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脉冲式给药系统
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脉冲给药系统综述
随着药物研究的发展，能够连续释放的普通给药系统已经不能满足人们的要求，以脉冲形式释放药物的给药系统正越来越受到人们的关注。脉冲释放曲线的特点为：经过一段不释放的时滞后药物迅速、完全的释放出来。下面将介绍脉冲给药系统的各种释药机理：崩解，溶蚀，压力作用等。
大多数口服控释给药系统都是以不变或变化的释药速率释放药物。与速释系统相比，这确实有其自身的优点：作用部位血药浓度恒定；减少血药曲线峰-谷波动；减少副作用；降低剂量；减少给药频率，提高病人的顺应性。
然而，对于治疗来说，一段时滞后药物迅速完全释放的脉冲式给药系统更具有优势：首过效应明显的药物，如β-抑制剂、有生物耐受性的药物（药物经常作用于作用部位而引起的治疗效果的下降）、靶向于小肠特定部位的药物、治疗大肠或结肠炎症、保护胃和小肠上部粘膜不受药物刺激、保护药物在酶活性高或低pH环境不被降解和适应机体或病变的生理节奏。一些疾病和机体对生理节奏的关系已众所周知了，一些激素，如：肾素、醛甾酮或皮质醇具有显著的日内周期性变化。一些疾病的发作、症状的加重都有其自身的规律性节律，如：哮喘、关节炎、神经症状、胃溃疡和高血压。Dethlefsen和Repges报道认为清晨关节炎发病率明显提高。这样，适应节奏的给药方式就比维持稳态血药浓度的控释制剂有效。脉冲式给药可以睡觉前服药，而药物在清晨释放。胃内pH值变化和胃酸分泌、胃的排空、胃腔道充血也具有生理节奏性。将晚睡前服用的药物改为在晚饭后服用的脉冲式给药系统，在经过一定的时滞后药物开始释放并发挥作用，这也会提高病人的顺应性。
这些发现带来对择时治疗的要求－即药物在正确的作用部位、恰当的时间达到要求的量，这可以通过脉冲式给药系统实现。一个理想的脉冲给药系统应在一定时滞后迅速完全的释放出药物。如图1所示的理想释放曲线。脉冲式给药系统要解决的问题即要使药物经过一定的时滞后迅速完全的释放出来，通常有一些药物在经过一定的时滞后是在较长的时间内释放。
二、时间控释系统
为了得到不依赖于环境（如：pH值、酶活性、小肠蠕动）的药物释放系统，给药系统必须控制好药物释放前的时滞过程。这些时间控释系统分为单一系统（如：片或胶囊）和多单元系统（如：微丸）。
1、单一系统
1.1具有可溶蚀或可溶解阻滞层的给药系统
大多数脉冲式给药系统是具有阻滞层的药物储库。阻滞层经一段特定时间溶解或溶蚀后，药物从储库中迅速释放。基本上，药物释放前的时滞时间可以通过改变包衣层的厚度来改变。
Chronotopic给药系统由含药片芯和HPMC衣层组成。药物释放前的时滞时间由HPMC层厚度和粘度来控制。HPMC层溶解或溶蚀后可以观察到明显的脉冲释放。体内试验也可得到相同的结果。片和胶囊都可以左核心。
两次脉冲式给药系统由两个含药层、一个不含药物的可凝胶化的多聚物阻滞层（阻滞层位于两个含药层之间）组成，再在三层片外三面包以不透性衣膜（乙基纤维素），上面不包衣。当药物接触溶出介质时，制剂上面的药物迅速从未包衣的一面释放，中间的凝胶阻滞层溶蚀溶解后，底层才再次释药形成第二次脉冲。这种剂型的缺点就是：制备过程过于复杂和时滞后经过较长时间的药物容出过程。
水溶性聚合物阻滞层适合于水不容性药物；蜡和脂类阻滞层也用于包裹含药片芯，这些阻滞层适用于包裹水容性药物。用于脉冲系统的脂类包括巴西棕榈蜡和蜂蜡。由于加入表面活性剂（聚氧乙烯山梨单酯），衣层溶蚀或乳化后释药。时滞时间随包衣层厚度的增加而增加，与环境pH值无关。这种系统的优点在于易于制备，不需要特殊的设备。然而，以脂类制备的控释给药系统统内过程易受影响（如：食物的影响）。溶蚀型控释系统可能在还未达到一定的时滞时间时，药物就溶解于渗透进入的水内，从而扩散通过阻滞层；也可能出现时滞后较长时间的释药，这是由于阻滞层没有完全溶蚀而阻碍药物的释放。
1.2具有可以崩解的衣层的药物传递系统
储库型脉冲式给药系统的另一类是由包衣崩解释药而不是通过如上所述的衣层溶蚀/溶解后释放药物。即外层聚合物衣层在内压的作用下崩解后，药物从储库中释放。崩开包衣层所需要的压力可以通过泡腾剂、渗透活性物质或可溶胀聚合物来产生。
以柠檬酸和碳酸氢钠混合物制备片芯，外层包乙基纤维素衣层制得的给药系统，接触溶出介质后，水渗透进片芯而产生CO2，达到一定压力后能够崩开包衣层，以脉冲形式释放药物。药物的释放与包衣层的机械性质相关：脆，无柔韧性的乙基纤维素膜比有柔韧性的膜崩解完全。时滞时间还随衣层的厚度和偏心硬度的增加而增加。
半透膜包裹的储库系统特别适用于有较高首过效应的药物，因为能得到类似速释剂型的体内过程。
一种胶囊型给药系统由崩解剂和溶胀物质组成，包括含药胶囊核、溶胀层和崩解层。交联羟甲基纤维素、干醇酸酯淀粉钠、低取代羟丙基纤维素可作为溶胀层。溶胀层吸水溶胀而崩开外层衣膜后，药物就迅速释放出来形成脉冲。膜层中加入水溶性聚合物（如：HPMC）可以增加膜的渗透性，减少时滞时间。这种给药系统可以用于传递固态药物，也可以用于传递液态药物。
1.3胶囊型给药系统
现在已经发展了一些单一脉冲式给药系统，大部分由两部分组成：含药的不溶性胶囊、经过一段时滞可以溶胀、溶蚀或溶解的塞头。
Pulsincap系统即由不溶的含药胶囊体在开口端封以溶胀型水凝胶塞头组成。制剂接触溶出介质或胃肠道介质后，塞头开始溶胀，经过一段时间的溶胀后，塞头脱离胶囊体，胶囊内的药物快速释放。通过设计塞头的尺寸和在胶囊体的位置可以控制时滞时间的长短。为使药物快速释放，特别是不溶性药物，处方中常含有泡腾剂或崩解剂。在动物和健康志愿者体内进行的试验表明这种剂型有很好的耐受性（如：无胃肠道刺激）。为克服单剂量给药胃滞留时间的差异，Pulsincap系统可包肠溶衣，药物到达小肠高pH值部位时，衣层才开始溶解。这种给药系统的缺点是应用了不可以服用的材料作为塞头材料。
似Pulsincap系统以不溶胶囊和只含可服用材料的塞头克服了这一问题。塞头可以是溶胀型材料，以不溶的可渗透的聚合物包衣（如聚甲基丙烯酸酯）；也可以是压制的溶蚀型物质（如，HPMC，聚乙烯乙醇，聚氧乙烯）或以熔融聚合物凝结（饱和聚干醇酸甘油脂或甘油酯单油酸盐）。塞头的溶蚀也可以是酶控的：果胶塞头可被塞头中的果胶酶降解。
Port系统由包半透膜衣层（如纤维素乙酯）的明胶囊壳、不溶性塞头（脂类）和渗透活性电解质组成。接触水性介质后，水扩散通过半透膜，溶解电解质使内部产生高压。经一定的时滞后，可将塞头推出胶囊。时滞时间的长短由包衣层的厚度决定。这种给药系统的时滞经人体实验表现良好的体内外的相关性，被推荐作为用于治疗学龄儿童ADHD（注意力缺乏多动症）的methylphenidate的传送载体，可以避免一日内两次给药，否则就需要在上学时间内护士第二次给药。
以液态形式给药，开发了渗透驱动的胶囊型系统。药物吸附于多孔性物质内部，阻滞层溶解后，渗透层扩张使药物通过半透膜胶囊的室口，时滞1～10小时后脉冲释放药物。具体的时滞时间取决于阻滞层和半透膜的厚度。
总之，上述提及的胶囊型脉冲给药系统工艺过程大部分较复杂，需要有特定的设备和许多的制备步骤，才能完成一个制剂。
2、多单元系统
与单一系统相比，多单元系统（如，微丸）有许多优势：由于体积小，胃滞留时间可以重现并且较短，不会出现药物的倾倒现象，易于将微丸与其他组分或释放系统混合使用。然而，多单元系统对辅料要求高，载药量低。脉冲式释放的多单元系统通常是包衣的储库型系统，衣层最终破裂或渗透而释放药物。
2.1膜破裂引起脉冲式释药
多单元系统中单个粒子衣层的破裂原理同单一系统。
时间控制突释系统（TES）是一种多单元系统。药物位于核心内，外包溶胀层（如：羟基纤维素和渗透活性物质）和不溶性的聚合物膜（乙基纤维素）。水份扩散进入后，溶胀层吸水溶胀，最终胀破外层衣膜释放药物。药物释放不受pH只和药物溶解性的影响，时滞时间随外层衣膜的厚度和滑石粉或脂类增塑剂的增加而延长。时滞后，随渗透活性物质浓度的增加，药物快速释放。体外试验滞后3小时的TES体内试验3小时后出现在血液中，5小时后达到峰值。
Amidon和Leesman开发的透过控制系统也应用了渗透和溶胀作用。同样由核心和一层衣层组成。核心含药物、低密度固态和/或脂类物质（矿物油）和崩解剂，以醋酸纤维素包衣。当药物置于介质中后，水渗透进入核心，置换出脂类物质，核心保持恒重直到脂类被置换完全，然后内压增加达到一定值后崩开衣层。
Chen提出一个系统：核心含渗透活性物质（氯化钠）和药物，以水不溶性渗透膜包衣，衣层包括不同型号的聚（丙烯酸酯－甲基丙烯酸酯）共聚物和硬脂酸镁，这能降低膜对水的渗透性，从而使薄膜也能滞后较长时间才释放药物；否则，就要用较厚的膜层，而膜越厚越不易崩解完全。用乙基纤维素作为包衣材料，加入肠溶性聚合物后，可以改变滞后时间，在酸性pH值不释放药物，到达小肠后膜层才崩解释药。
Schultz和Kleinebudde开发了应用渗透压活性物质而不用溶胀物质的系统。丸芯含药物和氯化钠，包醋酸纤维素半透膜衣。这种衣层水份可以透过，而药物不能透过。随衣层厚度和润滑剂或增塑剂用量的增加，时滞延长。为了使药物快速释放，必须加入氯化钠，否则，经过时滞后药物只能持续释放，因为核心溶胀度低，衣层只产生小的裂缝而不能完全破裂。
2.2改变膜渗透性而达到脉冲释药
带有季铵基团的丙烯酸聚合物的渗透性和吸水能力受溶出介质中不同反离子的影响。一些结肠给药或脉冲式释放的给药系统都是依据离子交换的原理。SRS核心含药物和琥珀酸，以铵甲基丙烯酸树脂UPS/NFB包衣。时滞时间由水分通过膜层的速度控制。水分进入膜层后，溶解核心的琥珀酸和药物，酸溶液与季铵基团作用从而增加水化聚合物膜的透过性。除了琥珀酸外，还有乙酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸和柠檬酸。膜水化性增加，透过性也增加，形成所谓的自由通道。这些发现被用来设计一个酸性核的包衣传递系统。狗体内试验表明，时滞有良好的体内外相关性。
另一个类似的系统：茶碱、醋酸钠（给变透过性的盐）和粘合剂制备糖丸，用铵甲基丙烯酸树脂包衣。时滞随外层衣膜厚度的增加而增加。药物释放曲线的斜率与厚度无关，但受系统内含盐量的影响。
脉冲式给药可应用于具有时辰药理特点的药物、首过效应高的药物、需要夜间给药的药物和胃肠道内特殊部位吸收的药物。近年，开发了大量口服的单一或多单元系统。但是，许多系统由于制备过程复杂或辅料不可用于口服，现在还都停留在学术研究阶段。大多数系统体外过程良好，但体内过程却未知。为了得到体内外相关的以可服用辅料制备的简单系统，必须了解生理环境对脉冲给药系统释放行为的影响。
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关于丁香园脑功能改善药Aniracetam的药理及临床--《世界临床药物》1989年05期
脑功能改善药Aniracetam的药理及临床
【摘要】：正 Aniracetam为γ-内酰胺类脑功能改善药,与同类药物脑复康(Piracetam)相比,具有作用强、起效快、毒性低等优点。临床用于治疗脑血管病后遗症和老年性痴呆等有肯定疗效。一、药理作用研究表明,Aniracetam对多种因素导致的大鼠、小鼠和猴等动物的学习记忆障碍均有保护作用;亦能提高正常大鼠的记忆力;其剂量效应曲线呈钟型,剂量过高或过低均无作用. 1.对化学药品(氢溴酸东莨菪碱、氯霉素、环己酰亚胺和氟哌啶醇)所致学习记忆障
【作者单位】：
【关键词】：
【正文快照】：
AniraCetam为,一内酞胺类脑功能改善药,与同类药物脑复康(Piraeetam)相比,具有作用强、起效快、毒性低等优点。临床用于治疗脑血管病后遗症和老年性痴呆等有肯定宁效〔‘一3〕。 呱。 c。3炉 一、药理作用 研究表明,Aniracetam对多种因素导致的大鼠、小鼠和猴等动物的学习记
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