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是时候还“癌症免疫疗法”一个清白了……
09:32生命时报微信字号：
这几天，滑膜肉瘤患者魏则西去世的消息，将肿瘤免疫治疗顶上了风口浪尖。在一些疯传的自媒体文章中，免疫疗法被指为&虚假疗法&的角色，甚至被认为是&国外淘汰下来的技术&。
近些年，国际上也不断出现有关癌症的新疗法，有些甚至已尝试用于人体，并成功治愈了一些患者，而关于新疗法导致死亡的事件也并不少见。
治癌新疗法究竟是否具有科学性？能在多大意义上发挥作用？《生命时报》综合多项重大研究，并采访国内权威专家，共同就&癌症新疗法&做个解读。
受访专家：
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南方医科大学肿瘤中心主任 罗荣城
中国医学科学院肿瘤医院内科主任 徐兵河
&淘汰&免疫疗法的真相
5月2日下午，罗荣城教授第一时间通过《生命时报》发声，指出&不能因为魏则西事件就全盘否定肿瘤的细胞免疫治疗&。
免疫治疗全球都很火
罗荣城说：&生物治疗与细胞免疫疗法并不是&虚假疗法&，它受到世界肿瘤学界的绝对认可。&就这个案例来说，患者的滑膜肉瘤晚期病情极为危重，放化疗已经难以解决问题，无法证明他的去世与所使用的细胞免疫疗法存在因果关系。
患者和家属通过百度找到涉事医院进行治疗，是在最后没有办法的时候抓住了一根救命稻草。&精准医学讲求在正确的时间，正确的方法，用在正确的病人身上。这个案例则是错误的时间、错误的病人，用了缺少循证医学证据的治疗方法。&
2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。
近年来，免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的热点之一，大量临床研究均显示出令人振奋的成果。
作为《中国肿瘤生物治疗杂志》副主编，罗荣城教授介绍说，肿瘤的治疗模式有两种：一是&Cell Killing&（细胞杀伤），二是&Cell Control&（细胞调节）。
传统手术、化疗、放疗等治疗方法属于前者，对病人的身体存在一定的伤害；而后者以提高机体的生物反应能力(包括免疫力)为目的，控制肿瘤发展，对病人的损伤最小、获益最大，免疫治疗就是其中之一。
我们都知道，免疫系统能抵御很多疾病，可为什么却任由癌细胞肆虐呢？
罗荣城解释说，肿瘤细胞非常狡猾，它们通过抗原调变或改变组织相容性复合体（MHC）表达来麻痹免疫系统，就好像披上了一层伪装衣。只有当免疫系统比肿瘤更加强大时，才可能打败它们。
常规的手术、放化疗对隐藏在血液、淋巴、体液里的肿瘤细胞及休眠期肿瘤细胞无能为力，而且对机体损伤较大，还会造成免疫力下降，反而使得隐藏的肿瘤细胞快速生长并加快转移扩散。
生物免疫治疗通过激活人体主动免疫，从根本上改变癌细胞的生长与生存环境，恢复机体内环境的平衡。
体外培训免疫细胞&战士&
免疫治疗有很多种，大致有两种：一种是把肿瘤的特征&告诉&免疫细胞，让它们去搜寻、杀伤；另一种能让免疫细胞不被麻痹，继续攻击肿瘤细胞。
第一种思路的代表是目前还处于临床试验阶段的CAR-T疗法（嵌合抗原受体-T细胞疗法）。
简言之就是抽取患者体内的T细胞，经过&训练&让它们认出肿瘤细胞的样子，再输回患者体内进行&战斗&。
CAR-T疗法在很多国家都有临床成功案例，对淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤有不错的疗效。
此次事件中涉及的CIK/DC-CIK疗法，也属于体外训练免疫细胞&战士&的做法，并被某些文章认为是&欧美早已淘汰&的。
罗荣城对此指出，至今没有哪个国家对这一生物免疫治疗有淘汰的说法，相反，在世界范围的许多医院和科研机构正在进行相关的基础研究和临床试验。
对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期肿瘤患者，DC-CIK免疫治疗可缓解其临床症状，控制病情发展，提高生活质量，延长生存期。
而对于一些放化疗无效或者产生耐受、耐药性的患者同样可以取得显著效果。
德国最大的细胞治疗中心法兰克福细胞治疗中心仍在使用CIK、NK等细胞免疫疗法；
日本使用NK细胞免疫疗法治疗肿瘤有40多年历史；
最近韩国使用CIK细胞治疗肝癌取得了很好疗效也见诸报道。
在中国，细胞免疫治疗也并非是国外淘汰的无效技术，例如，CIK细胞免疫疗法最早是陆道培院士用来治疗白血病，取得了很好的效果。
后来这种疗法慢慢从血液肿瘤运用到实体肿瘤，至今已经有30多年历史。研究证实，CIK联合DC可降低胃癌或结直肠癌患者术后复发风险，提高总生存期。
第二种思路的代表是PD-1抗体药物，能阻断肿瘤细胞对T细胞的&欺骗&，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。
而魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的&靶向药&Keytruda，正是最早被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。在此之前，日本也批准了一种PD-1抗体药物Nivolumab。
未来可能成为第一大疗法
罗荣城总结说，免疫治疗目前已有20余种，有的已经进入临床，有的免疫靶向药物已经获批。
&我们必须根据每个病人的不同生物标志和临床特征采用不同的治疗手段，才能真正做到&精准治疗&，达到预期的效果。&罗荣城表示，不能因为魏则西事件全盘否定细胞免疫治疗的疗效，而应该加强相关的基础研究、临床试验，还要加强行业监管的力度。
有网友表示，&凡是把免疫治疗称为肿瘤&第四大疗法&的医院、专家都不靠谱&。但罗荣城认为，对于真正的免疫治疗，&我觉得可以更乐观一些，免疫治疗的重要性越来越凸显，未来极有可能成为第一大疗法，而手术和放化疗则退居辅助。&
治愈癌症等多久？看&癌症新疗法&
1&饿死&癌细胞
清华大学医学院颜宁教授领导研究组，在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构。
转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白。
颜宁解释说，癌细胞要生存，需要葡萄糖作为&口粮&，但癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到普通细胞的15%，这就需要它比正常细胞摄入更多的葡萄糖，也就需要通过负载更多的葡萄糖转运蛋白GLUT1，完成葡萄糖从细胞外转运到细胞内的过程。
因此研究清楚转运蛋白GLUT1的工作机理，就可能实现葡萄糖转运的人工干预，切断它的&口粮&，从而&饿死&癌细胞。
徐兵河教授告诉《生命时报》记者，颜宁教授的这项研究破译了葡萄糖转运蛋白GLUT1的立体结构，这在科学上是非常重要的突破，为研发某种能够抑制癌细胞生长的靶向药物开启了一扇大门。
但该药物能否研制成功，还需从事基础研究的科学家、化学家、药理学家、毒理学家、临床肿瘤学专家等科研人员进一步探索。可以说，该研究的科学意义大于临床意义。
2癌症&万能药&
2013年，美国加州斯坦福大学医学院病理学家伊夫林&韦斯曼教授和他的团队共同研制了一种治疗癌症的&万能药&&&可阻断癌细胞中大量的CD47蛋白质。
CD47蛋白质一般附着在细胞表面。研究人员发现，无论肿瘤细胞，还是健康细胞，其中的CD47都可以防止自身受到人体免疫系统的攻击，而肿瘤细胞中的CD47约为健康细胞的3倍。正是这些大量产生的CD47蛋白质让肿瘤细胞&躲过&了免疫系统的攻击。
&万能药&可以让人体自身的防卫系统有效抵御癌细胞的攻击，并直接对癌细胞展开攻击。目前，该研究已在动物实验中获得成功，并计划2014年进行人体安全试验。
徐兵河说，&万能药&是通过调动机体免疫功能对肿瘤进行治疗的一种免疫治疗手段，在肿瘤较小的情况下进行治疗效果可能更好。至于这种抗体对人体的毒副作用是否较大，是否会对正常的人体细胞产生&攻击&，还有待临床研究的考察。
3癌症&终极疗法&
美国宾州大学科学家的这项研究为急性淋巴细胞白血病患者带来了福音。
简单地说，该疗法通过对白血病患者血液进行&过滤白细胞&处理，再由科学家利用改良后的艾滋病毒对被清除的白细胞进行基因重组，让它们具有攻击癌细胞的功能，然后将这些白细胞输回患者体内。
目前，研究人员用该疗法先后对26名急性淋巴细胞白血病患儿和5名成年患者进行了治疗，有28人已完全康复。
但这种疗法也具有一定的局限性，美国临床肿瘤学会主席克里福德&休迪斯指出，到目前为止，它只适用于血癌，而且技术含量高，是定制疗法，需要大量金钱。
4生物钟疗法
2011年，日本北九州大学的大户茂弘教授检测患结肠癌的白鼠后发现，与癌细胞增殖相关的一种叫做铁传递蛋白的受容体，以24小时节奏控制癌细胞的活动，且受容体夜里9点出现最多。
研究人员发现，这是时钟基因发生异常导致的，并按生物钟增减的节奏研制出了新的抗癌剂。
这种表面附着铁传递蛋白受容体的药丸，让白鼠摄入一段时间后，研究人员发现，夜里9点摄入与上午9点摄入相比，前者癌的个体比后者小了1/3。
日本横滨大学对70名已无法手术的肝癌患者实施生物钟疗法后，56人成功切除了肝肿瘤。
5&冻死&癌细胞
新加坡陈笃生医院推出超低温冷冻消融术去除肾脏肿瘤，为癌症患者提供新的治疗选择。
该方法利用氩气和氦气，制造出零下40摄氏度的低温，再混合肿瘤内的液体，使导管顶端冻成冰球，并让冰球填满需要去除的肿瘤组织后开始解冻，肿瘤细胞会在冰球解冻时被摧毁，可避免周围健康的器官组织受伤。
以色列研究人员也研制出一套乳腺癌治疗装置，借助超低温针头把癌变组织冻成冰球，从而破坏癌细胞，令其凋亡，实现微创治疗乳腺癌。
治癌新疗法任重道远
&这些关于治疗癌症的突破性进展，给了癌症患者信心和希望。&徐兵河对记者说，但大部分都是基础性研究，真正运用到临床，还需要很长一段时间。
举例来说，科研人员研究出的1000种化合物，真正能够通过药物研发、动物实验、临床一、二期试验等一系列&考验&，并最终通过国家药物审批、可实际用于患者治疗的，可能还不到1种。
很多化合物在中途就因效果不佳被淘汰了。&从千辛万苦通过&考验&到药品问世，至少需要10年以上的时间。&
更重要的是，目前全世界医学界还不是十分清楚癌症的病因和发病机制，所以针对发病机制进行根本性的治疗就非常困难。
现有的许多治疗手段都只能是&治标&，即针对已经发生的肿瘤进行治疗，尽可能多地杀灭癌细胞，或者延缓癌细胞的生长速度，而不能做到&连根拔除&，或完全阻止它的发生。
所以说，攻克癌症道路漫长，癌症患者不要因为盲目等待新疗法而延误治疗。&对各种新疗法抱有科学心态，同时在专科医生的指导下积极治疗才是关键。&
徐兵河说，其实，至今为止，我们治疗癌症的方法已经取得了很大进步，&就拿乳腺癌来说，50年前可手术的乳腺癌患者，术后5年生存率仅为30%~40%，现在这一数字已经上升到80%左右。如果能够早发现，目前很多癌症是可以治愈的，即使是晚期患者，也可以通过有效的手段来延长生命，提高生命质量。▲（生命时报记者 张杰 李洋）
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药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。现有药物中，超过50%的药物以受体为作用靶点，受体成为最主要和最重要的作用靶点；超过20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地位；6%左右的药物以离子通道为作用靶点；3%的药物以核酸为作用靶点；20%药物的作用靶点尚有待进一步研究。
药物靶点基本信息
药物靶点概述
药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括、、酶、、核酸等。现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备靶—分子药靶。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体（）靶点占绝大多数，另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计（rational drug design）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性以及的特征来设计药物分子，以发现于靶点的新药。
药物靶点药物中间体
Angiogenesis/Tyrosine Kinase 血管发生/受体酪氨酸激酶
Cell Cycle/Checkpoint 细胞周期/细胞周期关卡
Histone deacetylases 组蛋白去乙酰化酶
Apoptosis 细胞凋亡
PARP 多聚(ADP-核糖)聚合酶
Aurora/Ksp 极光激酶/对纺锤体驱动蛋白
MAPK 促分裂素原活化蛋白激酶
PI3K/Akt/mTOR 细胞的凋亡存活增殖及血管生成
Hormone 荷尔蒙
Integrase/CCR5 整合酶/细胞表面趋化因子受体
Proteasome/HSP90/HSP70 蛋白酶体/热休克蛋白
Wnt/Hedgehog/Notch 肿瘤生成及调控
Jak/Stat Pathway 炎性病变
Ca/cAMP/Lipid Signaling 细胞凋亡/新陈代谢/增殖
Neuro Signaling 神经信号
TGF-beta/Smad Signaling 细胞生长凋亡
GPCR G-蛋白偶联受体
药物靶点种类
药物靶点酶
酶是由机体细胞产生的具有和高度专一性的特殊蛋白质。由于酶参与一些疾病发病过程，在下产生一些介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物作用靶点。药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，有50%是酶抑制剂。例如通过抑制的H﹢-K﹢，抑制胃酸分泌；喹诺酮类抑制，影响DNA合成而发挥杀菌作用；抑制Ⅰ；抑制。诱导肝药酶；使被类所抑制的复活等。
有些药物本身就是酶，例如、。也有一些药物是酶的底物，需经转化后发挥作用。例如通过后，在中被所代谢，代谢产物发挥补充中枢的作用。通过与对氨竞争合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成。[1]
药物靶点基因
现代遗传学家认为，基因是上具有的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA片段。近年来，随着基因研究的深入，的实施，某些疾病的相关基因陆续被找到。基因治疗是指通过方式将正常基因或其他有功能的体内，并使之表达以获得疗效。
1990年人类历史上首次成功地进行了缺陷患儿人体基因治疗试验，掀起了人类医学上的一次革命。迄今，全世界已经批准了近600个基因治疗临床试验。如是，其在7q22.3—q23.1。患者受损细胞的转运异常，以肺部受累为多见。临床试验方案一般采用和阳离子为载体，将编码跨膜导电调节因子患者呼吸道，治疗后部位的氯离子转运缺陷可获得纠正。
与基因治疗不同，是指应用基因工程技术生产的药品，这类药物是将目的基因与载体分子组成重组DNA分子后转移到新的宿主细胞系统，并使目的基因在新的宿主细胞系统内进行表达，然后对基因表达产物进行分离、纯化和鉴定，大规模生产目的基因的表达产物。已应用的产品有人胰岛素、人生长素、干扰素类、组织激活剂、、类、等。
核酸药物是指在核酸水平上发挥作用的药物。干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞的核酸合成，就能有效的杀灭或抑制细菌、病毒和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素，如、和等，作用机制是影响RNA的合成；抗病毒药阿苷洛韦、等，作用机制是干扰DNA的合成；喹诺酮类抗菌药如、等，作用机制是阻断DNA合成；如、、等，作用机制是破坏DNA的结构和功能等。
药物靶点离子通道
离子通道由经多次往还跨膜形成的亚基组成。主要的有Ca2﹢、K﹢、Na﹢及Cl﹣通道，调节细胞膜内外的分布，这些通道目前均已被克隆。通道的开放或关闭影响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞功能，引起、心血管收缩或腺体分泌。有些药物通过激活受体调控离子通道，例如激活N可引起Na﹢通道开放，激活GABA受体可引起Cl﹣通道开放，激活α受体可引起Ca2﹢通道开放等。有些离子通道就是药物的直接作用靶点，药物通过改变离子通道的构象使通道开放或关闭。例如阻断Na﹢通道，阻断Ca2﹢通道，激活血管K﹢通道等。[1]
药物靶点免疫系统
正常免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗排斥方面具有重要意义。影响免疫功能的药物是通过影响免疫反应的一个或多个环节而发挥或。某些药物本身就是免疫系统中的抗体（如）或抗原（疫苗）。如，可用于器官移植和治疗其他药物无效的难治性。多作为辅助治疗药物，用于疾病，如、及等。[1]
药物靶点转运体
转运体是存在于细胞膜上的蛋白质成分，能促进内源性或代谢产物的转运过程。是细胞内外的分子基础，包括离子转运体、体、营养物质转运体以及外来物质转运体。有些药物可通过对某种转运体的抑制作用而产生效应，例如对弱酸性代谢物的，抑制中再吸收，用于痛风的防治。再如利尿药及抑制肾小管对Na﹢、K﹢、及Cl-‐再吸收而发挥利尿作用，及三环抗抑郁药抑制交感对摄取引起的作用，都是通过作用于转运体产生效应。
药物转运是机体对药物处置的重要环节。药物转运体本质上属于外来体，是机体内物质转运系统的组成部分。药物在、分布、代谢、排泄等中起非常重要的作用，是影响药物效应以及产生的重要因素。根据药物的转运方式，药物转运体分为外排和摄取性两种。前者包括以多药耐药基因为代表的ABC转运体；后者主要包括以有机阴离子转运多肽1B1为代表的有机阴离子转运蛋白。近年来，对药物转运体的了解逐步深入，成为药理学研究中不可忽视的一个组成部分。[1]
杨世杰．药理学．北京：人民卫生出版社，2011年：9
企业信用信息化疗药物_百度百科
&&&化疗药物
本词条介绍有关化疗药物方面 化疗药物，是对病原微生物、、某些、恶性肿瘤所致疾病的治疗药物。化疗药物可杀灭肿瘤细胞。这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一
化疗药物分类方法
一是传统分类方法：根据药物的来源和化学结构，分为烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物类、激素类和杂类等。?
二是根据药物对细胞增殖动力学的影响的不同分为和；?
三是根据疗效机理分为直接作用于肿瘤细胞本身的药物和通过增强机体的免疫功能或内分泌系统等间接起效，如扶正中药、免疫刺激剂、激素等。
以上分类对有很大的指导意义，但较繁琐，为了方便起见，一般将细胞周期非特异性药物和时相非特异性药物两类药物合称细胞周期非特异性药物，包括传统分类中的多数烷化剂及抗癌抗生素；而将第三类药物称为，包括传统分类中的大部分抗代谢和植物抗癌药。
版式：| 炫彩版 |2014年全球肿瘤细胞免疫治疗产业药物研发现状及研究热点分析（图）_中国产业信息网
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2014年全球肿瘤细胞免疫治疗产业药物研发现状及研究热点分析（图）
& & 一、已上市药物& &&1、肿瘤疫苗& &&前列腺瘤疫苗Sipuleucel-T（Provenge）：2010 年，FDA 批准了美国Dendreon 公司Sipuleucel-T（Provenge）的上市申请，成为第一支获批的DC 疫苗。Sipuleucel-T 可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。其活性组分包含自体的外周血单核细胞以及前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF 的重组融合蛋白，最终产品也包括T 细胞、B 细胞、NK 细胞和其他细胞。然而现有研究显示该疫苗仅对一小部分患者有效，且主要是肿瘤体积较小和低度恶性肿瘤患者。& &&目前Sipuleucel-T 和其他免疫制剂或化疗药的组合应用研究还在继续。非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID：2014 年1 月，Biovest 公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID 获得了欧盟的上市许可申请。BiovaxID 的原理是通过活检采集患者肿瘤样品，获得癌细胞特异性抗原idiotype （ID），然后将ID 偶联到载体蛋白keyhole limpet hemocyanin （KLH），注入患者体内刺激T细胞应答。此前，BiovaxID 虽然获得了FDA 的快速通道、孤儿药资格，但一直未能获批上市，2014 年1 月才向EMA 递交上市申请。& &&有科学家指出，BiovaxID 生产前必须取患者肿瘤样品，生产起来比较困难；其次是III 期临床试验规模太小，而统计学p 值远大于0.01，可以说是统计学陷阱。& &&肾细胞癌疫苗HSPPC-96：HSPPC-96 （vitespen）由Antigenics开发，取患者手术切除的肿瘤组织制备而成，含有热休克蛋白（heat-shock protein，glycoprotein 96），用于预防肾切除后复发，俄罗斯于2008 年批准该药。Antigenics 试图将HSPPC-96 推进欧美市场，结果中途折戟，对于来自于回顾分析的&阳性&结果，FDA、EMA一般是不会认可的。Antigenics 公司目前正全力开发HSPPC-96用于胶质母细胞瘤，2013 年在AANS 上公布的II 期试验总生存期数据为23.3 个月、14.6 个月。& &&2、 PD-1 抑制剂& &&Opdivo（nivolumab）原本是2005 年由Ono 公司与Medarex 公司合作开发的PD-1 抑制剂药物。BMS 2009 年对Medarex 的收购使之获得了该药物。2014年7 月，Opdivo 获日本批准，是全球批准的首个PD-1 抑制剂，用于黑色素瘤。2014 年8 月，BMS 宣布与Celgene合作开发免疫组合疗法，以求最大限度挖掘Nivolumab 的潜力。目前，nivolumab 开发项目研究总数超过25 个，研究作为单药疗法或与其他药物联合用药，用于多个肿瘤类型的治疗。& &&默沙东的PD-1 抑制剂Keytruda（pembrolizumab）于今年9 月初获FDA 批准，是美国批准的首个PD-1 抑制剂，适应症为黑色素瘤。据默沙东称，目前这款PD-1 抑制剂已被用来治疗大约900 名黑色素瘤患者，凭借900 名用药患者每月1.25 万美元的批发采购成本，默沙东在未来12 个月有望使其销售额增长1 亿美元。此外，这款药物刚刚还获FDA 突破性治疗药物资格，用于含铂类药物化疗后疾病恶化的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。& &&ASCO2014 的研究报告中，PD-1 抑制剂治疗黑素瘤的两项Ib期试验备受关注：nivolumab (3 mg/kg) + ipilimumab (1 mg/kg)实现94%的1 年生存率、88%的2 年生存率，虽然副作用可能有点大（62%的患者出现3/4 级治疗相关不良反应，23%的患者因为不良反应停止治疗）；而Keytruda 对于ipilimumab 治疗后进展的患者也实现了28%的客观应答率，中位无进展生存期达到5.4 个月。& &&3、CTLA-4 阻断剂& &&2011 年3 月，FDA 批准了BMS 公司的抗CTLA-4 单克隆抗体Ipilimumab，用于一线或二线治疗不可手术的III 期或IV 期恶性黑色素瘤。III 期临床结果显示，Ipilimumab 可以延长近4 个月的整体存活期，同时在多个临床实验中，有13-50%的病人可以存活超过5年，这在转移性黑色素瘤的治疗上是具有里程碑式的突破。此外，Ipilimumab 不仅在黑素瘤，而且在肾癌和肺癌患者中均取得了令人惊喜的疗效。2013 年更大规模的临床试验证实了对肺癌的疗效，并且在前列腺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌等其他癌症治疗中均显示出同样的疗效。& &&二、 在研项目众多& &&1、免疫检查点阻断剂和肿瘤疫苗& &&Roche 在研的MPDL3280A 为PD-L1 抗体，用于转移性膀胱癌患者，I 期结果表明，有43%（13/30）的转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者的肿瘤体积显著缩小。& &&阿斯利康的MEDI4736 同为PD-L1 抗体，阿斯利康对该药的预测销售峰值为65 亿美元。目前正在和纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作进行结直肠癌II 期研究，同时已经在调查MEDI-4736 治疗肺癌和头颈部癌症的潜力。& &&MPDL320A 是Genentech 开发的anti-PDL1 单抗，目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。anti-PDL1 单抗与anti-PD1 单抗不同，它不干扰PDL2 与PD1 的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。已公布的I 期临床数据显示，0.01mg/kg至20mg/kg 剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。& &&Nivolumab 是BMS/Ono Pharmaceutical 研发的一种全人源型anti-PD1 单抗，目前处于III 期临床研究。已公布的I 期临床数据显示，该药对非小细胞肺癌、转移性恶性黑色素瘤、肾细胞癌的客观应答率分别为6-32%、19-41%、6-32%。从ASCO2013 公布的数据来看，33/107 的患者肿瘤萎缩30%以上，中位总生存期16.8 个月，调整最佳剂量后总生存期可以达到20.3 个月。最新的消息显示，Nivolumab 一项肺癌II 期单组开放标签研究（CheckMate-063），数据结果远超历史水平。该研究涉及117 例既往接受过至少2 种系统性治疗但病情恶化的晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，截至目前，客观缓解率（ORR）为15%（95% CI = 8.7, 22.2），估计的一年生存率为41%（95% CI = 31.6, 49.7），中位总生存期（mOS）为8.2 个月（95% CI = 6.05, 10.91）。从历史数据来看，三线鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率（ORR）仅有个位数，一年存活率仅为5.5%-18%，而该项研究中ORR 却达到了15%，一年存活率甚至高达41%。BMS 从今年4 月开始向FDA 滚动提交Opdivo 用于鳞状细胞NSCLC 的三线治疗，预计今年底完成申请提交。& &&部分肿瘤免疫疗法在研项目及进展& &&MAGE-A3 全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。GSK 的肿瘤疫苗是将MAGE-A3与流感嗜血杆菌蛋白D 融合，刺激免疫系统特异性识别MAGE-A3并清除癌细胞。GSK 在II 期临床试验结果一般的情况下，仍然开展了2312 例患者的MAGRIT 试验（III 期），2014 年3 月宣布未到达主要临床终点，终止MAGRIT 试验。目前仍在进行治疗黑色素瘤的DERMA 试验，预计2015 年出最终结果，2013 年9 月曾宣布未达到一个主要临床终点。& &&L-BLP25（tecemotide， Stimuvax）是Merck 与Oncothyreon Inc共同开发的非小细胞肺癌疫苗，它将肿瘤特异性抗原MUC-1 包裹在脂质体中，刺激T 细胞产生免疫应答。目前正在进行III 期临床。& &&未来几年肿瘤免疫治疗药物审批进度& & 中国产业信息网发布的《》& &&2、CAR-T 细胞治疗& &&近年来，随着CAR-T 细胞治疗临床试验在多个研究中心的巨大成功，这一领域已成为投资合作的大热点。2012 年，诺华与宾夕法尼亚大学合作，获得CAR 知识产权，斥资2000 万美元建立了一个CAR-T 细胞的研发中心。同年，Kite Pharma 公司与国家癌症研究所合作发展治疗多种肿瘤的CAR-T 细胞及其Ｔ细胞受体技术。2014年初，刚成立的Juno Therapeutics 公司进行了1.45 亿美元的前期融资发展CAR-T 细胞治疗技术。 其他公司，如生物科技公司Bluebird、Cellectis 等也纷纷同制药公司合作开发CAR-T 细胞技术。& &&目前，CAR-T 细胞临床试验治疗的成功主要体现在血液肿瘤中的B 淋巴细胞性白血病患者身上，并且主要局限于表达CD19 抗原的肿瘤，对实质性肿瘤的治疗还有待突破。与常规药物的临床试验相比，这些临床试验都具有规模较小的特点。据统计，用于血液系统恶性肿瘤的CAR-T 细胞临床试验已达到44 个，用于实质性肿瘤的CAR-T 细胞临床试验有27 个。&
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