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鼻子红血丝
鼻子红血丝是什么引起的
　　鼻子毛细血管扩张的原因非常复杂 ，目前大多数学者认为毛囊虫感染是发病的重要因素,但不是唯一的因素.嗜酒,辛辣食物,高温及寒冷刺激,消化,内分泌障等也可会诱发鼻子毛细血管扩张。
　　另外，长期的精神紧张，胃肠功能紊乱，吸烟、酗酒、喜食辛辣刺激性食物等也会诱发 鼻子毛细血管扩张。
　　引起酒渣鼻的主要因素是毛囊螨虫感染，刺激皮脂腺分泌，大量的皮脂腺分泌又会加重螨虫的生长，恶性循环导致鼻部皮肤变厚变硬，鼻子毛细血管扩张持续，症状继续加重。
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鼻腔给药新剂型与新技术
鼻腔给药新剂型与新技术
近年来，通过鼻粘膜给药已被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式，鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环，此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。此外，药物从鼻嗅区吸收，为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径。另外，疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的。
本文综述了鼻腔给药的机理和特点、药物鼻腔吸收的影响因素、用于全身治疗的鼻腔给药药物、鼻腔给药的剂型、设计制剂时应考虑的因素等内容。
1.1发展概况
鼻腔给药系统(nasal drug delivery system, NDDS)是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。
在人们以往的印象中，似乎鼻腔给药只能用来治疗鼻炎等局部疾病，而实际上鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史，汉代《伤寒杂病论》即开鼻药治疗急症之先河，其治"卒死"系以"韭捣汁，灌鼻中"，开窍回苏，《本草纲目》中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。
现代医学研究鼻粘膜给药治疗全身性疾病虽也有几十年历史。1976年,VanDyke等报道了10%盐酸可卡因溶液经鼻腔给药后,药物迅速被吸收,15～60min后血浆峰浓度达到120～474μg•L-1。此后,开始了鼻腔给药用于全身性治疗的研究。1984年6月在美国召开“全身性用药的鼻腔给药途径”专题研讨会；1991年12月在巴黎召开了“口颊及鼻腔给药作为静脉给药的替代”的欧洲学术研究会，标志着现代药学治疗中对这一给药途径进行了更深入的研究。目前鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究的热点之一。
1.2国内外市场情况
与其它常用剂型如片剂、针剂相比，虽然经鼻腔给药的剂型所占的比例还较小，但在过去的几年中呈现出良好的发展势头。年，卫生部批准的进口药品中经鼻腔给药的剂型就有10种之多，其中包括降钙素（商品名：密钙息 50 IU／dose与100 IU／dose）、康鼻素、二丙酸倍氯米松（安得新）、醋酸去氨加压素（弥凝）、鲑降钙素（密盖息550 IU／ml与1100IU/ml），赖氨加压素，催产素。与进口的国外产品相比，国产鼻腔用制剂在品种数量上则显得不足，到目前仅有安乃近滴鼻剂一个品种上市。
对于鼻腔给药剂型的研究，近几年业已引起越来越多的重视。美国FDA在1995年批准的鼻腔给药剂型就有4个品种，占当年批准新药总数的1/20（4/79），除此之外，美国还成立了专门的生产鼻腔给药剂型的公司Nastech Pharmaceutical，该公司与瑞士山道士制药公司密切合作。可喜的是在过去的几年，国内对鼻腔给药剂型的研究出现了前所未有的势头，1999年经卫生部批准进入临床研究的中西药鼻腔给药剂型就有10个之多，它们包括醋酸曲实奈德鼻喷剂、富马酸酮替芬鼻用喷雾剂、氢溴酸右美沙芬滴鼻剂、缩宫素鼻喷雾剂、缩宫素鼻用溶液、盐酸西替利嗪滴鼻剂、胰岛素喷鼻剂；中药鼻腔给药制剂有辛桂滴鼻剂、羚羊角滴鼻剂。
国家经济贸易委员会文件(国经贸行业716号) 在医药行业近期发展导向新型制剂中确定了包括了缓释、控释、速释制剂、靶向制剂、定量吸入剂，鼻腔给药制剂、膜剂等新剂型为重点发展品种可以预测，在不久的将来，会有越来越多的鼻腔给药剂型上市。
2& &鼻腔给药的机理和特点
2.1&&鼻腔生理结构　
从动力学来看，鼻腔是一个复杂的器官，因为三个不同的过程（药物沉积、药物清除及药物吸收）均在鼻腔内完成，因此，通过鼻腔给药，其解剖结构及相关的生理特点是需要充分考虑的。
& & 鼻腔由鼻中隔分为两个不同的腔室，鼻中隔主要包括软骨和皮肤，因此药物渗透率很小。药物有效吸收部位在鼻腔外侧壁血管丰富部位，即鼻粘膜丰富的鼻甲部。
2.1.1 鼻腔粘膜。人鼻腔粘膜表面积为150cm2，粘膜表层上皮细胞皆有许多微绒毛,与小肠绒毛相似,可增加药物吸收的有效面积,而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管,能使药物迅速吸收进入循环。
2.1.2吸收通道。鼻腔具有吸收通道，水溶性、弱亲脂性药物,可通过水相即水通道(为单向从管腔流入血液)而不是通过粘膜的脂相扩散。鼻粘膜具有较小孔径的水通道,含量丰富,水通道分布数目上是直肠的2倍,空肠的3倍,因此容易吸收水溶性物质。& &
2.13鼻粘膜纤毛。鼻粘膜纤毛为呼吸道防御系统的一部分,其纤毛和上方的“粘液毯”（鼻粘膜表面覆的一层粘液）可连续不断清除进入鼻腔的微小异物,药物也不例外。鼻甲咽部纤毛清除系统速度快，鼻腔前部非纤毛区清除较慢。用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔,多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。
2.1.4鼻腔与脑脊液的联系。鼻腔是头盖骨的一部分,上有许多小孔,鼻腔的内皮就象一块筛状的板,神经束通过此小孔,周围充满着脑脊液,因此部分药物滴入鼻腔后能传入脑脊液。研究表明,雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等通过鼻腔给药,直接进入脑脊液。头孢氨苄,氟尿嘧啶等鼻腔给药后脑脊液中药物的浓度比注射高。因此鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的途径。
据《柳叶刀》报道，德国研究人员使用鼻内喷雾将三种肽(包括后叶加压素、及胰岛素)输送给健康志愿者，给药后几分钟，脑脊液中肽的浓度增加。然而在血中没有后叶加压素的浓度增加，提示其可直接送到大脑，绕过了血脑屏障。由于许多神经肽在结构上与激素相似，故通常在进入血流后具有相当大的激素副作用。鼻内输药能显著地减少进入血中的药物数量而解决这个问题。
2.2 鼻腔给药特点
2.1生物利用度高副作用小　与口服给药相比，鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位, 避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应，很少量的药物即达较高的血药浓度。一般仅需口服药物剂量的1/10或1/15左右。因而使药物的毒副作用下降。如当支气管痉挛时吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸困难,口服一般为2～4ｍｇ而吸入仅需100μｇ。小分子药物生物利用度接近静注，大分子多肽类药物高于口服。又如抗心律失常药普萘洛尔(心得安)，口服后受肝脏首过影响较大，生物利用度仅为7~19%，而改用鼻腔给药后，生物利用度接近100%。
2.2使用方便，患者依从性好　与注射给药相比，鼻腔给药使用方便，可自行用药，对机体损伤轻或无，患者依从性好，无纤毛毒性及刺激性的药物制剂适于长期给药，并可减少传染性疾病的传播。同时，也适用于由于各种原因而无法口服给药的患者。最近，以鼻腔作为非损伤性免疫途径日益得到重视。如研究了破伤风类毒素的溶液和微球鼻腔给药的给药量与免疫反应的关系，表明鼻腔可作为非损伤性免疫途径。研究发现呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus, RSV)的免疫刺激复合物鼻腔给药较皮下注射能产生更快、更强、更加持久的局部和系统抗体反应。 日新型流感疫苗鼻腔喷雾剂临床试验获得预期结果。
2.3速效　鼻腔给药吸收迅速、起效快，非肽类药物的鼻腔吸收速度接近静注，与其使用方便的特点相结合，非常适用于急救、自救。如速效冠心滴鼻剂治疗心绞痛患者2~5min疼痛消失。通过动物实验证明，地西泮(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)等抗惊厥药物鼻腔给药可用于癫痫持续状态的急救。国内用地西泮滴鼻治疗小儿惊厥，结果显示，地西泮滴鼻给药平均显效时间明显优于肌肉注射组(P<0.01)。
3 药物鼻腔吸收的影响因素
3.1 药物理化性质对吸收的影响
3.1.1亲水亲脂性
鼻腔粘膜对药物的吸收与其他生物膜吸收机制相似,脂溶性的药物容易被鼻腔吸收。
3.1.2分子量
药物分子量的大小与其鼻腔吸收程度有着密切的关系。分子量(Ｍｒ)1000的药物,鼻腔吸收明显降低。Ｍｒ=5200的胰岛素,吸收量约为15%,Ｍｒ=70000的葡聚糖吸收量约为3%。应用吸收促进剂后,Ｍｒ>6000的药物可获得很好的鼻腔吸收。大多数水溶性药物的鼻腔吸收随分子量的增加而减少。
3.1.3解离常数（pka值）
非解离状态吸收更迅速
3.1.4药物浓度
多数与浓度正相关，水杨酸例外
3.1.5药液粘度
3.1.6电荷&&
带正电荷利于吸收
3.2&&鼻腔生理结构对吸收的影响
3.2.1鼻黏膜纤毛的影响
鼻腔的清除机制(如清除灰尘、过敏原及细菌等)是维持鼻正常生理功能的方法,鼻黏膜纤毛的清除功能是影响药物吸收的主要生理因素,鼻黏膜纤毛上皮不断的洁净作用,导致药物在鼻黏膜上接触时间很短,药液没有被吸收以前,很快就被清除。而影响药物吸收的主要决定因素是药物与上皮组织的滞留时间,因此,为延长药物在鼻腔内的滞留时间,需使用生物黏附聚合物、微球体,壳聚糖等增加制剂的黏度。同时,鼻黏膜纤毛也会被药物、辅料、防腐剂及吸收促进剂刺激或抑制,从而影响药物吸收。
3.2.2酶活性的影响
鼻腔内存在许多酶,这些酶均可能影响药物的稳定性,如蛋白质和多肽类药物可能会被鼻黏膜中蛋白酶和氨肽酶降解,虽然鼻腔中的氨肽酶远远少于胃肠道内的氨肽酶,但多肽可能与鼻腔内的免疫球蛋白形成复合物,增大相对分子质量,降低渗透性。
3.2.3病理状态的影响
鼻黏膜发生病理变化时,如鼻炎、感冒、鼻腔手术后等,纤毛的运动情况均有可能发生变化,药物在鼻腔内的滞留时间也会发生相应的变化,从而影响药物的鼻腔吸收。同时,鼻腔发生病理改变后,会改变黏膜pH值,从而影响药物吸收。
3.3&&剂型的影响
鼻用乳剂和软膏剂:鼻用乳剂和软膏剂已研究较少,其优点是由于其黏度高,适用于局部给药,其不足是患者顺应性差,乳剂的物理稳定性和精确释药仍是主要存在的问题。特殊的释药系统:微球体技术已成为开发鼻用制剂常用的方法之一,是目前研究最多的鼻用制剂。微球体能延长与鼻黏膜接触时间,从而增强吸收。制备鼻用微球制剂时,通常采用生物相容性材料,如淀粉、白蛋白、右旋糖苷及明胶等。同时必须对其毒性和刺激性进行评估。如给予鼻腔淀粉微球制剂,鼻黏膜的水分被微球体吸入而脱水,细胞产生可逆性“收缩”,细胞间连接暂时打开,从而增强了药物吸收。
3.4制剂因素的影响
3.4.1制剂pH值的影响
鼻用制剂的pH值对药物吸收的影响也有非常大的作用，适宜的pH值可避免刺激鼻黏膜使药物以非离子型状态而吸收。预防鼻腔内致病菌的生长，维持如防腐剂等辅料的功能，维持鼻黏膜纤毛正常的运动。溶菌酶是鼻内分泌物，于酸性pH值环境下能杀灭细菌,而在碱性环境下则不起作用,导致鼻内组织易受细菌感染。因此,保持制剂的pH值维持在4.5～6.5,并以非离子型状态存在,则药物最容易吸收。
3.4.2渗透压的影响
药物的吸收受制剂的渗透压的影响,上皮细胞在高渗溶液中会收缩,高渗生理盐水溶液也会抑制或终止纤毛运动,低pH值的影响类似于高渗溶液。
3.4.3缓冲剂的影响
鼻腔给药剂量通常较小,通常为25～200μL,常用给药剂量为100μL。然而,鼻内分泌物可能改变给药剂量的pH值,这将影响非离子型药物的浓度,因此,必须加入足量的缓冲剂以维持原药的pH值。
3.4.4稳定剂的影响
药物的水溶性常是鼻用递药制剂的一个限制条件，常规溶剂或共溶剂如乙二醇、少量乙醇、中链甘油酯等能增强药物的稳定性。表面活性剂、环糊精(如HP-β-环糊精)与亲脂性吸收促进剂联用可作为生物相容性增溶剂和稳定剂,但同时必须考虑其对鼻腔刺激性的影响。
3.4.5抗氧剂的影响
鼻用制剂中需加入少量抗氧剂以防药物氧化,常用抗氧剂有焦亚硫酸钠(sodiummetabisu-lfite)、亚硫酸氢钠(sodiumbisulfite)、丁羟甲苯(butylated hydroxytoluene)及维生素E(tocopherol)等；多数鼻用制剂为液体制剂，需加入防腐剂以防细菌增长。苯扎氯铵(benzalkoniumc hloride)、苯乙醇(phenylethylalcohol)、EDTA等是鼻用制剂常用的防腐剂。
通常情况下，常用的抗氧剂防腐剂不会影响药物吸收或导致鼻腔刺激性。但在开发鼻用制剂时,必须考虑抗氧剂、防腐剂与药物、辅料,生产设备、包装材料等之间的相互反应。
3.4.6保湿剂的影响
许多变应性疾病和慢性疾病常引起黏膜变硬和变干燥,一些防腐剂/抗氧剂特别是量大时也可能引起鼻刺激性,加入一定量的保湿剂可以防止脱水,因此,鼻用制剂(特别是凝胶基质鼻用制剂)中需加入保湿剂以避免鼻刺激,从而不影响药物的吸收.常用保湿剂有甘油、山梨醇和甘露醇。
3.4.7吸收促进剂的影响
当鼻用制剂不能达到理想的吸收，则需借助吸收促进剂，吸收促进剂的选择必须考虑对鼻生理功能的影响,当药物膜通透性差,相对分子质量大、亲脂性差及易被氨肽酶降解时必须加入吸收促进剂。一般来说，吸收促进剂的作用机制主要是：抑制酶的活性；减小黏液黏度；降低黏液纤毛清除作用；打开上皮细胞间的紧密连接(tight junctions)；增加药物的溶解度或稳定性。吸收促进剂一般分为物理促进剂和化学促进剂，化学促进剂通过不可逆的方法破坏鼻黏膜，物理促进剂则通过形成凝胶影响鼻腔清除率。如化学促进剂包括螯合剂、脂肪酸、胆汁酸、表面活性剂等。
4用于全身治疗的鼻腔给药药物
动物实验表明，口服吸收良好的某些药物，鼻粘膜对其吸收的效果与静脉注射相当。而口服后易遭破坏难以被胃肠道吸收的药物，改为鼻粘膜给药后都不同程度地提高了生物利用度。根据鼻粘膜对药物独特的吸收方式，已报道的鼻粘膜给药药物类型有：
4.1蛋白质和多肽类药物
如小分子黄体生成素释放激素（LHRH）、胰岛素、、降钙素（一种多肽类药物,用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗）等；
4.2通常口服难以吸收的药物
如庆大霉素、磺苄西林、头孢唑啉和头抱乙腈等抗生素；
4.3在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘膜和肝脏首过效应影响的药物
如布托啡诺（一种有效、安全的止痛剂,用于偏头痛的治疗）、纳洛酮、毒扁豆碱和槟榔碱、普萘洛尔等。
4.4麻醉用药
如：脑啡肽、丁丙诺非
4.5心血管、止咳平喘、激素类，改善循环的药物
如前列地尔、依前列醇
4.6解热止痛药
如贝诺酯、安乃近、扑热息痛、安痛定滴鼻剂用于小儿上呼吸道感染引起的发热疗效理想
未完，待续...........（系统说我发不了那么多字，超出了1500）
为什么你说不完整呢？你有补充吗？谢谢！
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