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创伤性脑损伤后凝血功能指标改变的机制及其临床意义
全网发布： 20:42
吴海波，丁圣豪，陈磊，高国一，包映晖，*梁玉敏
（上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科，上海，200127）
【摘要】近年越来越多的文献报道了创伤性颅脑损伤后患者凝血-纤溶指标改变的临床研究，显示这些指标不仅在早期评价患者颅脑创伤程度及远期预后中有益，而且可以很好的预测迟发性进展性颅脑损伤的发生、发展。对这些指标进行监测，有利于临床治疗策略的制定，降低迟发进展性损害所致风险。本文就颅脑创伤后凝血-纤溶指标变化机制，其对患者预后评估价值及目前针对颅脑创伤后凝血功能不全的治疗作一综述。
【关键词】创伤性颅脑损伤；哥拉斯哥昏迷评分；进展性出血性损伤；凝血-纤溶指标
Coagulation–fibrinolysis markers associated with traumatic brain injury
WU Hai-bo,DING Sheng-hao,CHEN Lei,GAO Guo-yi,BAO Ying-hui,LIANG Yu-min
(Department of Neurosurgery,Renji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200127,China)
[Abstract]Many studies reported coagulation-fibrinolysis changed great after TBI in recent years. In these clinical studies,coagulation-fibrinolysis markers can not only evaluate the severity of brain damage and long-term prognosis in the early stage but also predict the occurrence of delayed and progressive brain injury.Monitoring of these markers will improve the strategies in clinical treatment and limit the potential risk caused by delayed and progressive injury. In this paper, the mechanism of coagulation - fibrinolysis changes after traumatic will be descibed.The value to predict the prognosis of patients after TBI by coagulation - fibrinolysis markers and current treatments for coagulation dysfunction will be reviewed.
[Key word]TrGProgressivCoagulation
–fibrinolysis marker
创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury,TBI)，尤其是重型创伤出现凝血功能不全的机率较大，相关凝血-纤溶指标的变化反映了脑组织损伤的严重程度。凝血-纤溶指标的改变不仅是颅脑创伤的结果，它的出现可能导致继发性脑损伤的发生[1]。以往，TBI患者就诊时的伤情判断及预后评估主要依赖于颅脑CT及意识状态。随着院前急救的发展和CT设备的普及，患者伤后至院时间及伤后首次CT扫描时间缩短，患者在入院后出现进展性脑损伤的可能性大大增加，就诊时哥拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）已不能准确反映患者实际损伤严重程度，不能准确反映患者预后[2]。临床研究发现，创伤后进展性出血性损伤（Progressive hemorrhagic injury，PHI）的发现率越来越高，因此，不能依赖首次CT扫描结果，作结论性诊断[3]。凝血-纤溶指标不仅能准确反映脑组织损伤程度，而且可以进一步预测PHI发生的可能性，其本身也与患者预后密切相关。因此，对TBI患者进行凝血-纤溶指标监测有重要的临床意义。对凝血功能不全的适当干预治疗也有潜在的受益。
2.& TBI患者发生凝血功能改变的机制
2.1& 颅脑创伤后发生凝血功能改变的可能机制
脑组织，尤其是皮质组织，含有大量组织因子（Tissue Factor ，TF），创伤后脑组织血管内皮破损暴露组织因子，通过外源性凝血途径激活凝血级联反应。发生凝血反应速度取决于受损脑组织释放入血液的组织因子量[4]，最终血栓形成，凝血因子、血小板、纤维蛋白及凝血酶消耗[5]。凝血过程的抑制调控因素包括：组织因子抑制物（Tissue factor pathay inhibitor ，TFPI）、蛋白C系统、抗凝血酶及氨基葡聚糖。这些因子限制纤维蛋白形成，将凝血系统的激活局限在受损部位。当过多的组织因子释放时，调控失去作用，表现为凝血-纤溶指标的变化。
2.2& 临床研究中发现的机制
2.2.1& Michael等[6]研究了11例重型单纯头部创伤（Isolated head injury，IHI）患者的凝血指标，对患者的动静脉血及脑脊液检测，研究发现凝血因子在动静脉间呈经颅的梯度变化，推测凝血反应激活在伤后颅内阶段就已发生，而非全身系统循环时出现。
2.2.2& Nekludov等[7]对TBI患者研究发现创伤后颅内出血患者血小板功能下降，低于其他部位创伤患者，血小板对花生四烯酸反应下降，推测可能与环氧合酶功能下降有关。
除创伤因素外，凝血功能不全可由血小板减少或凝血因子缺乏引起。失血、DIC、酸中毒及低体温都会增加凝血功能不全的风险。
3.& 凝血-纤溶指标与颅脑创伤伤情的相关性
目前数项研究已经证实凝血功能不全和脑损伤的严重程度正相关[8]。Stein等[9]研究发现即便轻微的脑损伤也可引起血管内凝血功能改变。虽然重型颅脑创伤患者出现凝血功能不全的可能性更大，且其凝血-纤溶指标改变更加显著，哪一项指标能更好体现脑组织损伤的程度并且对预后作出预测目前存在争议。
3.1& 相关临床研究结果
& &&Shahriar等[10]以国际标准化比率（INR）和部分凝血酶原时间(Partial thromboplastin time，PTT)为指标，对276名IHI患者进行了研究，发现TBI组的凝血功能不全率远高于非颅脑创伤组（17.3%vs.5.8%）, 相对凝血功能不全风险是2.9倍。Ueda等[11]研究发现，颅脑CT上显示脑挫裂伤患者其纤维蛋白裂解产物（Fibrinogen degradation product，FDP）较硬膜外血肿患者高，CT上脑挫裂伤较重患者较轻度脑挫裂伤FDP值高，且在高水平持续时间更长。Aysegul等[12]报道了60例伤后3h内就诊IHI患者，患者入院时GCS评分与就诊时凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)、FDP、D-二聚体值负相关，与血浆纤维蛋白原正相关。Johanna等[13]对颅脑创伤患者凝血时间(Clotting onset time，COT)检测，发现就诊时COT与就诊时GCS评分无关，但与患者伤后3个月预后相关，伤后早期的高凝状态可由COT检测发现，程度反映了颅脑损伤的严重程度，预示着DIC及迟发性损伤，患者预后不良。颅脑外伤后血小板也会下降，并持续到伤后2-3天[6]。在重型颅脑损伤患者中可能会出现组织因子过度释放，导致凝血系统迅速过度激活，出现弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）。
3.2& 颅脑创伤后凝血功能不全的发生概率
一些研究报道TBI后凝血功能不全比例达到了90%[10]。文献报道凝血功能不全差异较大，这与近年来对凝血功能不全认识的变化及检验方法的改进有关。总体上，有三分之一TBI患者出现凝血功能不全，重型患者超过60%，轻型小于1%[1]。
4.& 凝血-纤溶指标与PHI之间的关联
凝血功能不全不仅是颅脑创伤的结果，它的出现可能导致继发性脑损伤的发生[1]。
Matthias对142例闭合性颅脑创伤患者分析，有60例在就诊后出现PHI，研究分析了凝血指标(PT、PTT及血小板计数）及其他潜在导致PHI因素，分析表明PTT值的增高为预测PHI的最佳指标。Stein的研究稍有差异，结果表明PT、PTT及血小板值的增高均可预测PHI[14]。
Yokota[15]研究发现血友病因子vWF及血栓调节蛋白（Thrombomodulin,TM）是脑血管内皮损伤的很好指示，TM的增高预示了迟发性脑损伤的发生。
Stein等[14]报道出现迟发性颅脑损伤的患者中有55%出现了PT、激活的部分凝血酶原时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）及血小板改变，尤其是PT及APTT显著延长。
其它研究显示颅脑创伤后PHI与DIC相关，此时FDP、纤维蛋白原等指标相较PT、PTT及血小板计数更加可靠。
5.& 凝血-纤溶指标改变对TBI患者预后的影响
Aysegul等[12]分析60例伤后3h内就诊IHI患者，死亡患者组APTT、PTT、FDP、D-二聚体值较非死亡组明显增高，推断这些伤后3h内的凝血-纤溶指标为预测患者预后的良好指标。
Harhangi1等[1]发现FDP的增高预示了不良预后及病情恶化，凝血功能不全的TBI患者死亡率达9.4%，不良预后率（GOS评分1-3分）为33.2%，相对无凝血功能不全患者死亡风险为10倍，不良预后风险为30倍。
Takahashi等[2]对70例2h内就诊TBI患者分析，当就诊时D-二聚体&5ug/ml或纤溶酶
-α2纤溶酶抑制物复合(a2-plasmininhibitor–plasmincomplex,PIC)&15ug/ml,92%的患者死亡，无论其就诊时意识状态怎样。当D-二聚体&1ug/ml或PIC&2ug/ml时,所有患者预后良好，无死亡病例。研究同时发现，如果出现颅内血肿（任何类型），血肿的大小与纤溶指标无明确关联。
在重度TBI中出现DIC在文献中均有报道。出现DIC的危害是显而易见的，可导致后期凝血功能低下、多器官梗塞、多器官功能不全，甚至多脏器功能衰竭。
6.& 凝血-纤溶指标对临床治疗策略的意义
Ueda等[11]发现，颅脑CT上显示脑挫裂伤的患者其FDP较硬膜外血肿患者高，CT上脑挫裂伤较重患者较轻度脑挫裂伤FDP值高，且处于高水平状态时间更长。Takahashi等[2]发现当D-二聚体&1ug/ml或PIC&2ug/ml时,所有患者预后良好，无死亡病例。研究同时发现，如果出现颅内血肿（任何类型），血肿的大小与纤溶指标无明确关联。
研究结论对外科治疗策略提供了很好的依据，如果颅脑创伤患者伴有明显颅内血肿，血肿占位效应明显，若其FDP或D-二聚体值较低,表明患者脑组织损伤并非严重，即便患者当时意识状态较差，在及时给予血肿清除后常能获得良好预后。如果患者就诊时D-二聚体值较高,表明脑损伤较重，应积极给予去骨瓣减压术，即便患者当时意识状态良好、颅脑CT显示脑损伤较轻。
7.& 目前针对凝血功能不全的干预治疗
7.1 &凝血功能改变的两个时程
重型颅脑创伤可致早期获得性血液高凝状态，在伤后24小时内高凝状态可能居主要地位，这在女性中更加显著[17]。创伤后高凝状态可导致器官缺血梗死，甚至出现多器官功能衰竭。当凝血因子及纤维蛋白原消耗殆尽后，导致的结果是凝血功能低下，持续时间可达伤后3天[18]。目前,多数研究认为凝血功能低下为迟发性脑损伤的危险因素之一，对其纠正可使颅内出血所引起的占位效应终止或减慢，为后续治疗与处理赢得时间。
创伤后凝血功能改变的两个时程是连续的，其时间界限取决于创伤严重程度及组织因子释放量，第一阶段高凝状态短在数分钟达到高峰，最长在4小时结束进入下一阶段[19]。此后，继发的凝血功能低下成为主要问题。当患者INR&4.0时，患者颅内出血的可能性将大大增加[20]。
7.2& 凝血功能不全的干预治疗
7.2.1& 针对早期高凝状态治疗
针对早期的高凝状态，很多学者提出干预治疗。控制高凝状态可以预防DIC，减少凝血因子、血小板及纤维蛋白原的消耗，对后期的凝血功能低下的控制也是有益的，但理论上早期抗凝增加了凝血功能低下的危险性，这对于存在颅内出血的患者往往是不利的[5]。
凝血酶为凝血过程关键酶，同时，在创伤过程中它有致炎症反应的作用，水肿形成及脑损伤修复过程均有它的参与。凝血酶的主要抑制剂是抗凝血酶，它可以抑制其它凝血因子。早期应用抗凝血酶Ⅲ，TBI患者可以减少凝血不全的时程或阻止其出现[1]。大多数的研究发现抗凝血酶替代治疗可以显著减少DIC，尽管在感染性患者中大剂量的抗凝血酶治疗后患者获得了更好的预后，但没有证据证明能显著减少死亡率[21]，抗凝血酶在TBI患者中的早期应用需要进一步的研究证实。
7.2.2& 针对凝血功能低下治疗
目前常用纠正凝血功能低下药物包括：冷凝集物、新鲜冰冻血浆、凝血酶以及重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)等。使用这些药物的主要担心在于是否会引起继发高凝状态，造成脑梗塞、等并发症。
对TBI患者凝血干预治疗的目的在于使凝血状态达到控制出血和栓塞并发症之间的平衡。达到这一点在临床上是困难的，绝对用凝血指标来衡量凝血状态控制是否满意不合理，针对创伤患者情况不同，需个体化的控制水平。
White及Makris均不推荐新鲜冰冻血浆（Fresh frozen plasma，FFP）纠正TBI患者凝血功能低下。Makris认为FFP在纠正凝血功能低下方面作用有限[22]。FFP需要时间交叉配型，需要解冻，输入后发挥作用需要时间，而TBI患者往往病情危重，数小时内，短至数分钟内患者就会进入凝血功能低下阶段。此外，FFP输注后带来的容量负担对TBI患者也是它的一项缺点[19]。
Cartmill推荐华法林相关的出血使用凝血酶原复合体浓缩物（PCC），可以在15分钟内纠正低凝状态，容量负荷较小，其后维持凝血功能较稳定，后续要给予维生素K配合治疗[23]。
凝血酶本身有一些血管外效应，可能会对脑细胞造成损伤，其聚集炎症细胞、破坏血脑屏障，同时还有血管收缩作用，减少血流灌注[24-27]。一项研究表明当凝血块注入鼠脑后脑组织含水量增加，给予特殊的凝血酶抑制剂后水肿减轻[21]。这些潜在的危险限制了凝血酶在TBI患者中的应用。
基因重组活化凝血因子Ⅶ(Activated recombinant factor Ⅶ，rFⅦa)最早应用于血友病患者的治疗，目前在TBI患者中开始使用。优点是纠正低凝状态迅速，10-15mcg/Kg用量就可以减少术中出血，改善术中条件[28]，短时显著疗效为手术及其他操作赢得了时间。rFⅦa可以降低INR,对于华法林相关的颅内出血也是安全的[19]。White[29]认为rFⅦa是安全的，其致系统栓塞的机率小于1%。最近一项821例受试者的随机三期对照试验证明其显著减小了血肿，但对致残率的改善没有帮助[1]。rFⅦa使用的合适时间窗也需要进一步研究，在早期使用理论上有致梗塞的风险。
目前文献报道的凝血不全干预治疗的样本数都较小，缺乏大样本随机前瞻性试验的指导。
脑组织富含组织因子，损伤后血管内皮细胞受损，暴露组织因子激活凝血反应。创伤后的凝血-纤溶指标可较好反映患者脑损伤程度，对预测患者预后、制定临床治疗策略有一定价值。随着院前急救体系的完善，未来进展性、迟发性颅脑损伤患比例会进一步增加者，这类患者早期凝血-纤溶指标就发生变化，这些指标检查快速便捷，在对患者进行伤情判断及避免迟发进展性损伤方面有特殊意义。对于动态的凝血-纤溶指标改变和患者预后的关系、哪一项凝血指标能更好的反映患者的病情及指导预后需要进一步的临床研究。
颅脑创伤后高凝状态及凝血功能低下对患者均不利，与高死亡率及不良预后相关。目前对TBI患者的凝血功能干预主要在凝血功能低下阶段。早期高凝阶段的治疗报道较少，在伤后早期（伤后数小时或24小时内）进行抗凝治疗可能是有效的，但存在后期凝血功能低下的风险。目前文献对于促凝药物的选择、合适的使用时机、受益患者的选择、合理的凝血指标调控水平方面的报道有限，缺少大宗病例随机前瞻性研究。rFⅦa对于创伤性颅脑损伤患者有很好的应用前景。
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