清开灵注射剂仍是安全的
清开灵注射剂仍是安全的
　　国家食品药品监督管理局日前发布《药品不良反应信息通报》称，近年来，国家药品不良反应监测中心陆续收到有关清开灵注射剂的严重不良反应/事件报告，要求医疗机构和药品生产、经营企业密切关注。一时间，中药注射剂再次面对大量的安全性质疑。　　《通报》称，清开灵注射剂存在临床不合理使用情况，并且部分不合理用药问题已经引起严重不良事件。不合理用药主要是：配伍禁忌用药、儿童输液量大、输液速度快、超剂量使用、超适应证用药等情况。清开灵注射剂死亡病例报告分析显示，81%的患者存在合并用药情况，8%存在多种药品混合静脉滴注的情况。而这些在清开灵注射剂的说明书中是明确禁止的。《通报》也指出：清开灵注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。　　源自古方，疗效确切　　北京中医药大学附属东直门医院神经内科主任邹忆怀师从清开灵主要研制者之一、中国工程院院士王永炎教授从事多年中药注射剂研究，他介绍，清开灵来自于中医急症的经典用药安宫牛黄丸，取其清热功效，制成清开灵注射剂，开始仅用于治疗肝昏迷、肝炎，后经多家医疗机构临床试验证明，该药对流行性乙型脑炎、流行性脑脊髓炎、重症肺炎等传染病引起的高热、昏迷、抽搐以及上呼吸道感染等病所致的高热持续不退等均具有较快较好的疗效。该项目获1981年北京市科技成果二等奖。　　在“非典”期间，清开灵注射剂屡立奇功，全国防治非典型肺炎指挥部科技攻关组宣布清开灵注射剂在治疗肺部急性炎症方面，对肺指数、炎性因子、炎性渗出有明显改善作用；对于缓解急性呼吸窘迫综合征效果较为突出；对内毒素引起的多肺器损伤有明显保护作用，在临床上也是其他药品不可替代的。　　中国工程院院士、天津药大学校长张伯礼也指出清开灵注射剂是根据古典名方研制的，临床使用数十年效果良好。在减轻脑水肿、缩小梗塞面积、保护脑组织、修复神经系统功能方面都显示了很好的效果，大量临床实践证明了其独特疗效。　　据介绍，清开灵注射剂因其确切的疗效和较高的安全性，已经成为中药注射剂中的明星产品，年产销量超过10亿支，每年都有上亿人次使用。　　合理用药可避免不良反应发生　　《通报》警示，清开灵注射剂是由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷和金银花制备的中药复方制剂，成分相对复杂，医生用药前应仔细询问患者的过敏史。该药应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍，老人和孩子谨慎使用。　　成都中医药大学附属医院皮肤科副主任黄莺教授解释说，清开灵与诺氟沙星、硫酸卡那霉素、小诺新霉素、硫酸妥布霉素、维生素B6、葡萄糖酸钙注射液配伍，均发生沉淀；与青霉素联合静脉滴注可引起过敏性休克等。所以中药注射剂应单独使用。她强调说，中医治病十分注重辨证施治，这一点不会因中药剂型的变化而改变，临床上除了严格掌握适应证外，用法用量需结合不同患者的情况，个性化给药。　　中国中医科学院西苑医院神经二科副主任王小沙介绍，他们医院使用清开灵注射剂已经十余年，很少发生严重不良反应，这要归功于医院制定的严格的操作规程和使用方式。　　她总结了使用中药注射剂的几点注意事项。首先，认真询问患者的过敏史，根据他们的体质给药；其次，在用药前检查药品外观，看是否存在沉淀、漏气、裂缝等可能影响质量的情况；第三，用药量和浓度不宜过高，输液速度也不宜过快，否则不良反应也相应增多；第四，清开灵静脉点滴时，其溶液内禁止加用其他药品，如果清开灵和其他药品相继点滴，应在中间用生理盐水冲输液管道，保证它们不会混合；第五，在用药后5～30分钟密切观察，这是产生过敏反应的关键时段；第六，避免空腹用药；第七，静脉滴注药品需现用现配，避免发生其他化学变化。　　“作为一个年销量过10亿支的药品来说，出现若干不良反应是正常的，这个比例并不高于许多西药注射剂的发生率。”国家食品药品监督管理原副局长任德权认为，一直以来，人们普遍觉得化学药有不良反应是正常的，中药就不能有不良反应，这种看法是需要改变的。国家食品药品监督管理局的《通报》说明我国的不良反应监测网络越来越成熟，这些警示可以保证公众能更好、更合理地使用中药注射剂，从而获得更多的治疗机会。
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清开灵的效果
1、清开灵注射剂的作用
清开灵注射剂是一种肌肉注射的药品，也可以用于静脉输液治疗。它是一种清热解毒的药物，当身体有发烧的症状时，可以用这种药物来抑制体内的细菌病毒；它还可以保护脑组织，所以当出现了偏瘫的时候，也可以使用这种药物来减少脑细胞和神经细胞的坏死；它还具有抗肝损伤的作用，所以也常常用来治疗急性肝炎等疾病，可以则增强肝细胞的活性。
2、清开灵注射剂效果
清开灵主要是用来作为肌肉注射的药剂，不过当病情比较严重的时候，也可以用来静脉滴注。因为这种药物可以提神醒脑、清热解毒，所以常常被用来治疗发烧、、上呼吸道感染等疾病，效果非常好。而清开灵对肝损伤还有一定的抑制作用，所以出现了急性肝炎的时候也可以用这种药物来缓解病情。清开灵还可以保护脑组织，所以患有、脑瘫、脑出血等疾病的时候，也有很好的效果。
3、清开灵注射剂用量
清开灵可以肌肉注射，一般一天的注射量在二到四毫升，因为这种药物还可以静脉滴注，用来治疗病情比较严重的患者，所以这时候的用药量也会大许多。一般每天可以滴注二十到四十毫升，在静脉滴注的时候，需要用糖或者氯化钠来稀释，静脉滴注的时候流速不能太快。这种药物如果和其它的药物交叉使用的时候，一般间隔时间应该在六个小时以上。
4、 清开灵注射剂的副作用
是药三分毒，所以清开灵也有一定的副作用。有的患者可能会出现脸红、喉咙水肿等过敏反应，严重的科恩能够会有过敏性的休克等情况发生；也有的患者会出现肠胃的不适症状，比如肚子疼、恶心、呕吐等；还有的患者会出现浑身发冷，打寒战、、胸闷的症状，严重的可能会出现抽搐的情况，所以在用药的时候一定要密切观察患者的反应，发现不适立即进行处理。
5、清开灵注射剂的不良反应
药物大多数都有两面性，一方面可以缓解病情，一方面却会对人体造成其它的不良反应，清开灵也是这样的。当用清开灵清热解毒，提神醒脑的时候，可能会有一些患者出现恶心、呕吐的肠胃不良反应，也可能会有一些患者出现脸红、皮肤瘙痒、呼吸困难、胸闷气短，甚至休克的过敏症状。所以一旦发现有不良反应，一定要及时告诉主治医生，以便采取相应的措施。
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清开灵注射剂是由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷和金银花制备的中药复方制剂，临床上用于治疗急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血等疾病。清开灵注射剂包括注射液和冻干粉。
& & 严重病例的临床表现
& & 　全身性损害主要表现为过敏性休克（23%）、过敏样反应、寒战、高热等，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害主要表现为大疱性药疹、大疱表皮松懈型药疹、剥脱性皮炎等；神经系统损害主要表现为抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹、四肢痉挛、嗜睡、意识障碍等；心血管系统损害主要表现为低血压、心脏停搏、突发性早搏、心力衰竭等；其他损害包括呕吐、腹泻、溃疡性口炎、呕血、血管神经性水肿、肾功能衰竭、肾功能异常、血尿、尿失禁、溶血等。
& & 清开灵注射剂死亡病例报告分析显示：81%的患者存在合并用药情况，8%的患者存在多种药品混合静脉滴注的情况；合并用药品种在1~6种之间，主要为利巴韦林、头孢噻肟钠、地塞米松、林可霉素、双黄连注射剂、头孢曲松钠、头孢唑林钠、左氧氟沙星、阿奇霉素、青霉素、庆大霉素、氨茶碱、阿米卡星等。
& & 死亡主要原因为过敏性休克、多脏器功能衰竭、猝死、急性左心衰等；除药品因素外，不排除原患疾病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质、救治不及时或不当等因素。
& & 典型病例 患者，男，26岁，因上呼吸道感染就诊，先接受5%葡萄糖氯化钠注射液250 ml+克林霉素0.6 g+利巴韦林0.5 g 静脉滴注，然后接受5%葡萄糖注射液250 ml+清开灵注射液20 ml静脉滴注（滴速50滴/分），第二组滴注3分钟时，患者出现胸闷、恶心、呼吸困难，随即意识丧失，血压30/10 mmHg。立即停药予吸氧，并积极抢救治疗，2日后痊愈出院。
& & 不合理用药情况
& & 配伍禁忌用药
& & 将多种药物混合配伍，或配伍禁忌的药品先后使用同一输液器，无其他液体间隔。
& & 典型病例 患儿，男，1岁，因急性扁桃体炎接受5％葡萄糖注射液250 ml+清开灵注射液10 ml+头孢唑林钠0.5g静脉滴注， 15滴/分。静滴液体量约20 ml时，患儿突然出现紫绀、口吐粉红色、白色混合泡沫痰,呼吸急促，点头样呼吸，体温39℃、心率210次/分、呼吸50次/分，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿性罗音，立即停药，给予强心、利尿、持续高流量给氧、醒脑等抢救措施，19小时后经抢救无效死亡。
& & 儿童用药问题
& &&&在死亡病例中，27%为14岁以下儿童，多数患儿存在多组液体、多种药品混合滴注的现象，输液量较大，其中2例因左心衰抢救无效死亡，可能与输液量大、输液速度快有关。
& & 典型病例 患儿，男，2岁，体重10 kg，因感冒、发热先后接受0.9%氯化钠溶液250 ml+头孢噻肟钠0.5 g、5%葡萄糖溶液100 ml+炎琥宁80 mg和5%葡萄糖溶液250 ml+清开灵注射液10 ml静脉滴注。静脉滴注清开灵注射液30分钟（约80 ml）后患儿出现畏寒、寒颤、面色苍白、四肢痉挛、神志清。立即停药实施抢救并转送上级医院，但终经抢救无效死亡。
& & 过敏体质用药
& & 部分患者为过敏体质，或既往有药物过敏史，使用清开灵注射剂后发生严重过敏反应。
& & 典型病例 患者，男，61岁，对磺胺类等药物过敏。因发热接受复方氨林巴比妥2 ml肌肉注射，0.9%氯化钠注射液100 ml、头孢呋辛1.5 g和5%葡萄糖注射液250 ml、清开灵30 ml静脉滴注，数分钟后患者出现胸闷、濒死感，随后全身皮疹、腹痛、腹泻。立即停药，给予糖皮质激素静脉滴注后逐渐好转。
& & 超适应证用药
& & 11%的病例存在明显超适应证用药现象，例如用于高血压或心脏病、子宫肌瘤等。
& & 典型病例 患者，女，59岁，因子宫肌瘤接受5%葡萄糖注射液250 ml、清开灵注射液40 ml静脉滴注，用药过程中突然出现全身皮肤瘙痒、血压下降、呼吸困难。立即停药，给予吸氧，血管活性药物和糖皮质激素类药物治疗后，症状逐渐缓解。
& & 医护人员应严格掌握适应证，权衡治疗利弊，谨慎用药。
& & 医护人员应在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。
& & 禁忌与其他药品混合配伍；确须联用其他药品时，应谨慎考虑与清开灵注射剂的时间间隔及药物相互作用等因素。
& & 医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用；对于老年人、儿童患者应谨慎使用；用药期间密切观察，发现异常应及时停用清开灵注射剂并采取救治措施。
& & 医疗救治能力相对薄弱的基层医疗机构，应严格按照《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》，谨慎使用清开灵注射剂。（摘中国医学论坛报）
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　　药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。
警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应
　　注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠是复方制剂，为头孢哌酮钠和舒巴坦钠均匀混合的无菌粉末。头孢哌酮钠系第三代头孢菌素类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用；舒巴坦钠系β-内酰胺酶抑制剂，可保护头孢哌酮钠不受β-内酰胺酶水解，对头孢哌酮钠有增效作用。该药适用于治疗敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、败血症、脑膜炎等。
　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠严重不良反应/事件问题较为突出，主要以全身性损害、呼吸系统损害为主。
　　一、严重病例的临床表现
　　各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战、双硫仑样反应等，其中过敏性休克约占严重病例报告总数的38%；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、喉水肿、哮喘发作、急性肺水肿、呼吸衰竭等；皮肤及其附件损害表现为剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性表皮坏死松懈症等；其他损害包括抽搐、昏迷、白细胞减少、凝血障碍、肝功能异常、肾功能异常、心律失常、消化道出血等。
　　注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠死亡病例报告分析显示，54%的患者存在合并用药情况，14%存在多种药品混合静脉滴注的情况；合并使用的药品有地塞米松、清开灵、炎琥宁、双黄连、细辛脑、疏血通、利巴韦林、左氧氟沙星、氨茶碱、阿奇霉素、脂肪乳等。患者死亡的主要原因为药品引起的过敏性休克（约占死亡病例的39%），此外还有猝死、呼吸循环衰竭、喉水肿等，但部分患者的死亡也不排除原患疾病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质及救治不及时或救治不当等因素的影响。
　　典型病例1：患者，男性，30岁，因上呼吸道感染就诊，给予0.9%氯化钠注射液250ml、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0g静脉滴注，用药15分钟后,患者突然出现全身散在红色皮疹，眼睑、口唇肿胀发红、气促、烦躁、手足冰凉，血压降至45/20mmHg。立即停止输液并吸氧，同时给予地塞米松5mg、非那根20mg、肾上腺素1mg静脉给药，30分钟后，患者好转，皮疹渐退，血压稳定，呼吸平稳。
　　典型病例2：患者，男性，49岁，因慢性喘息性支气管炎就诊，给予0.9%氯化钠100ml、氨茶碱0.25g、地塞米松5mg和5%葡萄糖250ml、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g两组液体静脉滴注，第一组液体滴注完毕后，患者气喘症状有所缓解，在继续静滴注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠约1分钟左右时，患者即刻出现咽喉不适，皮肤瘙痒，立即停药，同时给予肾上腺素1mg皮下注射，并给予非那根25mg肌注，地塞米松20mg静滴，患者症状仍无改善，并出现张口呼吸，口唇、颜面紫绀，三凹症等。继续抢救50分钟后死亡。
　　二、不合理用药现象分析
　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库收到的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的药品不良反应/事件报告显示，该产品存在临床不合理使用情况，并且部分不合理用药已经引起严重不良事件。不合理用药现象主要表现如下：
　　1．用药期间饮酒：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，如在用药期间及停药后5日内饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，可能会出现双硫仑样反应。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠严重病例报告中，用药前后饮酒引起的双硫仑样反应约占6%。
　　典型病例：患者，男性，53岁，因支气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，每日1次。连续用药3日，症状好转后停药。患者于停药第二天饮白酒100g左右，半小时后出现胸闷、心悸、头昏、头晕、呼吸困难，并进行性加重，出现面色苍白、大汗淋漓、口唇发绀、烦躁不安。入院查体：T35℃，P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg，呼吸急促，头面、颈部、躯干皮肤潮红，口唇发绀。给予平卧，吸氧，迅速开通两条静脉通道，给予地塞米松、多巴胺、生脉注射液、纳洛酮等静脉滴注，3分钟后患者自觉胸闷、气急明显好转，血压上升到90/60mmHg。2小时后症状逐渐减轻。
　　2．儿童用药问题：严重病例报告中，14岁以下儿童占15%以上。其中学龄前儿童（6岁以内）占14岁以下儿童的65%以上。尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童每日推荐剂量，并同时说明应将每日推荐剂量“分成等量，每6-12小时注射一次”。但儿童患者仍存在不同程度的超剂量用药、尤其是一次用药剂量过大的问题。
　　典型病例：患儿，男性，3岁，体重16公斤。因急性气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠2.0克、地塞米松2mg溶于0.9%生理盐水静脉滴注，约五分钟后，患儿突然出现呼吸困难、面色紫绀、神志丧失，立即停药，给予生理盐水维护通路，肾上腺素0.5mg、氟美松5mg、纳酪酮0.4mg静推，经吸氧、心肺复苏，5分钟后仍无心跳、呼吸。又连续两次给予肾上腺素0.5mg静推，呼吸心跳仍未恢复，抢救无效死亡。
　　3．禁忌症用药：绝大多数生产企业的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书的[禁忌]项中指出：“已知对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用”。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，存在过敏体质或对青霉素、头孢菌素类抗生素等过敏者用药的情况，并导致患者死亡的严重后果。
　　典型病例：患者，男性，28岁，既往有青霉素过敏史。因上呼吸道感染就诊，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠4.0g溶于0.9%生理盐水250ml静脉滴注。大约2分钟后，患者出现头、面及全身大片红斑,瘙痒、头痛、腹胀，视物模糊，继而下肢麻木，大汗淋漓。立即停止输液，测BP60/40mmhg，HR65次/分。给予静注氢化可的松琥珀酸钠，静滴维生素和地塞米松，半小时后症状缓解。
　　4．配伍禁忌用药：多数生产企业的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书[药物相互作用]项中指出：“本品与氨基糖苷类抗生素之间有物理性配伍禁忌”、“本品与阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B、多西环素、氯酯醒、阿马灵、苯海拉明、门冬酸钾镁不能混合以免发生沉淀”、“本品与安太乐、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、镇痛新、抑肽酶混合后6小时发生外观变化”、“本品与酸制剂、含胺、胺碱制剂配合发生沉淀”。但国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，仍存在注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠与上述药品合并用药时使用同一输液器滴注，且中间无其他液体间隔的情况。
　　典型病例：患者，男性，14岁，因上呼吸道感染及扁桃体炎就诊。给予复方氨基比林1支肌注，并顺次静滴三组液体，分别是甲硝唑100ml；利巴韦林1.0g、阿米卡星0.4g、5％葡萄糖250ml；注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0g、地塞米松5mg、0.9％生理盐水250ml。在输注第三组液体约5分钟时，患者出现胸闷、胸痛、四肢痉挛、口唇发绀、昏迷。立即停药，给予吸氧、肌注肾上腺素、静滴葡萄糖酸钙、地塞米松，症状无明显改善，继续抢救无效，患者死亡。
　　三、相关建议
　　1．医护人员用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。
　　2．应重视并警惕应用注射用头孢哌酮舒巴坦钠过程中的双硫仑样反应。医护人员用药前须仔细询问患者的饮酒习惯，对12小时内有饮酒史者或使用含乙醇成分的药物或食物者，宜暂缓使用。对于使用该产品的患者，应告知在用药期间及停药后5日[1]内避免饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，尤其老年人和心血管疾病患者更应注意。一旦出现双硫仑样反应，应及时停药和停用乙醇相关制品，严重者应积极对症治疗。
　　3．严格按照说明书规定的用法用量给药，注意将每日推荐剂量等量分次应用，尤其是儿童患者不得一次性超剂量、高浓度应用。用药期间密切观察，发现异常应及时停药，并及时采取救治措施。
　　4．建议静脉给药时，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的时间间隔以及药物相互作用等因素。
　　5．生产、经营企业应主动、严密地收集注射用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应/事件的病例，并开展该品种不良反应发生机制、配伍禁忌、药物相互作用等的深入研究，开展生产工艺研究，提高产品质量，以保证患者用药安全。
　　6．生产经营企业应加强药品安全使用的宣传，详细全面的告知药品安全性信息，促使医护人员在使用时关注禁忌及慎用事项，根据病人身体状况及时调整给药方案，合理使用该产品。
　　参考文献：　1．中华人民共和国药典临床用药须知,.
警惕清开灵注射剂严重不良反应
　　清开灵注射剂是由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷和金银花制备的中药复方制剂；具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；用于热病，神昏，中风偏瘫，神智不清；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者的治疗。清开灵注射剂包括注射液和冻干粉。
　　2001年11月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）首次通报了清开灵注射剂引起的过敏反应。近年来，国家中心仍陆续收到有关清开灵注射剂的严重不良反应/事件报告。
　　一、严重病例的临床表现
　　清开灵注射剂严重不良反应/事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克占严重不良反应表现的23%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害主要表现为大疱性药疹、大疱表皮松懈型药疹、剥脱性皮炎等；神经系统损害主要表现为抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹、四肢痉挛、嗜睡、意识障碍等；心血管系统损害主要表现为低血压、心脏停搏、突发性早搏、心力衰竭等；其他损害包括呕吐、腹泻、溃疡性口炎、呕血、血管神经性水肿、肾功能衰竭、肾功能异常、血尿、尿失禁、溶血等。
　　清开灵注射剂死亡病例报告分析显示，81%的患者存在合并用药情况，8%存在多种药品混合静脉滴注的情况；合并用药品种在1-6种之间，主要为利巴韦林、头孢噻肟钠、地塞米松、林可霉素、双黄连注射剂、头孢曲松钠、头孢唑啉钠、左氧氟沙星、阿奇霉素、青霉素、庆大霉素、氨茶碱、阿米卡星等。死亡主要原因为过敏性休克、多脏器功能衰竭、猝死、急性左心衰等；除药品因素外，不排除原患疾病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质、救治不及时或不当等因素。
　　典型病例：患者，男，26岁，因上呼吸道感染就诊，给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml、克林霉素0.6g、利巴韦林0.5g 和5%葡萄糖注射液250 ml、清开灵注射液20ml静脉滴注，滴速50滴/分。第一组液体完毕后，继续静脉滴注清开灵注射液3分钟时，患者出现胸闷、恶心、呼吸困难，随即意识丧失；血压30/10mmHg，脉搏110次/分，呼吸30次/分；立即停药予吸氧，并给予血管活性药物、糖皮质激素等药物治疗，12分钟后患者恢复意识，血压80/50mmHg，脉搏96次/分，呼吸22次/分，继续抢救治疗，2日后痊愈出院。
　　二、不合理用药现象分析
　　国家中心收到的清开灵注射剂严重不良反应/事件报告显示，该产品存在临床不合理使用情况，并且部分不合理用药问题已经引起严重不良事件。不合理用药现象主要表现如下：
　　1．配伍禁忌用药：将多种药物混合配伍或存在配伍禁忌的药品先后使用同一输液器滴注，没有其他液体间隔。
　　典型病例：患儿，男，1岁，因急性扁桃体炎给予5％葡萄糖注射液250ml、清开灵注射液10ml、头孢唑林钠0.5克静脉滴注， 15滴/分。静滴液体量约20毫升时，患儿突然出现口唇紫绀、口吐粉红色、白色混合泡沫痰,呼吸急促，点头样呼吸；体温39℃、心率210次/分、呼吸50次/分，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿性罗音，立即停药，给予强心、利尿、持续高流量给氧、醒脑等抢救措施，19小时后经抢救无效死亡。
　　2．儿童用药问题：死亡病例中，27%的患者为14岁以下儿童，多数患儿存在多组液体、多种药品混合滴注的现象，输液量较大，其中2例为左心衰抢救无效死亡，可能与输液量大、输液速度快有关。
　　典型病例：患儿，男，2岁，体重10kg，因感冒、发热给予0.9%氯化钠250ml、头孢噻肟钠0.5g，5%葡萄糖100ml、炎琥宁80mg和5%葡萄糖250ml+清开灵注射液10ml静脉滴注。静脉滴注清开灵注射液30分钟（约80ml）后患儿出现畏寒、寒颤、面色苍白、四肢痉挛、神志清。立即停药，静脉注射地塞米松5mg未见好转，转送上级医院。到达上级医院（此时距开始用药时间2小时20分钟）时患儿全身抽搐、口唇发绀、面色青紫、随即呼吸、心跳停止，经抢救无效死亡。
　　3．过敏体质用药：部分患者存在过敏体质，或既往有药物过敏史，使用清开灵注射剂后发生严重过敏反应。
　　典型病例：患者，男，61岁，对磺胺类等药物过敏。因发热予以复方氨林巴比妥2ml肌肉注射，0.9%氯化钠注射液100ml、头孢呋辛1.5g和5%葡萄糖注射液250ml、清开灵30ml静脉滴注，数分钟后出现胸闷、濒死感，随后全身皮疹、腹痛、腹泻，血压90/60mmHg，心率90次/分。立即停药，给予糖皮质激素静脉滴注后逐渐好转。
　　4．超适应症用药：11%的病例存在明显超适应症用药现象，如用于高血压或心脏病、子宫肌瘤等。
　　典型病例：患者，女，59岁，因子宫肌瘤给予5%葡萄糖注射液250ml、清开灵注射液40ml静脉滴注，用药过程中突然出现全身皮肤瘙痒、血压下降、呼吸困难。立即停药，给予吸氧，血管活性药物和糖皮质激素类药物治疗后，症状逐渐缓解。
　　三、相关建议
　　1．医护人员应充分了解清开灵注射剂的功能主治，严格掌握其适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药。
　　2．医护人员应在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。
　　3．清开灵注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍；谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与清开灵注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。
　　4．医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用；对于老年人、儿童患者应谨慎使用；用药期间密切观察，发现异常应及时停用清开灵注射剂，并及时采取救治措施。
　　5．对于医疗救治能力相对薄弱的基层医疗机构，应严格按照卫生部等三部局发布的《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》，谨慎使用清开灵注射剂。
　　6．生产企业应加强药品安全用药的宣传，详细全面的告知药品安全性信息，促使临床医生在使用时关注禁忌及慎用事项，根据病人身体状况及时调整给药方案，合理使用该药品。
　　7．生产企业应积极开展清开灵注射剂不良反应发生机制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反应的发生原因；加强药品不良反应监测工作，促进合理用药。
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