凋亡是缺血再灌注损伤神经元的主要机制，通过线粒体分裂抑制剂预处理后可抑制细胞凋亡，保护脑缺血再灌注损伤[]。
Ca2+超载致膜结构改变缺血数分钟内可致神经细胞氧化磷酸化能力减弱，ATP合成减少，离子泵功能部分失效，特别是Na+-K+-ATP酶功能减弱，使大量Na+内流，K+外流，细胞膜电位下降，产生去极化[]。细胞膜去极化导致神经细胞突触前膜释放兴奋性氨基酸，通过受体活化效应引发大量的Ca2+内流，同时激活细胞内Ca2+库的释放，导致细胞内游离Ca2+超载，胞内高钙可激活磷脂酶类、增强Ca2+依赖性蛋白酶活性、激活蛋白酶、ATP酶及核酶，共同致细胞膜类结构及染色体损伤。
2.3 免疫炎症反应损伤机制
再灌注期是免疫炎症反应的最主要阶段。中性粒细胞是炎症反应最主要的细胞类型，也是引起再灌注时微血管堵塞和局部脑组织损伤的主要细胞[]。再灌注较晚阶段时单核细胞和巨噬细胞向组织渗出，并加重损伤及影响组织修复过程。因此炎症反应是引起微血管床及血液流变学改变和产生无复流现象的病理生理学基础。目前很多研究者认为缺血再灌注损伤特点就是自身免疫反应[]。
炎症反应触发微血管损伤机制组织缺血期可激活补体系统或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引和激活中性粒细胞聚集于缺血区的血管内并进入组织[]，触发炎症发应，引起慢血流或无复流。再灌注期，中性粒细胞及血管内皮细胞表达黏附分子增加，大量黏附分子释放后促进中性粒细胞黏附和聚集。激活的中性粒细胞释放肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、IL-1和IL-6，引起血管内皮细胞和白细胞表面黏附分子暴露，随着再灌注时间延长 致炎因子和白细胞激活因子如IL-8、血栓素A2和血小板激活因子等释放不断增加，进一步促进中性粒细胞的黏附和激活[]。而黏附的中性粒细胞与血管内皮细胞进一步激活，自身合成和释放更多具有趋化作用炎性介质，形成恶性循环，导致微血管机械性堵塞。
炎症反应介导脑细胞损伤机制再灌注时，损伤的血管内皮细胞肿胀以及激活的中性粒细胞和血管内皮细胞释放大量缩血管物质，致微血管腔狭窄、血流受阻，造成慢血流和无复流的发生，加重组织细胞损伤。自由基和中性粒细胞黏附损伤血管内皮细胞致通透性增加，导致细胞间质水肿；而中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤。激活的中性粒细胞与血管内皮细胞释放大量致炎因子，如活性氧、蛋白酶、细胞因子、TNF-a和高浓度的一氧化氮等，可以产生细胞毒性，不仅损伤自身细胞结构和功能，而且使周围组织受到损伤，导致局部炎症反应。最近大量研究表明清道夫受体通过不同信号通路介导的免疫炎症反应在脑缺血再灌注损伤中起重要作用，干扰相关路径可保护脑缺血再灌注损伤[, , ]。
2.4 NO失调控介导的损伤机制
NO是重要的血管舒张因子，主要由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸合成，NO合酶包括内皮细胞型、神经元型和诱导型(eNOS、nNOS和iNOS)[]。HICH导致缺血再灌注产生大量亚硝基化合物，而iNOS和nNOS催化其产生大量的NO，可以直接触发细胞凋亡或破坏脑细胞[]。同时eNOS源性NO减少，对PI3-K/ Akt和MAPK/ ERK通路活化减弱，使VEGF和MMPs减少，脑微血管收缩、炎症介质产生增加，造成血脑屏障破坏，加重脑功能损害[, ]。
2.5 兴奋性氨基酸毒性介导的损伤机制
兴奋性氨基酸毒性损伤机制在HICH缺血再灌注损伤机制中扮演着重要角色。HICH使血流减少致线粒体氧化磷酸化产生的ATP耗竭和Na+-K+-ATP酶泵紊乱，从而增加神经元钠和钙离子内流，使脑细胞去极化导致谷氨酸等兴奋性氨基酸释放[]，再次使细胞内钙超载并产生自由基激活突触后谷氨酸受体，最终造成神经元损伤[]。谷氨酸也通过活化蛋白酶和刺激谷氨酸受体诱导细胞内Ca+2超载,启动线粒体损伤[]。谷氨酸过度刺NMDA受体和AMPA受体，导致钙离子潮，其然后激活Ca+2依赖的细胞内酶如钙蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶，最终导致线粒体功能衰竭，细胞坏死和细胞凋亡[]。
3 问题与展望
目前对于HICH引发缺血-再灌注损伤机制的认识及研究仍处于探索阶段，因此再认识HICH缺血再灌注损伤机制对于临床具有重要指导意义。其最根本的意义在于如何更好地解决既保证缺血再灌注损伤最小又能保证脑血流灌注，也就是如何使神经功能损伤降至最低，更好地提高患者生存质量。现阶段，HICH治疗主要是支持治疗、二级预防以及经典和微创手术，对于HICH缺血再灌注损伤引发的神经功能缺损，虽然已有关于病理生理机制以及临床治疗相关的研究，比如尼莫地平联合依达拉奉能显著促进HICH患者神经功能恢复[]。但仍缺乏高质量的循证性研究。另外，已有文献报道某些缺血再灌注相关分子标志物可以判断病情程度、预测预后。因此，在常规治疗的基础上，再干预这些靶点，将极大地改善患者的预后，比如烟酸及其衍生物通过增加eNO源性NO浓度活化PI3/Akt途径，改善脑血流、保护神经[]。总之，HICH缺血再灌注损伤机制的研究，仍处于探索阶段，仍需开展大规模的临床试验，实现临床转化，为HICH诊断、预后评价及研发分子靶点治疗药物提供理论依据，为临床治疗提供更可靠的指导。
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《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识》（2015）要点
&&&&自发性脑出血（以下简称脑出血）是指非外伤引起的成人脑部大、小动脉、静脉和毛细血管自发性破裂所致脑实质内出血。按照发病原因可将其分为原发性和继发性脑出血。其中，原发性脑出血在脑出血中约占80％~85％，主要包括高血压脑出血（约占50％~70％）、淀粉样血管病脑出血（CAA，约占20％~30％）和原因不明脑出血（约占10％）。继发性脑出血主要包括动静脉畸形、动脉瘤、海绵状血管瘤、动静脉瘘、Moyamoya病（烟雾病）、血液病或凝血功能障碍、颅内肿瘤、血管炎、出血性脑梗死、静脉窦血栓及药物副反应等原因导致的脑出血。
&&&&本共识主要针对原发性脑出血，诊断标准如下：
&&&&①&有明确的高血压病史（高血压脑出血患者）；
&&&&②影像学检查提示典型的出血部位，如基底节区、丘脑、脑室、小脑、脑干（高血压脑出血患者），&脑叶（CAA患者）；
&&&&③&排除凝血功能障碍和血液性疾病；
&&&&④&CTA/MRA/MRV/DSA检查排除其他脑血管病变（选择1~2种检查）；
&&&&⑤&超早期（72小时内）或晚期增强MRI排除脑肿瘤。
3&&院前与急诊室的急救管理
&&&&⑴在发病现场进行急救时，首先观察患者生命体征（记录脉搏P、呼吸R、血压BP）及意识状况、瞳孔变化。应用急救设备维持患者生命体征，迅速建立静脉通道。如患者呼吸道不通畅，应立即清理气道分泌物；如呼吸频率异常，血氧饱和度迅速下降，可现场气管插管，球囊辅助呼吸。如患者血压过高或过低，可用升压或降压药将血压维持在基本正常范围内。如患者发病时发生外伤，应注意检查有无骨折、开放性损伤及闭合性脏器出血，根据情况给予简易处理。经紧急现场处理后，立即转送患者至距离最近且有资质的医疗机构。转运途中应注意使患者始终保持头侧位，减少颠簸。
&&&&⑵到达急诊科，立即进行初诊。需再次确认患者生命体征，力争保持生命体征平稳。急诊抢救过程中应高度强调气道管理的重要性，始终保持呼吸道通畅。对于呼吸障
碍或气道不通畅的患者，必须立即进行气道插管，插管有困难的可紧急气管切开，推荐环甲膜穿刺、经皮气管切开或气管正位切开。根据患者意识障碍的程度、肢体活动障碍及语言障碍情况进行格拉斯哥昏迷评分（GCS）。在生命体征平稳的前提下，快速行头部CT检查（有条件的重危患者可做床旁移动CT检查），判断是否有脑出血以及明确血肿大小，以便后续分诊。对于脑疝患者，急救过程更应争分夺秒。
&&&&⑶分诊至神经内／外科或神经重症加强医疗病房（NICU）。
&&&&①颅内中小量血肿、无明显颅高压的患者，可暂时保守治疗，在发病72ｈ内严密观察，动态复查CT；
&&&&②颅内大量血肿（幕上出血量＞30ml，幕下出血量＞10ml，中线移位超过5mm、环池及侧裂池消失）、或伴梗阻性脑积水、严重颅高压甚至脑疝的患者，立即分诊至神经外科行手术治疗。有条件的医院可将脑出血重症患者收住专门的卒中单元或NICU。
4&&非手术治疗
&&&&⑴颅内高压治疗
积极控制脑水肿、降低颅内压是脑出血急性期治疗的重要环节。有条件的应对患者进行颅内压（ICP）&监测。常用降颅压药物有甘露醇、甘油果糖、人血白蛋白、利尿剂等，尤以甘露醇应用广泛，常用剂量为1~4g/kg·d。
&&&&⑵血压管理
&&&&脑出血后应尽早快速降压，尽快达到目标值，但不宜在短时间内将血压降得过低。
&&&&我国对降压目标参考AHA/ASA2015版指南并结合中国实际情况建议：①&收缩压在150～220mmHg和无急性降压治疗禁忌症的脑出血患者，急性期收缩压降至140mmHg是安全的（Ｉ类，A级证据），且能有效改善功能结局（Ⅱａ类，Ｂ级证据）。②收缩压＞220mmHg的脑出血患者，连续静脉用药强化降低血压和频繁血压监测是合理的（Ⅱｂ类，C级证据）。但在临床实践中应根据患者高血压病史长短、基础血压值、颅内压情况及入院时的血压情况个体化决定降压目标。③为防止过度降压导致脑灌注压不足，可在入院高血压基础上每日降压15~20％，这种分布阶梯式的降压方法可供参考。
脑出血急性期推荐静脉给予快速降压药物，可选择乌拉地尔、拉贝洛尔、盐酸艾司洛尔、依那普利等。
&&&&躁动是脑出血患者外周血压和颅内压升高以及影响降压治疗效果的重要因素。应积极寻找躁动原因，及时给予处理。
&&&&⑶癫痫防治
&&&&目前尚无足够证据支持预防性抗癫痫治疗，但不少外科医师主张，对于幕上血肿，围手术期预防性使用抗癫痫药物有助于降低癫痫的发生率。对于脑出血后２～３个月再次发生的痫样发作，建议按癫痫的常规治疗进行长期药物治疗。
&&&&⑷凝血功能异常的处理
&&&&凝血功能异常既是继发性脑出血的病因之一，也可加重原发性脑出血。对于脑出血患者，应常规监测凝血功能。对于凝血因子缺乏和血小板减少症者，可给予凝血因子或血小板替代治疗。对于口服抗凝药物如华法林等引发脑出血的患者，应停用此类药物，并以最快的速度纠正国际标准化比值（INR），如补充维生素Ｋ、新鲜冰冻血浆（FFP）和凝血酶原复合物等。脑出血患者发生血栓栓塞性疾病的风险很高。在血管超声检查排除下肢静脉栓塞后，可对瘫痪肢体使用间歇性空气压缩装置，对于脑出血发生深静脉栓塞（DVT）&有一定的预防作用。
⑸体温管理
&&&&降温措施包括治疗感染、物理降温及亚低温治疗。降温目标是将体温控制在38℃以下，尽量不低于35℃。
⑹血糖管理
&&&&目前脑出血患者的最佳血糖值还未确定，应将血糖控制在正常范围内。
&&&&⑺营养支持
&&&&对存在营养风险者尽早给予营养支持，可在发病后24~48小时内开始，原则上以肠内营养为首选，肠内营养无法满足需求时可考虑肠外营养与经肠营养交替或同时应用。
&&&&⑻神经保护
目前神经保护剂在脑出血治疗中有确切获益的循证医学证据仍不足。
&&&&⑼并发症防治
&&&&脑出血后可出现肺部感染、消化道出血和水电解质紊乱等多种并发症，加之患者可能有高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，极易合并心、肺、肾等脏器功能障碍。应高度关注并发症的防治。
5&&手术治疗
手术治疗在脑出血中的价值仍是争议的焦点。
&&&&外科治疗的主要目标在于及时清除血肿、解除脑压迫、缓解严重颅内高压及脑疝、挽救患者生命，并尽可能降低由血肿压迫导致的继发性脑损伤。目前对以基底节区为代表的深部脑内血肿进行手术已经成为常规。必须指出的是，对于有大量血肿的严重颅高压甚至脑疝的患者，即使缺乏高级别的循证医学证据，手术治疗在拯救生命方面的作用是肯定的，对于中小量血肿且无明显颅高压的患者，外科手术的价值还有待临床随机对照研究进一步明确。
基底节区出血
&&&&（1）手术指征：有下列表现之一者，可考虑紧急手术：
&&&&①颞叶钩回疝；
&&&&②&影像学有明显颅内高压表现（中线结构移位超过5mm；同侧侧脑室受压闭塞超过1/2；同侧脑池、脑沟模糊或消失；
&&&&③&实际测量颅内压＞25mmmmHg
&&&（2）手术术式和方法
&&&&①骨瓣开颅血肿清除术&
&&&&②小骨窗开颅血肿清除术
③神经内镜血肿清除术
④立体定向锥颅血肿抽吸术&
（3）手术要点
&&&&应遵循以下注意事项：①尽量显微镜下精细操作；②要特别注意保护侧裂静脉、大脑中动脉及其分支及未出血的豆纹动脉；③无牵拉，或轻牵拉，牵拉力度要适度；④轻吸引、弱电凝，保持在血肿腔内操作，尽量避免损伤脑组织。
&&&&（4）术后处理包括降颅压、血压管理、镇静、镇痛、预防和治疗颅内及肺部等感染、保持内环境稳定、营养支持、防止癫痫等。
&&&&（1）手术指征：参照基底节区脑出血。
&&&&（2）手术方法：
&&&①各种血肿清除手术
&&&②脑室钻孔外引流术
&&&&（3）手术要点及术后处理参照基底节区出血
参照基底节区脑出血。
（1）手术指征和手术方法：
（2）手术要点及术后处理同基底节区出血。
&&&&（1）手术指征：①小脑血肿＞10ml；②四脑室、脑干受压或并发梗阻性脑积水。
&&&&（2）手术方法：幕下正中或旁正中入路，行骨瓣开颅血肿清除术。
&&&&（3）手术要点及术后处理：同基底节区脑出血。
&&&&手术治疗禁忌症：①严重凝血功能障碍；②确认为脑死亡者；
6&&复发预防
&&&&高血压是目前预防脑出血复发最重要的可干预危险因素。
&&&&对于发生过卒中事件的人群，不管既往是否有高血压史，适时开始降压治疗对于降低卒
中及其他致死性或非致死性血管事件，尤其是降低脑出血复发率都有明显效果。目前尚无专门研究探讨降低脑出血复发风险的最佳血压目标值。参考美国国家高血压预防、检测、评价与治疗联合委员会（JNC8）的建议，合理的血压目标值为：≥60岁：＜150/90mmHg；&＜60岁但≥18岁：＜140/90mmHg；糖尿病和慢性肾病患者：＜140/90mmHg。
7&&早期康复
&&&&急性脑出血后必须及早进行康复治疗，以提高患者生活质量、防止复发。一般来说，患者生命体征平稳后即可开始康复治疗，发病后3个月是黄金康复期，6个月是有效康复期。康复治疗方法包括：基础护理，保持抗痉挛体位，体位变换，肢体被动运动，床上翻身训练，桥式运动，坐位训练，站位训练，步行训练，日常生活功能训练（ADL训练），语言功能的康复训练，心理康复治疗等。
8&&临终关怀
&&&&为终末期患者提供治疗为辅、护理为主的临床关怀服务，是脑出血治疗的最后环节。对于所有严重或致命卒中患者及其家庭，基本的姑息治疗应能贯穿于整个疾病治疗过程，并应为其“量身定制”姑息疗法。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识》（2015）编写〕
（本共识刊登于《中华急诊医学杂志》2015年第12期。如欲全面详尽了解。请看全文）
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