揭开自身免疫性疾病的神秘面纱--新华日报
第14版：健康
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揭开自身免疫性疾病的神秘面纱
什么是自身免疫性疾病？
&&&&“免疫系统对于人体而言就好比是一个国家的军队，细菌、病毒等相当于侵略者，外来的细胞、肿瘤、衰老变质的细胞相当于不法分子，免疫系统组成严密的防御网络能够保护机体免于被这些‘侵略者’‘不法分子’入侵、破坏。”常州市第一人民医院免疫风湿科主任吴敏说。而自身免疫性疾病是指机体免疫系统出现异常,&产生自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞攻击相应的自体正常细胞和组织导致组织器官损伤和功能障碍所引起的疾病。&&&&由于影响的细胞和组织器官的范围有大小，累及一个局部器官者称器官特异性自身免疫病，累及各种不同的器官组织称非器官特异性自身免疫病。前者有影响甲状腺组织的原发性甲状腺功能亢进（Graves病）、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等，影响胃、肠、肝胆等消化系统的恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化等，影响血液系统的自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜，神经系统的重症肌无力、急性特发性多神经炎，内分泌的Addison病、胰岛素依赖型糖尿病。后者则往往影响全身多系统，称系统性自身免疫病。习惯上又称之为胶原病或结缔组织病，属风湿病范畴。如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、硬皮病、干燥综合征等。&&&&随着科学的发展，对免疫系统的认识越来越深入，各种检测手段的增加和诊断水平的提高，促使人们发现更多的自身免疫性疾病。同时，由于人们生存环境和生活习惯的改变，自身免疫病发病率也逐年上升。吴敏说，我国尚没有确切可靠的发病率相关数据资料。据自身免疫病协会统计，美国约有万自身免疫性疾病患者，高达总人口的8%。该病是位于心血管疾病和肿瘤之后的第三类主要疾病，有100多种自身免疫性疾病。这些疾病往往是慢性迁延不愈，最终可导致残疾。&&&&为什么会得自身免疫性疾病？&&&&人类为什么会得自身免疫性疾病？吴敏说，对自身免疫病发病机理的研究至少已有数十年的历史，但因为致病因素的多样性，免疫系统的复杂性，至今尚无重大突破。不过，随着后基因组时代的到来，已明确一些主要的自身免疫病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等致病机理上与遗传因素相关，通过新的遗传分析技术，一些新的致病通路逐渐被发现，为解开谜底提供了新的线索。&&&&以目前所知，自身免疫性疾病发病主要与下列因素有关：1.自身抗原的出现：隐蔽抗原的释放，体内某些部分生来就与免疫系统隔绝，如眼球和生殖系统内的部分成分，外伤或其他理化原因导致其释放，产生自身免疫反应；自身成分表达的抗原因为损伤或外来病原体入侵破坏而发生改变，导致自身免疫性疾病。2.免疫调节异常：各种原因刺激免疫反应或引起调节异常以及免疫细胞的功能失衡。3.交叉抗原：外来病原体的抗原成分与人体自身细胞的抗原成分相同或类似，在抵御、杀伤这些病原体入侵的同时，对自身成分也产生免疫反应，导致自身免疫病。如柯萨奇病毒与糖尿病有关，链球菌感染与急性肾小球肾炎、风湿性心脏病有关。4.遗传因素：经常发现家族中患同一种或相似的另一种自身免疫病的病例，同卵双生儿发病率会比异卵双生儿高。但自身免疫病往往是多基因遗传，下一代不是必定发病。&&&&免疫性疾病有哪些表现与特点？&&&&自身免疫病种类繁多，临床表现形形色色。器官特异性自身免疫病主要表现为相应的靶器官损伤，而出现该器官功能障碍。器官非特异性自身免疫病则弥漫性攻击多脏器，靶器官往往两个以上，有多系统损伤，同时伴有系统性小血管炎。每种自身免疫病都伴有特征性的自身抗体谱。检测自身抗体水平有助于自身免疫病的诊断、活动程度判断及疗效评价。&&&&吴敏说，以下列举常见的系统性自身免疫病主要临床表现：&&&&系统性红斑狼疮。该病多见于育龄女性，可以囊括所有结缔组织病的临床特征，表现为多器官系统受累，有发热、面部红斑、关节痛、脱发、口腔溃疡等，累及肾脏、血液系统、心血管、消化及神经系统等，并查见包括抗核抗体等多种自身抗体。&&&&类风湿关节炎。好发生于中老年女性，是全身性疾病，病变主要侵及关节。关节症状一般反复发作，随着发作次数的增多，关节破坏日益严重，最后导致程度不同的功能障碍和畸形。除关节外，皮肤类风湿结节、血管炎、肺间质病变、心包炎、巩膜炎、淋巴结炎、肝脾肿大、神经病变等也不少见，可查见类风湿因子、抗瓜氨酸多肽抗体。&&&&系统性血管炎。包括一系列以血管壁慢性炎症反应致血管壁受损为特征的病变，本病患者多为男性。病变主要侵及中等动脉和肌肉内的小动脉，导致管腔狭窄。肾和心是最常受侵犯的器官。初期症状常为发热、乏力、体重减轻。&&&&硬皮病。好发于女性，由于皮肤增厚变硬，所以外表紧绷而呈蜡样光泽，患者面容呆板呈“面具脸”，缺乏表情。硬皮病有两种类型，一种为局限型，皮损只限于皮肤；另一种为系统型，可有关节、胃肠、肾、心血管系统、肺等病变。关节活动障碍和吞咽困难是常见症状。&&&&总的说来自身免疫病具有以下共同临床特征：可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞；病程一般较长，反复发作和慢性迁延；有重叠现象；部分自身免疫性疾病易发生于女性；有遗传倾向；难治性，用免疫抑制剂有一定疗效。&&&&如何进行诊断与治疗？&&&&自身免疫性疾病如何进行诊断与治疗？吴敏说，该病可根据典型临床表现和相关检查作出相应诊断。鉴于疾病的复杂性，自身免疫病应由专科医生做出最终诊断。早期诊断、早期治疗有助于改善病人的预后。最理想的是重新恢复患者免疫系统正常功能。但由于病因尚未完全明确，目前尚无满意方案。治疗手段也相对有限，一般以对症治疗及控制病情进展为主，最大限度减少靶器官损伤。&&&&常用抗炎药物和非特异性免疫抑制如糖皮质激素、细胞毒药物和慢作用药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢菌素等进行治疗。只要配合合理治疗，多数病人可借此获得长期缓解。而特异性免疫抑制治疗大多数处于动物试验或临床前期研究阶段。此外也有血液净化清除异常抗体和细胞因子，口服自身抗原，调节免疫药物等其他治疗手段。值得欣慰的是一些新生物制剂的出现提供了针对某些致病因子的靶向治疗方案，目前已在临床显示出良好的疗效及耐受性。造血干细胞和间充质干细胞治疗也为我们展现了一丝曙光。&&&&随着基础及临床研究深入，必将在疾病易感基因、疾病特异性标志分子以及发病机制领域获得突破性进展。届时即可对自身免疫性疾病的预防和早期诊断提供巨大帮助，也可为寻找更加精确而且合理的治疗方法提供线索。&&&&提高免疫力，防止过敏病&&&&“过敏是自身免疫系统最常见的一种疾病。”中国人民解放军总医院免疫学教授陈钰说。过敏是指免疫系统将一种无害的物质误判为异物，对其发生不良反应，表现出各种过敏症状的情况。这些引起过敏的物质包括环境刺激物质如花粉、孢子、食物、药品，以及微生物如尘螨。&&&&容易发生过敏反应的体质就叫过敏性体质。过敏体质的原因是很复杂的，遗传因素是起决定性作用的。双亲，也就是父母都是有过敏性疾病，孩子的发病率可以高达75%，如果父母一方有这个过敏性疾病，他的孩子发病率可以达到50%，这个比率相当高。那么过敏原有哪些呢？&&&&居家强过敏原——螨虫。螨虫是人眼看不见的一种微生物，它广泛存在于人们长期使用的枕头、被褥等里面，人代谢的皮屑就是螨虫最好的饲料，它长得越多越肥，人体就越容易过敏。有些老人舍不得丢弃用了多年的旧枕头被褥，使用时间越长，留存的皮屑就越多，靠晾晒不能根本消除螨虫，要避免反复过敏就必须弃旧换新。&&&&花粉也是一大过敏原。过去老北京过敏的人特别多，经过十几年研究，北京协和医院发现过敏人群多是由“蒿子秆”花粉引起。现在“蒿子秆”被彻底铲除了，过敏的人大大减少。花粉过敏症病人，春夏季节最好戴上口罩自我防护。有的人对动物的毛过敏，还有的人对菠萝、猕猴桃等水果过敏，还有人对油漆家居装修过敏等。治疗过敏的首要原则，是要知道对什么过敏，就回避什么，切断过敏原。如果不知道，千万别擅自吃药，因为有过敏反应的人，对药物也可能会过敏，那会导致严重的后果。&&&&要防止洁癖。俗话说“不干不净吃了没病”，这话在医学上说有一定道理，人体在成长过程中什么抗原都遇见过，那么人身体里的抗体就比较多，不太会发生过敏，反而越是干净的人过敏比例就越高。陈钰说，两个幼儿，一个东摸西爬，还得把指头放到嘴里，另一个被妈妈包裹得严严实实、干干净净，哪个孩子更健康？肯定是第一个。原因是体外的抗原进到肌体内，被肌体免疫系统识别后都要与其“打仗”，每打完一仗就留下了相对的抗体，并终身在体内循环。抗原遇到的多，各种各样的抗体就多，当遇到同样抗原出现时，抗体就直接出来防御打仗，洁癖的人体内抗体就非常少。人们打疫苗，如乙肝疫苗打一针后，两个星期再打一针，一个月之后再打一针，才能得到足够的抗体。没抗体的正常免疫系统，当遇到大病来临时，一个月才能产生抗体，必然要生病。&&&&少数人对蛋白质过敏。蛋白质过敏的人有两类，有的是鸡蛋牛奶，有的是虾蟹等水产品。孩子对牛奶、鸡蛋过敏，早期出现湿疹症状，但又不能缺营养，那就少量多吃。在2-7岁间，60%-80%的孩子喝牛奶、吃鸡蛋，后期都能恢复正常。但也有例外，嘴巴肿胀厉害，要向鼻内输氧；幼儿用手指头去捅蛋糕后全身性休克，典型蛋白质过敏症状，就不能再碰它。如果是成年人，年轻时吃鱼虾蟹正常，到老了吃过敏，有可能躺倒在地，不能再吃。大人与孩童适应力一般不同。蛋白质过敏是因为疫苗从鸡胚里繁殖、扩大、产生，会带来鸡蛋蛋白质即异源性蛋白质，超敏反应，需要先向医生说明。
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第十七章 自身免疫和自身免疫性疾病
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作者：任冰鉴
来源：生物谷
关键词：陈虎,免疫治疗
【BIOONNEWS 编者按】基因修饰的DC细胞对肿瘤具有较好的杀伤力，在“2012细胞治疗技术研讨会”上，大会主席陈虎教授以"基因修饰DC的临床治疗"为题做了精彩的学术报告，会后生物谷通讯员就相关问题对陈教授进行了专访。
关于免疫治疗
生物谷|BIOONNEWS：相比于传统的放疗及化疗治疗方法，免疫治疗的特点和优势在哪里？
陈虎：免疫治疗主要作为传统的放疗与化疗方法的补充。对于很多癌症晚期的患者来说，传统的治疗方法并没有使得他们的病情好转，未能延长生存时间或提高其生存质量。在这些病人中，使用免疫治疗往往可以达到更好的效果。
生物谷|BIOONNEWS：也就是说，免疫治疗目前只能作为一种辅助治疗的手段？
陈虎：只能说目前是这样，目前关于免疫治疗的研究还不完善。随着对免疫治疗研究的深入，使用这一疗法可能会有效的阻止肿瘤的复发与转移。
生物谷|BIOONNEWS：您的报告中提到了使用经过基因修饰的DC（树突状细胞）可以对肿瘤起到更好的杀伤效果，这一修饰过程中涉及到肿瘤的相关抗原。那么在实际操作中是如何进行这一"寻靶"操作的？
陈虎：目前主要依赖与各个研究机构对于肿瘤的研究。实际上，目前已有较多关于肿瘤相关抗原的数据存在。以这些抗原为靶点进行治疗将是肿瘤治疗之后的发展目标。目前FDA已经限制非靶点药物的审批。肿瘤之所以产生是因为DC的失效导致肿瘤细胞得以逃逸，使用肿瘤抗原相关的基因对DC修饰，可以使其重新具备抑制肿瘤的能力。
生物谷|BIOONNEWS：是否会存在一种情况，对于DC修饰和靶向药物的设计并非取决于肿瘤本身的抗原，而是针对具有某一特定基因的人群进行优化的设计，从而提高在这一群体中的治疗效果？
陈虎：这一情况是可能存在的，肿瘤产生的诱因和白细胞抗原的表位都有区别。在设计药物和优化治疗方法方面，应该要考虑到这类基因的特异性。
关于免疫治疗药物
生物谷|BIOONNEWS：随着治疗技术的发展，一定会出现更多针对特定群体的药物。但是这样"特异性"的药物出现会不会使得药物成本提高，加大病人的医疗负担？
陈虎：成本肯定是会提高的，但是技术上的成本较小，在药物的审批和实验环节成本则可能大幅提高。举个例子，对于由EB病毒感染引起的二期淋巴癌，针对不同的HLA表位必须设计不同的药物。设计药物的本身并没有造成成本的提高，但是在每一种药物的临床实验和审批环节，研发单位都必须进行额外的支出。
生物谷|BIOONNEWS：您刚刚提到了药物的安全问题，FDA最近推出了一项新的政策，对于某些具有"突破性"的药物，会采取措施加速其审批。您认为在癌症治疗领域，这类加速审批会不会对药物的安全造成影响？
陈虎：到目前为止FDA还未通过这一途径对I类新药进行审批，更多的是加速已经存在且安全性已经被证明的药物的审批进程。因此安全性是可以得到保证的。
生物谷|BIOONNEWS：对于免疫治疗而言，其是否具有安全隐患？比如有无可能诱发病等？
陈虎：可能性比较小，因为主要采用的是自体细胞，而且在基因修饰过程中采用的多是短期表达的，一般很少会嵌入基因组中。因此安全性是没问题的。
生物谷|BIOONNEWS：靶向药物和免疫治疗的原理类似，有无可能使用他们进行协同治疗？
陈虎：靶向药物与免疫治疗不矛盾，因为都是针对靶点。但免疫治疗的同时就不能采用化疗。国外的一些报道已经证明两者协同治疗确实可以带来较好的疗效。
免疫治疗规范标准
生物谷|BIOONNEWS：在接下来的几年时间中，免疫治疗的研究是否会有突破性的发展？
陈虎：实际上我们现在更需要的是一个关于免疫治疗的评价标准。基于这个标准，对于癌症晚期的病人，我们可以比较免疫治疗与传统放化疗之间是否存在优势。这需要进行严格的对照实验来证明。
生物谷|BIOONNEWS：也就是说，我国需要建立一套完整的政策来规范免疫治疗发展的情况？
陈虎：对与免疫治疗的评价方法目前国际上有多套标准，但我国目前的现状是重治疗不重评价，缺乏较好的临床设计。尽管有很多的病例数据，但是没有办法得到一个较好的比较结果，得到的数据也无法获得国际上的认可。因此，我们亟需一套标准，以促进免疫治疗的进一步发展。
生物谷|BIOONNEWS：您刚刚提到国际上有多套评价标准，我们在借鉴和参考的时候是否需要对这些标准进行一些本土化的修正与补充？
陈虎：国际上的标准是经由很多次的实验和讨论得出的，是较为成熟的结果。直到去年或今年才真正成型，是我们可以直接采纳的。
生物谷|BIOONNEWS：在近期的研究中，您认为免疫治疗领域最具突破性的成果是什么？
陈虎：目前只能说刚刚看到一些苗头。还没有大的突破。其主要原因是进行临床实验中所需要的成本较高，所以还没有看到真正具有突破性的研究成果。但是在实际的操作中免疫疗法已经给病人带来了好转，相比于传统的放化疗方法，免疫治疗正作为一种新兴的治疗手段开始发展。
生物谷|BIOONNEWS：您和您的团队下一步工作计划是什么？
陈虎：应该是推进目前的研究计划，针对不同的病人可能会进行不同的基因修饰，以达到更好的效果。
生物谷|BIOONNEWS：即将读到这篇专访的朋友大多是大学生、科研工作者，您想对他们说些什么？
陈虎：就是想说临床研究也是研究的一种，在国外，临床研究的水平更高。所谓临床研究，就是设计方案进行对照组和实验组的实验，并对实验结果进行严谨的评价。我国现在目前缺少规范化的临床研究。虽然有丰富的病例数据，但是缺乏对这些数据的正确认识，使得结果不具有说服力。希望大家可以更关注临床上的研究，促进研究的发展。
希望从事免疫治疗行业的科研工作者严格的自律，按照国家的法律法规开展自己的工作。更重要的是制定严格的研究计划与方案，得到具有说服力的结果，获得国际的承认。（生物谷 ）
教授，现任全军造血干细胞研究所所长，军事医学科学院细胞与基因治疗中心主任，军事医学科学院附属医院（307医院）主任医师，教授，博导。中国免疫学会移植免疫分会副主任委员，全军血液学专业委员会副主委，中华放射与防护分会常委，中华血液分会委员。1984年第三军医大学医疗系医学学士，病理生理学博士。年在巴黎六大居里医学院从事造血干细胞移植基础与临床研究，回国后带领团队完成各类造血干细胞移植2600余例，填补该领域多项国内空白，部分领先技术获得国际同行认可。作为第一完成人获得军队科技进步一等奖1项，二等奖2项。国内外发表论文200余篇，主编副主编专著3部，其中一篇2008年被国家科技部评为中国百篇最具国际影响论文。从1996年起还承担了国家"973" "863" 以及国家新药创制等科研项目20余项。
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(责任编辑：lijia)
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