满圆脸、水牛背是什么药物的国家药物不良反应应

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2013年华医网培训我的作业题目与答案(二)
药物的不良反应(一)
1、属于药品不良反应的是
A、“欣弗”(克林霉素磷酸酯注射剂)致死事件 B、“亮菌甲素注射剂”致肾功能衰竭死亡事件 C、刺五加注射剂致死事件 D、“甲氨喋呤”致瘫痪事件 E、克林霉素致过敏性休克、血尿和急性肾功能损害等事件
?2、属于严重药物不良反应的是
A、口服头孢拉定出现皮疹 B、口服左旋氧氟沙星出现恶心呕吐 C、服用地西泮出现头晕头痛 D、静脉滴注甲氨蝶呤出现静脉炎 E、口服卡马西平发生剥脱性皮炎 ?
1、以二甘醇替代丙二醇的亮菌甲素注射液发生肾功能衰竭死亡11例的事件属于
A、药物不良反应 B、劣药事件 C、假药事件 D、用药差错 E、医疗失误
?2、属于肝药酶抑制剂,与他汀类合用时可增高他汀类药物浓度,从而增加横纹肌溶解等不良反应危险性的药物是
A、红霉素 B、卡马西平 C、苯巴比妥 D、氯丙嗪 E、苯妥英 1、不利于直肠用栓剂吸收的是
A、水溶性基质、脂溶性药物的栓 B、水溶性基质、水溶性药物的栓剂 C、药物为分子型 D、药物颗粒小 E、距肛门2Cm处放置药物
?2、下面注射剂用法错误的是
A、青霉素肌内注射、静脉滴注 B、曲安奈德肌内注射 C、丁胺卡那霉素肌内注射、静脉推注 D、普通胰岛素皮下注射 E、MTX鞘内注射
1、胶囊剂的储存条件错误的是
A、采用玻璃瓶、塑料瓶 B、密闭并置阴凉干燥处贮存 C、贮存温度一般不宜超过25 D、相对湿度不超过45% E、采用泡罩式和宽条形包装
?2、不属于滴眼剂的使用注意事项的是
A、用前先洗脸 B、头向后倾斜,用食指将下眼睑拉开呈一小袋状,滴入眼药,眼睛闭上约1~2分钟 C、治疗青光眼的药物点药后,须用手指在眼内角加压1~2分钟 D、不要让药
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问答题河南药理
题目内容 药物所处溶液的pH对药物的简单扩散有何影响?请举例说明。 有一肾病综合症患者需口服强的松治疗.你告诉病人如何服法,并说明服用此药及服法的理由.经服药数月后,患者出现类肾上腺皮质功能综合症,应如何停药?为什么?
常用于评价药物急性毒性的指标有哪几个,其适用条件是什么? 试述糖皮质激素的四抗作用,作用特点
及作用机制. 标准答案 常用药物多属弱酸性或弱碱性化合物,它们的简单扩散受药物解离度的影响很大。解离度小的药物脂溶性高,容易进行通过生物膜。药物的解离度取决于药物所在溶液的pH和药物自身的pKa。在膜二侧pH不等时,弱酸性药物易由较酸一侧向较碱一侧扩散,在转运达平衡时在较碱侧的分布浓度高。例如:弱酸性药物丙磺舒在pH1.4的胃液中容易吸收到pH7.4的血液中。弱碱性药物则易由较碱一侧向较酸一侧扩散,在转运达平衡时在较酸一侧的分布浓度高。例如:弱碱性药物吗啡容易从血液排泄到偏酸性的乳汁中。 (1)肾病综合症属慢性疾病需长期用药,应采用隔日疗法,每日上午8时,将两日总药量60-129mg一次口服,其理由是每日上午8时-10时正值激素正常分泌高峰,对肾上腺皮质功能的抑制较小,一旦停药不至造成肾上腺皮质功能低下症.
(2)肾病综合症属于自身免疫性疾病,强的松通过其抗免疫作用达到目的.
(3)应逐渐减量,缓慢停药以防止突然停药引起肾上腺皮质萎缩和肾上腺皮质功能低下症,还可引起原病的复发与恶化的反跳现象。 常用于评价药物急性毒性的指标有半数致死量(LD50)、治疗指数(TI)、安全指数(SI)和安全范围。上述四个参数越大时,药物的急性毒性越小。LD50为使实验动物50%死亡的剂量,TI为LD50和ED50的比值, TI是个简单而常用的参数,但只适于评价治疗效应与毒性效应(或致死效应)的量效曲线相互平行的药物,TI未考虑到药物最大有效量时的毒性。SI为LD1与EDo95比值,安全范围为EDo95与LD5之间的距离。二者主要用于ED曲线和LD曲线不平行的药物。若将ED与TD或LD两条量效曲线同时画出加以比较则较为具体。 (1)抗炎作用特点及机制 ①作用强大。②炎症早期:减轻渗出,水肿,白细胞浸透及吞噬反应,从而改善红,肿,热,痛等症状。③炎症后期:抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成,防止粘连及瘢痕形成减轻后遗症。
(2)抗免疫作用特点及机制
对免疫的全过程都有抑制作用 ①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。②破坏淋巴细胞。
①小剂量主要抑制细胞免疫。②大剂量干扰体液免疫。
(3)抗休克作用能够特点及机制
超大剂量对各种严重休克都有效。其机制 ①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏的收缩力;②降低血管对某些缩血管物质的敏感性;使微循环血流动力学恢复正常,改善休克;③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子的形成。
(4)抗毒作用特点及机制①对内外毒素没有直接抑制作用。②机制是提高机体对细菌内毒素的耐受力,能迅速退热并缓解毒血症状。
贡献者:非洲小老头啊1
喜欢此文档的还喜欢被强迫服用精神病药物的不良反应!
我被逼迫服用精神病药物已经九年多了,这么多年来,父母亲强迫我去服用这些精神病药物,我如果不吃,不打针,不输液的话,就马上强制性的绑架我到精神病医院,我迫于父母的淫威只得屈服,每日每夜,产生了一系列的身体不良反应,所以,我决定不再沉默,把真相公之于众,请大家看看禽兽父母的所作所为给我造成的终生不可逆转的,心理和生理上的双重伤害!药源性肥胖,男性乳腺增生,头痛,紫纹,球形腹,腹型肥胖,水牛背,满月脸,肩背肥大,四肢瘦小,躯干肥硕,向心性肥胖,睾丸变软,阳痿,记忆力减退,痤疮大面积生长,乳腺癌,这些都是我的生活中被强迫服用和注射,静脉滴注精神类药物之后产生的真实的境遇和亲身经历,本人愿意为自己所说,所写,所叙述的一切文字,图片等媒介负所有法律责任!本人郑重承诺!
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库欣综合征
本词条由特约专家提供专业内容并参与编辑
窦京涛(主任医师)
解放军总医院内分泌科
库欣综合征(Cushing’s
Syndrome,CS)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征,1921年美国神经外科医生Harvey
首先报告。本征是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群,主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。由于长期应用外源性肾上腺糖皮质激素或饮用大量含酒精饮料也可以引起类似库欣综合征的临床表现,且均表现为高皮质醇血症,故将器质性病变引起的称为内源性库欣综合征;外源性补充或酒精所致称为外源性、药源性或类库欣综合征。
西医学名:
英文名称:
Cushing’s Syndrome,CS
其他名称:
皮质醇增多症,柯兴综合征
所属科室:
主要病因:
皮质醇增多
发病率及死亡率
  丹麦的数据显示库欣综合征(CS)的年发病率为2/100万人;西班牙报告年发病率为2.5/100万人,患病率为39/100万人;美国密尔沃基地区调查结果为5/100万人;库欣综合征诊治指南年发病率平均为2~3/100万人。本征可发生于任何年龄,成人多于儿童,女性多于男性,
男女比例约为1:3~5。
国内尚缺乏大规模流行病学数据。在某些特殊人群如2型糖尿病、高血压病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、不孕/不育和肾上腺意外瘤患者中,亚临床库欣综合征的比例较高。
a满月脸 b水牛背 c腹部紫纹
  CS患者的死亡率较正常人群高4倍,因其最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征,这些并发症显著增加了心、脑血管疾病的危险性,导致CS患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。上世纪早期严重高皮质醇血症患者的存活时间中位数为4.6年,1952年研究报告5年存活率为50%。近年研究发现,当高皮质醇血症缓解后,其标准化的死亡率(SMR)与年龄匹配的普通人群相当,术后生活质量显著提高,但所有症状不一定完全缓解,随访15年发现,成功手术组生活质量较同年龄和同性别正常组比较降低;而治疗后仍存在持续性中度皮质醇增多症的患者,与普通人群相比,SMR增加3.8~5倍。
  表1 库欣综合征的病因分类及比率
一、内源性库欣综合征
ACTH(促肾上腺皮质激素)依赖性库欣综合征
垂体性库欣综合征(库欣病)
垂体ACTH腺瘤
垂体ACTH细胞癌
垂体ACTH细胞增生
异位ACTH综合征
异位CRH综合征
2. ACTH非依赖性库欣综合征
肾上腺肿瘤
肾上腺皮质腺瘤
肾上腺皮质腺癌
ACTH非依赖性大结节增生(ACTH
independent Macronodular Adrenal Hyperplasia,AIMAH)
原发性色素结节性肾上腺病(Primary
Pigmented Nodular Adrenal Disease,PPNAD)
二、外源性库欣综合征
1. 假库欣综合征(Pseudo-Cushing’s syndromes)
2. 药源性库欣综合征
  CS临床表现多样,缺乏特异性。一些症状体征相对典型,常见症状和体征及出现频率见表2和表3。少数症状和体征具有鉴别诊断意义,如皮肤瘀斑、多血质、近端肌无力、大于1cm的皮肤紫纹和儿童体重增加并伴有生长发育停滞;其它由皮质醇增多所致的乏力、抑郁、肥胖、糖尿病、高血压或月经不规律等也常见于普通人群中,因此,CS与非CS患者的临床表现有部分重叠。所以当临床表现比较典型时,CS易被诊断,但非典型患者的诊断则有一定难度。[1]
  表2 库欣综合征临床特征及其临床意义
易重叠的临床特征
库欣综合征非典型的特征(普通人也可见)
库欣综合征较典型的特征(敏感性相对高)
近端肌无力
皮纹(特别是紫红色并且宽于1cm)
儿童体重增加伴生长减缓
肾上腺意外瘤
脊椎骨质疏松
锁骨上脂肪垫
多囊卵巢综合征
注意力不集中
记忆力下降
多毛或女性脱发
皮肤伤口不愈合
儿童不正常的生殖器男性化
儿童生长迟缓
儿童身材矮小
儿童假性性早熟或青春期延迟
表3 库欣综合征主要症状和体征出现频率
症状或体征
症状或体征
向心性肥胖
糖耐量受损
背痛、病理性骨折
乏力及近端肌病
多饮、多尿
月经稀少或闭经
皮肤真菌感染
痤疮、皮肤油腻
  对疑诊库欣综合征的患者,应仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史,除外医源性(药源性)CS综合征的可能。
  高危需进行库欣综合征筛查的人群:
  年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现;
  具有CS的临床表现,且进行性加重,特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者;
  体重增加而身高百分位下降,生长停滞的肥胖儿童;
  肾上腺意外瘤患者。[2]
  1. 初步筛查:根据国际库欣综合征诊断指南,对怀疑CS的患者,应进行至少一项下述试验。
  (1)24小时尿游离皮质醇测定(24 hour Urine Free Cortisol,24h
UFC)1970年开始将UFC测定用于CS诊断,因测定的是游离态的皮质醇,故不受皮质醇结合球蛋白(Cortisol Binding
Globulin,CBG)的浓度影响。正常上限波动范围为220~330nmol/24h(80~120ug/24h),超过304nmol/24h(110ug/24h)即可判定为升高。推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。
  (2)午夜唾液皮质醇测定:
因唾液中只存在游离状态的皮质醇,并与血中游离皮质醇浓度平行,且不受唾液流率的影响,故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是CS患者较稳定的生化改变。午夜超过7.5nmol/L(0.27ug/dl),清晨超过26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可诊断。但各实验室应建立自己的正常值范围。
  (3)午夜1mg地塞米松抑制试验(Dexamethasone suppression
test,DST):正常人服药后血清皮质醇水平小于50nmol/L
(1.8g/dl)。以往切点值定为&140nmol/L
(5g/dl),可使15%的库欣病患者被误判为假阴性。目前采用更低的切点值,则其敏感性&95%、特异性约80%;若切点值升至5g/dl
(140nmol/l),其特异性&95%,敏感性降低。
  2. 经典小剂量DST(Low dose dexamethasone suppression test, LDDST)
  口服地塞米松0. 5mg,每6小时
1次,连续2天,即2mg/天&48小时,服药前留24h尿测定基础UFC,测定基础血清皮质醇,服药第二天留24h尿测定UFC,服药后测定血清皮质醇,进行比较。对于体重&40kg的儿童,地塞米松剂量调整为30g/kg/d,分次给药。正常人口服地塞米松第二天,24hUFC&
27 nmol/24h (10μg/24h);血清皮质醇&1.8g/dl
(50nmol/L),该切点值也同样适用于体重&40kg的儿童。
病因检查或定位诊断
  当CS定性诊断确立后,则需进行CS病因检查或定位诊断。国际库欣综合征诊断指南建议重复上述1-2项试验,异常者行地塞米松--CRH联合试验或午夜血清皮质醇测定。两项试验结果阴性者,不建议行进一步检查。
  1. 地塞米松—CRH联合试验:
  试验前日晚23:00时口服1.5mg地塞米松,试验日14:00始建立静脉通道,患者静卧最少30分钟, 15:00静脉注射100ug
CRH,14:00~17:00期间,每隔15分钟分别取血测定ACTH和皮质醇水平。ACTH瘤病人不受地塞米松抑制,在注射CRH后15~30min,血ACTH比基线升高35~50%,15~45
min皮质醇升高14~20%。如结果阳性提示为库欣病;异位ACTH综合征患者低弱反应,但偶有呈阳性反应者;肾上腺性CS患者通常对CRH刺激无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。
  2. 血清皮质醇昼夜节律检测:
  CS患者血清皮质醇昼夜节律发生改变,但检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48
h或更长时间,以避免因住院应激而引起假阳性反应。检查时需测定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮质醇水平,但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3分钟内完成并避免多次穿刺的刺激,或通过静脉内预置保留导管采血,以尽量保持患者于安静睡眠状态。幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。对临床高度怀疑CS,但UFC水平正常且可被小剂量地塞米松(DST)抑制的患者,如睡眠状态下0AM血清皮质醇&1.8ug/dl(敏感性100%,特异性20%)或清醒状态下血清皮质醇&7.5ug/dl(敏感性&96%,特异性87%)则提示CS的可能性较大。
  除上述两种定位检查外,国际上部分国家和地区,包括我国在内还进行其他几种试验,但未被国际库欣诊断指南推荐:
  3. 血浆促肾上腺皮质激素(Adrenocoticotropin,ACTH)浓度:
  测定ACTH可用于CS患者的病因诊断,即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS。如8:00~9:00AM的ACTH&10
pmol/l)则提示为ACTH非依赖性CS;但某些肾上腺性CS患者的皮质醇水平升高不明显,不能抑制ACTH至上述水平;如ACTH&20
pg/ml (4 pmol/l)则提示为ACTH依赖性CS。
  4. 大剂量DST:
  目前有几种大剂量DST的方法:1)口服地塞米松2mg,Q6h,服药两天,即8mg/天&2天的经典大剂量DST,于服药前和服药第二天测定24h尿UFC;2)单次口服8mg地塞米松的过夜大剂量DST;3)静脉注射地塞米松4~7mg的大剂量DST法;后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较。
  该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征,如用药后24hUFC或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病,反之提示为异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60~80%,特异性较高;如将切点定为抑制率超过80%,则特异性近100%。大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80~90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH,而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似,对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性CS的皮质醇分泌为自主性,且ACTH水平已被明显抑制,故大剂量地塞米松不能抑制升高的皮质醇水平。
  5. 促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验:
  静脉注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g,于用药前(0min)和用药后每隔15分钟(15、30、45、60、120min)
直至1~2小时分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型(人或羊)、用于判断的指标(ACTH比基线升高35~50%,而皮质醇升高14~20%)和判断的时间
(ACTH:15~30 皮质醇,:15~45
min)。如结果阳性提示为库欣病;而肾上腺性CS患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。
  6. 去氨加压素(DDAVP)兴奋试验:
  DDAVP是V2和V3-血管加压素受体激动剂,静脉注射10g,于用药前及用药后取血测定血ACTH和皮质醇水平,其取血时间间隔同CRH兴奋试验。应用DDAVP后血皮质醇升高≥20%,血ACTH升高≥35%则判断为阳性。[3-4]
影像学检查
  1. 鞍区磁共振显像(MRI):
  推荐对所有ACTH依赖性CS患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤;对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者,如检出垂体病灶(&6mm)则可确诊,不需再做进一步检查。但在正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%,判断结果时需注意。MRI对垂体病变的敏感性较CT明显增高。
a 正常双肾上腺平扫 b正常双肾上腺增强扫描
  2. 肾上腺影像学检查:
  肾上腺影像学包括B超、CT、MRI检查,对诊断ACTH非依赖性CS患者有很重要的意义。推荐首选双侧肾上腺CT薄层(2~3mm)增强扫描,有条件的医院可行三维重建以更清晰地立体显示肾上腺病变的形态。
  3. 双侧岩下窦插管取血(Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling,BIPSS):
  BIPSS是创伤性介入检查。经股静脉、下腔静脉插管至双侧岩下窦后,可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。在静脉注射羊或人CRH(1g/kg
或100 g)前和后第3、5
min时(必要时可至10min)在双侧岩下窦、外周静脉同时取血,并放入预冷的EDTA试管,置入冰水中立即送检,待测定ACTH。
  ACTH依赖性CS患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时,建议行
c双肾上腺增粗平扫 d双肾上腺大结节增强
BIPSS以鉴别ACTH来源。岩下窦(IPS)与外周(P)血浆ACTH比值在基线状态≥2和CRH刺激后≥3则提示库欣病,反之则为异位ACTH综合征。
异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查
  1. 胸部影像学检查:
  约90%的异位ACTH肿瘤在肺或纵隔内,因此胸部x线、薄层CT扫描等影像学检查有助于发现临床疑诊异位ACTH综合征的胸部原发肿瘤。
  2. 生长抑素受体扫描:
  异位ACTH综合征肿瘤有表达丰富的生长抑素受体,故生长抑素受体显像可用于异位ACTH综合征的肿瘤定位,但111In-奥曲肽生长抑素受体显像对异位ACTH综合征肿瘤定位的敏感性为30~80%
  3. 正电子发射体层扫描(Positron Emission Tomography,PET):
  PET用于CS的研究较少,且存在争议。在一项17名患者中进行[18F]-FDG-PET检查的研究并未显示优于其它常规检查;应用[11C]5-HTP,
[11C]2-DOPA标记可能会提高PET的诊断准确性的设想也未被证实。
特殊人群的检查
  1. 妊娠:对于孕妇的初步检查推荐应用UFC,而不推荐地塞米松抑制试验。
  2. 癫痫:抗癫痫药物可能会增加地塞米松清除率,对于服用此类药物的患者不推荐使用地塞米松抑制试验,而代以血、唾液或尿皮质醇测定。
  3. 肾功能衰竭:对于严重肾功能衰竭的患者在初步检查时建议应用1mg过夜地塞米松抑制试验而不是UFC。
  4. 周期性库欣:对于怀疑周期性库欣的患者推荐使用UFC或午夜唾液皮质醇而不是DST。
  5. 肾上腺意外瘤:对于怀疑有轻度CS的患者建议使用1mgDST或午夜皮质醇[5]
  (一)ACTH依赖性CS的治疗
  1. 缓解和治愈标准:
  (1)治疗目标:
  症状和体征改善,激素水平及生化指标恢复正常或接近正常,长期控制防止复发。
  ACTH依赖性CS病因多样,需要多学科(内分泌科、神经外科、泌尿外科、胸外科、放疗科等)配合,制定个体化的治疗方案,一线首选垂体ACTH腺瘤或异位ACTH瘤切除术,二线治疗包括根治性手术、放射治疗、药物治疗及双侧肾上腺切除术。
  (2)缓解和治愈标准:
  库欣病的首选治疗方法是由经验丰富的神经外科医师进行选择性经蝶或经颅垂体腺瘤切除术,患者术后可能出现激素撤退症状,需补充生理剂量的肾上腺糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴恢复正常;对于症状严重者,可短期静脉内使用超生理剂量的肾上腺糖皮质激素治疗。建议在术后第一周内停用肾上腺糖皮质激素或改用小剂量地塞米松,测定上午的血清皮质醇浓度以评估手术效果(表5)。如停用激素,必须密切观察病人是否出现肾上腺皮质功能不全症状。
  表4 术后血皮质醇、24hUFC水平与术后缓解的关系
血清皮质醇(8AM)
(50nmol/l)
治愈(10年复发率约10%)
(50~140nmol/l)
缓解,继续观察,不需要加用肾上腺皮质激素治疗
(140nmol/l)
高于正常值上限
需要进一步评价是否缓解,复发率增高。
2. 库欣病的外科治疗:
  首选经蝶垂体腺瘤摘除术或垂体切除术。
  库欣病多数由单个ACTH分泌瘤引起,弥漫性增生很少见,最佳方案是由有经验的神经外科医生选择手术途径施行腺瘤摘除术。
  由神经外科专家选择手术途径施行腺瘤摘除术的垂体微腺瘤病人,术后缓解率为65~90%、复发率5年为5~10%、10年为10~20%;年龄小(≤25岁)的病人复发风险高、垂体大腺瘤或肿瘤侵入硬脑膜者手术成功率较低。大腺瘤病人的术后缓解率&65%,复发率高达12~45%,而且复发时间(16个月)较微腺瘤病人(49个月)早。
  3. 对手术后未能缓解疾病患者的处理:
  对于首次手术失败或术后复发的病例,可采取再次手术、放疗、双侧肾上腺切除术等方法治疗。
  (1)外科治疗:术后如有残存肿瘤可再次手术,但成功率较低;而再次腺瘤摘除术或垂体切除术引起垂体功能不全的风险较大,分别为5%,50%。如残存肿瘤可经由影像学检查发现,则再次手术的成功率增高。一旦明确有残存肿瘤,即应再次进行手术;但因首次手术后,血清皮质醇水平仍可继续下降,故再次手术前需要观察4-6周以评估手术是否必要。
  (2)放射治疗:分次体外照射治疗或立体定向放射治疗在3~5年内可使约50~60%病人的高皮质醇血症得到控制;但均可能在短期控制后复发,分次体外照射治疗和立体定向放疗后垂体功能不全的发生率相似,故需进行长期随访。垂体照射后再次发生肿瘤的风险为l~2%。
  (3)双侧肾上腺切除术:双侧肾上腺切除术是快速控制高皮质醇血症的有效方法;泌尿外科医生采用腹腔镜微创肾上腺切除术可减少患者的手术创伤;但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退而终身需用肾上腺糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。由于术后存在发生Nelson综合征的风险,术前需常规进行垂体MRI扫描和血浆ACTH水平测定以确定是否存在垂体ACTH腺瘤。
  4. 库欣综合征的药物治疗
  作用于下丘脑-垂体的神经递质:如赛庚啶、溴隐亭、奥曲肽等,多数药物作用缺乏特异性,效果一般。生长抑素类似物(奥曲肽等)可以有效抑制ACTH分泌,但长期疗效有待于观察。见表6。
  类固醇合成抑制剂:
可抑制皮质醇合成,但对肿瘤无直接治疗作用,也不能恢复HPA轴的正常功能。常用药物见表7;甲吡酮和酮康唑的疗效和耐受性较好,故较常用;但酮康唑可轻度短暂升高肝酶及可致男性性功能减退,甲吡酮可致女性多毛;故男性可先用甲吡酮,女性宜选用酮康唑。米托坦
(O,P’DDD)有特异的抗肾上腺作用,能长期有效控制大多数ACTH依赖性库欣病人的症状,但药物起效慢,有消化和神经系统的不良反应,须严密监测药物浓度。
  表5. 作用于下丘脑-垂体的神经递质药物的特点
主要作用部位
主要不良反应
去甲肾上腺素再摄取阻滞剂
低血压、抑郁
cyproheptadine
血清素拮抗剂
嗜睡、头晕、增加食欲、口干、排尿障碍
metergoline
多巴胺受体激动剂、血清素拮抗剂
嗜睡、头晕、增加食欲、口干、排尿障碍
Sodium valproate
γ-氨基丁酸氨基转移酶抑制剂
脱发、凝血障碍、肝脏或者胰腺损害
bromocriptine
多巴胺受体激动剂
恶心、呕吐、头痛、低血压
octreotide
生长抑素类似物
300ug(皮下)
血糖升高、腹泻、恶心
表6 抑制肾上腺皮质合成类固醇药物的特点
主要不良反应
邻对氯苯二氯乙烷
(米托坦O,P&-DDD)
肾上腺皮质
3β-羟脱氢酶阻滞剂,诱导束状带、网状带坏死
恶心、呕吐、腹泻、皮疹、
脑部症状、高胆固醇血症
(ami n o g lu te t h in ide)
肾上腺皮质
3β-羟脱氢酶及11β-羟
化酶阻滞剂
恶心、嗜睡、皮疹、肌病
美替拉酮(甲吡酮,metyrapone)
肾上腺皮质
11β-羟化酶阻滞剂
肠胃不适、头痛、眩晕、
皮疹、高血压、低钾血症
酮康唑(ketoconazole)
肾上腺皮质
细胞色素P450依赖性酶
主要11β-羟化酶阻滞剂
恶心、腹泻、搔痒、头痛、
转氨酶升高、性功能减低
依托咪酯(etomidate)
肾上腺皮质
细胞色素P450依赖性酶
主要11β-羟化酶阻滞剂
可静脉滴注,起效快
肌痉挛、嗜睡、低血压
糖皮质激素受体拮抗剂—米非司酮(RU486):
有拮抗肾上腺糖皮质激素的作用及抑制21-羟化酶的活性,适用于无法手术的患者以缓解CS的精神神经症状;每天剂量5~22mg/kg,长期应用可致血ACTH水平升高,少数病人发生类Addison病样改变,男性患者出现阳痿、乳腺增生。
  (二)肾上腺性库欣的治疗
肾上腺皮质腺瘤的治疗:首选手术切除肿瘤,肾上腺皮质腺瘤术后因下丘脑-垂体轴的长期抑制,会出现明显的肾上腺皮质功能低减症状,因此术后用肾上腺糖皮质激素短期替代补充治疗,但应逐渐减量,最多服药半年,甚至1年,以利于HPS轴功能恢复。
  2. 肾上腺皮质腺癌的治疗:2004年,WHO首次提出肾上腺皮质癌的 Union International Contre
Cancer (UICC) 分期系统:Stage
I期为局部肿瘤&5cm,II期局部肿瘤& 5
cm,III期有局部侵犯或有淋巴结转移,IV期为侵犯临近器官或有远处转移。肾上腺皮质癌的治疗包括手术、药物治疗(单用米托坦或联合使用链脲菌素等化疗药物)和局部放疗,但要根据肿瘤分期而进行不同治疗。
  3. AIMAH的治疗:
  以往AIMAH的标准治疗为双侧肾上腺切除术,使该病得到根治,术后给予肾上腺糖皮质激素药物替代治疗。目前主张先切除一侧肾上腺并获得病理确诊后,在随诊过程中选择适当时间再决定是否切除另一侧肾上腺。亚临床库欣患者是否需要手术取决于是否存在皮质醇过度分泌的表现如高血压、糖尿病、骨质疏松、明显的脑萎缩和精神异常等。如果病变组织表面存在异常肾上腺受体则可用相应的药物治疗代替肾上腺切除。
PPNAD的治疗:手术切除双侧肾上腺是PPNAD的主要选择,次全切除或单侧肾上腺切除可以使显性库欣的症状明显缓解,但最终仍需要肾上腺全切除。酮康唑可以明显抑制PPNAD患者皮质醇分泌。
  (三)CS患者围手术期肾上腺皮质功能不全的治疗:
  各种病因的CS患者术后极易继发绝对或相对的肾上腺皮质功能减退,几乎所有病人都需用肾上腺糖皮质激素替代治疗。
  1. 肾上腺性CS:
  肾上腺性库欣患者手术时给予氢化可的松100~200mg,加入5%葡萄糖盐水500~1000ml中缓慢静脉滴注;至肿瘤或肾上腺切除后加快滴注速度;如发生血压下降、休克或皮质危象等情况时,应及时给予对症及急救治疗,并立即加大氢化可的松用量,按应激处理,直至病情好转。
  术后治疗的常规是:术后第1天:氢化可的松静脉滴注量共200~300mg,有休克者常需加量至300~500mg以上;术后第2、3天:氢化可的松100~200mg/d静脉滴注或醋酸可的松
50mg 肌内注射,每8h 一次;术后第4、5天:氢化可的松50~100mg/d静脉滴注或醋酸可的松 50mg,肌内注射,每12h
一次;术后第6、7天及以后:氢化可的松改为口服维持量,氢化可的松20mg或泼尼松 5mg
每天3次,以后逐渐减至维持量,减药期间维持6~12个月,减药期间应观察血压、电解质、24hUFC或24h尿17-OHCS及血皮质醇浓度等以调节药物剂量。
  2. ACTH依赖性CS
  对于此类患者,术后1周内除非必需,可先不用肾上腺糖皮质激素或先应用小剂量的地塞米松,尽快进行血皮质醇或24hUFC的检测来评价是否缓解。如患者出现明显的肾上腺皮质功能减退症状,术后肾上腺糖皮质激素用量可稍高于替代剂量,但应尽快逐步减少至替代剂量,最好在术后1个月内完成。当晨间血皮质醇水平或皮质醇对ACTH
1-24的反应&18mg/dl时,可停止替代治疗。
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