激素治疗后，IgA肾病的病理改变能够恢复到什么程度？
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激素治疗后，IgA肾病的病理改变能够恢复到什么程度？
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为了回答这个问题，日本仙台的肾病学者Osamu Hotta在2002年的美国肾脏病杂志发表了一篇文章，题目叫做“Regression of IgA nephropathy: a repeat biopsy study ” （IgA肾病的恢复：重复肾穿刺的研究），下面是这篇文章的摘要：& we performed a repeat biopsy study. A second biopsy was performed in 35 patients with IgA nephropathy in whom hematuria, an essential finding of IgA nephropathy, had disappeared (proteinuria also had disappeared in 23 patients) after a treatment protocol involving high doses of methylprednisolone and tonsillectomy. The interval between the first and second biopsy was 18 to 138 months (mean, 77.1 months). Mean serum creatinine level was 1.11 +/- 0.35 (SD) mg/dL (range, 0.6 to 1.9 mg/dL) at the time of the first biopsy and 0.96 +/- 0.24 mg/dL at the time of the second biopsy. Mesangial proliferation was significantly reduced in second-biopsy specimens (mesangial proliferation score: first-biopsy specimens, 2.49 +/- 0.74; second-biopsy specimens, 0.91 +/- 0.89; P & 0.001). Acute inflammatory glomerular lesions, such as endocapillary proliferations, glomerular tuft necrosis, and cellular crescents, were present in 32 patients in first-biopsy specimens, whereas these were no longer present in any of the second-biopsy specimens. Although no significant difference in percentage of globally sclerotic glomeruli was observed between the first and second biopsy specimens, the percentage of segmentally sclerotic glomeruli was significantly lower in second-biopsy specimens (P & 0.001). Interstitial mononuclear cell infiltration was markedly reduced in second-biopsy specimens (P & 0.001). The area of renal cortex affected by interstitial fibrosis and/or edema was significantly reduced in second-biopsy specimens (first-biopsy specimens, 21.4% +/- 20.3%; second-biopsy specimens, 9.6% +/- 11.7%; P & 0.01). The distribution of IgA mesangial deposits had diminished in most patients, and no IgA deposits were seen in second-biopsy specimens from 8 patients. These findings indicate that mesangial proliferation and interstitial changes in IgA nephropathy are reversible to a considerable extent. A histological cure may be obtainable in a considerable proportion of patients, especially if treatment is initiated at a relatively early stage.
& 大意是：经过大剂量甲强龙和切除扁桃体治疗，35名血尿消失的IgA肾病患者（其中有23名蛋白尿也消失了）进行了第二次肾活检，第一次和第二次肾活检的间隔时间平均是77.1个月，结果发现：1，&系膜细胞增生明显减少。2，有32名患者在第一次穿刺发现有肾脏急性的炎性改变，比如毛细血管内的增生，肾小球袢坏死，细胞性新月体，在第二次穿刺时统统消失了。3，两次穿刺之间，虽然硬化的肾小球变化不明显，但是第二次穿刺发现，节段性硬化的肾小球却明显减少了。4，间质的单核细胞侵润，水肿和纤维化明显减少。5，有8 个患者的IgA沉积消失。&所以，Osamu Hotta得出结论：系膜增生和间质的改变，可以得到相当程度的逆转，如果在相对早期开始治疗，有很多患者的病理改变是可以恢复正常的。&下面，我们看看作者是如何得出上面的结论（小标题是笔者加的）。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& && 一& 这个研究的目的是什么？
& 已经有研究发现，儿童IgA肾病，无论是自己好的，还是治疗痊愈的，他们的病理改变都有改善，IgA在肾脏的沉积也会大大减少。与此相反，虽然成人IgA肾病也有一部分人会自己好，但是，IgA的沉积却很少消失。& 那么，经过激素治疗后，这些病理改变和IgA沉积是不是可以恢复呢？& 为了解决这个疑问，作者在1996年-2000年观察了329名IgA肾病患者，这些患者的蛋白尿治疗前都超过了0.5克，经过扁桃体切除和激素的半量冲击后（500mg/天，连续3天，然后开始口服激素，时间一年，同时用的药还有潘生丁和抗凝药华法令），有157名患者尿的化验没有血尿了（红细胞＜4/HP）。然后作者和这些患者联系，请求他们能够再做一次肾穿刺，其中，有35名患者同意了，总的算来这些患者第一次和第二次穿刺之间，时间平均相隔77个月。而且他们在治疗之前都是血尿和蛋白尿同时存在者。那么，我们来看看他们的前后俩次的病理到底有什么差别？&&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &二&&& 有些结果令人鼓舞
& 尿检查都正常者的重新穿刺是个很少见的事情，所以，这35名“英勇献身的英雄”本身就是非同小可的事情。第二次穿出来的结果更是令人惊讶和激动，从某种意义上讲，是革命性和颠覆性的。1，临床方面：所有的患者都没有血尿了，蛋白尿从平均1.63克/天降到了0.28克/天，其中，有23名患者的蛋白尿完全转阴了。肾功能和血压没有明显的变化。2：肾小球：（1）系膜细胞的病变：第一次穿刺的时间，这35名患者存在不同程度的系膜细胞增生（系膜细胞增加和基质扩张），第二次穿刺发现，这些改变明显减少了，其中有13个患者，这些改变完全消失了。（2）&急性炎性改变：32名患者在第一次穿刺时，存在新月体，毛细血管内增生，袢坏死。而第二次穿刺，无一人存在这样的问题。（3）&肾小球硬化：肾小球全球硬化，第一次和第二次没有任何差别。但是第二次穿刺发现，节段硬化和球囊粘连的比例却明显减少了。&3：肾间质和动脉的改变：29名患者在第一次穿刺时，存在不同程度的间质纤维化和水肿。第二次穿刺发现，这些改变明显减少了，其中，一个人的病变完全消失了，9个人的减少了50%以上。32个人在第一次穿刺时，有不同程度的单核细胞侵润，第二次穿刺时，其面积明显减少，其中，26个人完全消失了。4，动脉的硬化在俩次穿刺间，没有任何改变。5，IgA沉积：第二次穿刺时，IgA沉积的程度比第一次明显减轻，其中8个患者的IgA和C3完全消失。这8名患者，4个没有任何系膜细胞的增生，4名患者只剩下非常局限的系膜增生。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& && & 三& 这些结果能说明什么问题？
1，&血尿的消失不代表 IgA也消失了：&& 35人中有27个人IgA一直存在，但是他们均没有血尿，考虑到血尿是IgA肾病非常特征性的表现，这就说明，没有血尿照样可能有IgA沉积。另外，有研究发现尿没有问题的健康人，其中4%的人有IgA沉积，也侧面说明这个问题。
2，&血尿的原因到底是什么？& 这35人的第二次穿刺，还是有些系膜细胞增生，但是，所有急性的炎症改变，比如新月体和毛细血管内增生都消失了。考虑到所有的患者全部血尿消失，我们可以提出一个假设：血尿的来源并不是系膜细胞本身，而是那些毛细血管内的增生，袢坏死，新月体。因为它们分布的比较局限，所以，这些问题经过被忽略。支持这个假设的证据还有，比如我们发现肉眼血尿的患者经常出现中性核粒细胞和巨噬细胞的侵润，这些侵润，常常会造成袢坏死和新月体（这个问题，笔者另外还有文章分析）。
3，&为什么第二次穿刺发现，节段性硬化和球囊粘连明显减少，而球性硬化却没有变化呢？& 一个解释是节段性硬化被“解决掉了”，这个过程包括节段硬化被吸收掉，然后长出新的毛细血管袢。这个解释并不是空穴来风，通过人类和动物的研究发现，肾小球损伤后，毛细血管袢被“牵拉扩展”，就会有肾小球生长的现象，所以，肾小球硬化，从理论上讲，是可以重构和恢复的。这个理论也有证据，比如经过胰腺移植，过了10年，再对那些糖尿病肾病的患者进行肾穿刺发现，扩张的系膜细胞基质恢复了，长出了更多的肾小球袢，相应地，间质纤维化也减少了。& 另外一个解释是，急性炎症反应被激素逆转了，所以，就不会出现新的节段性硬化，而那些已经有的节段性硬化，则慢慢发展成全球硬化，所以，节段性硬化明显减少了。而那些已经全球硬化的肾小球，则被吸收和重组。这样的话，重新产生和吸收重组之间，就达到一个平衡，所以，全球硬化的肾小球数量，在俩次穿刺之间就没有变化。
4，&肾间质单核细胞的侵润和纤维化又是为什么会减少呢？间质单核细胞的侵润被激素抑制而减少，这个问题比较容易理解。激素减少了蛋白尿，而蛋白尿可以引起间质的炎性改变，造成单核细胞和T淋巴细胞的侵润，这个问题已经是公认的事实。&& 间质纤维化的减少，在有些患者中，还是明显地减少，其原因和心肌纤维化的重构有着异曲同工之妙，动物试验也证实，肾间质纤维化可以随着肾小球损伤的好转而恢复。（笔者解释一下，心肌重构就是肥大的心肌恢复正常，比如大量的研究发现，ACEI就可以达到这样的效果）。
5，&有没有比这个更好的治疗方法？& 虽然激素治疗一年以后就停了，平均77个月后的第二次肾穿刺仍能取得这样的成果，所以，可以推测，一旦引起这些病理改变的炎症反应被抑制，它的作用可以持续很长时间，那些已经发生的病理改变也可以恢复到一个相当的程度。结果令人鼓舞，那么，这个治疗方法有没有不足呢？确实有，前后俩次肾穿刺的时间，作者同时查了他们的肾功能，第一次的肌酐平均是98.1±30.9，肾小球滤过率平均是77.8±22.8ml/min/O，第二次的肌酐平均是84.9±21.2，肾小球滤过率平均是84.5±19.0ml/min/O，粗看确实肾功能好了点，但是统计学分析却没有明显的改善。所以，在更多的肾小球硬化之前，我们需要研究更积极的方法去治愈IgA肾病。（笔者的解释：这个研究报告发表于2002年，目前看来，单纯用激素虽然对蛋白尿血尿是有效的，对肾功能的保护作用却比较弱，所以，对那些肾功能已经不全的患者来说，需要另外加细胞毒药物）。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 四，为什么说，这个研究结果令人鼓舞？&
& 简单一句话，正是着35名IgA肾病患者的献身精神，使我们第一次知道了，已经产生的肾小球和肾间质改变，也就是说，肾小球系膜细胞的扩张和增生，肾间质的纤维化，可以逆转到一个相当的程度。
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糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识(转载)
免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制,免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来,糖皮质激素的种类不断增多,由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用,在肾脏病临床治疗中应用十分广泛。糖皮质激素的应用有严格适应证,使用不当会带来严重的不良反应,因此有必要规范糖皮质激素的使用。一、 糖皮质激素的定义&糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,其特征是包括21个碳原子的典型固醇结构,其代表为皮质醇。正常人体内每天皮质醇的分泌量约为20mg,由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质激素(ACTH)控制,具有24小时的生物节律特点,凌晨血浓度最低,随后血浓度升高,上午8点左右血浓度最高。 &二. 糖皮质激素的作用机制&糖皮质激素的作用机制主要包括四个方面,不同剂量和用法时,作用机制和途径不完全相同。小剂量时,糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达,起效较慢。大剂量使用时,则可通过与糖皮质激素受体结合后产生的非基因效应、与膜受体结合后产生的生化效应并与低亲和力受体结合而发挥作用,作用起效快。& & 三. 糖皮质激素的作用&糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。& & 四. 糖皮质激素的种类和临床选择&糖皮质激素的种类繁多,可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。短效:生物半衰期6~12 h,如可的松、氢化可的松;中效:生物半衰期12~36 h,如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙;长效:生物半衰期48~72 h,如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构,泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和甲泼尼龙的C1=C2为双键结构,使其糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用减弱,抗炎作用增强。氢化可的松无C1=C2结构。&C6位甲基化(如甲泼尼龙)可使药物亲脂性增加,组织渗透性提高,从而使药物能够快速到达作用靶位,起效迅速、抗炎活性增加。另外,C11位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等)为药物的活性形式,无需肝脏代谢,在有肝脏疾病病人中使用时,一方面不会增加肝脏负担,另一方面也不会因肝脏代谢减少而影响药物的作用。泼尼松C11位未羟基化,必须通过肝脏代谢,在患者肝功能受损时应避免使用该药。地塞米松C9位氟化,虽然抗炎活性增强,但对HPA轴抑制作用增强,肌肉毒性作用增强,泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙的结构无氟化。&目前,在肾脏病临床治疗上,最常用的中效糖皮质激素药物是泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。五、其中甲泼尼龙是较为理想的糖皮质激素药物之一,它具有以下药理学特性和优点:1. 甲泼尼龙 C6位甲基化使其亲脂性增加,能快速到达作用部位。2. 甲泼尼龙为一种活性药物,不需经肝脏代谢。3. 它与血浆蛋白的结合较少,血浆游离成分较多,而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性,因此甲泼尼龙有效药物浓度较高,有利于发挥治疗作用。4. 它与受体的亲和力最高,而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的。&5.甲泼尼龙的血浆蛋白结合率与剂量是一种恒定的线性关系,其药物游离部分始终与剂量成正比,对一个确定剂量,有效浓度是已知的,因此可以通过这一线性关系预测激素剂量的改变带来的血浆游离糖皮质激素变化,并进一步预估对患者病情造成的影响;泼尼松龙剂量与蛋白的结合为非线性关系,随着药物剂量减小,与蛋白的结合量逐渐增加,游离活性药物逐渐减少。6. 甲泼尼龙的血浆清除率稳定,不会随时间延长而增加,泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间延长而明显增加,因此长期用药时泼尼松有效血药浓度减少。7. 甲泼尼龙的盐皮质激素样作用弱,水钠潴留的不良反应较少。糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同,可能带来临床疗效及安全性差异。据报道,肾移植术后使用甲泼尼龙患者的长期肾脏生存率显著高于使用泼尼松龙患者。& & &六. 糖皮质激素应用的注意事项有以下情况一般不使用糖皮质激素,包括:&活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术者。在以下情况使用糖皮质激素时应严格掌握适应证,用药过程中密切随访,及时防治不良反应的发生,包括:严重感染(病毒、细菌、真菌感染和活动性结核等)、严重的、严重、严重高血压、精神病、青光眼和病毒性等。& & 七. 糖皮质激素的应用方法口服用药:成人口服剂量一般不超过1 mg/kg泼尼松(龙)(最大剂量不超过80 mg/d)或甲泼尼龙0.8 mg/(kg·d)。建议清晨1剂顿服,以最大限度减少药物对HPA轴的抑制作用。糖皮质激素需逐步减量,减量时也可采取隔日清晨顿服。静脉用药: 严重水肿时,因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收,可采用静脉用药。病情严重时也可采用甲泼尼龙静脉冲击治疗,剂量0.5~1.0 g/d,连用3天,必要时重复1~2个疗程。& & 八. 对激素治疗反应的判断&在肾病综合征时,根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。&激素敏感:足量泼尼松(龙)1mg/(kg·d)或甲泼尼龙0.8 mg/(kg·d)在治疗8周内,连续3天每24 h的尿蛋白应小于0.3 g。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢,因此,判断激素治疗的疗效时间可延长至16周。&激素依赖:激素治疗有效,激素减量过程中或停药后2周内,病情复发连续出现2次以上。&激素抵抗: 使用足量泼尼松(龙)1 mg/(kg·d)或甲泼尼龙0.8 mg/(kg·d)&&治疗8周无效的患者,对局灶节段性肾小球硬化患者的判断时间应延长为16周。& & 九. 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现不良反应。主要不良反应包括:肾上腺:肾上腺萎缩、库欣综合征。心血管系统:高脂血症、高血压,动脉粥样硬化、血栓形成。中枢神经系统:行为、认知、记忆和精神改变。胃肠道系统:胃肠道出血、胰腺炎、消化性溃疡。&免疫系统:免疫力低下,易患感染尤其是重症感染。皮肤:萎缩、伤口愈合延迟、红斑、多毛、口周皮炎,糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等。骨骼肌肉系统:骨坏死、肌萎缩、症、长骨生长延缓。&眼:白内障、青光眼。肾:水钠潴留、低钾血症。内分泌系统:对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下,类固醇性。生殖系统:青春期延迟、胎儿发育迟缓、性腺功能减退。&& 十. 糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用建议在肾活检明确病理诊断的基础上,结合病因和临床特点,决定是否应用糖皮质激素,选择合适的药物种类、剂量、使用方法和时间。医生需评估疗效、不良反应,根据病情调整治疗方案。十 一、适应证1. 肾小球疾病，包括原发性肾小球疾病和继发性肾小球疾病。&2. 肾小管-间质疾病， 包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。3. 肾移植排异反应的防治
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