问一下英语作业答案。（15）选择最佳选择填空。1.（
）I have ___ idea!
）Ben ___ to go to Beijing.
A.prefering
B.more likes
C.prefers3.（
）___ is the capital of Germany.
A.Wellington
C.Singapore4.（
）We are in Moscow now.We are going to ___ home next Monday.
C.flying5.（
）We can see ___ birds at the zoo than on Baiyun Hill.
B/C/B/B/B补充；真是不懂怎么了。。。明明我回答得比他快6分钟，答案也一样。凭什么采纳他的。。呵呵。早说，我就不回答了嘛。长期合作的伙伴真是有意思啊。
1c2b3b4b5a
答案：BCBAB
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······Ignore Exact
'Ben' in conversational Québecois is "bien", which means "well", "very" or "good" depending on the context.
Contrary to "bien" however, you do not pronounce the 'i' which is why you end up with "ben." If you speak French, it'd be pronounced "bin", and for you non-French speakers, worry not, "ben" in certain
, is pronounced "Benne" which should be easy as it is the English pronounciation.
Luc: Comment ?a va?
How are you?
Pascal: Ben...pas pire.
Well...not bad.
Ha ha! I meant to confuse you. In this context, "ben", contrary to your usual "très bien" response, means "well" in the reproof/surprise sense.
Sébastien: Je suis tout nu.
Mélanie: C'est ben p'tit!
It's so small!
In this context, it'd be in the "very" sense. So = very.
Jean-Carl: ?a va, bonhomme?
Are you alright, dude?
Jean-Fran?ois: ?a va ben.
I'm alright.
In this context, it's in the "good" as an .
I say "conversational" because this word arose from conversational Québecois, but there is no doubt that you will encounter this word in French books, poems or magazines.
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New Writeups你所在或了解的领域有哪些技术上不是很复杂，但创意非常好，很有原创性的研究？
最好能详细阐述研究的背景，作者idea是如何产生的，以及研究成果等等，
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浸没式光刻，利用了光波在液体中波长更短这一无比简单的原理，将摩尔定律延长了10年，人人都受益。光刻是芯片制造的核心步骤，2000年左右半导体业正在研究65纳米节点，业界主流都在使用193纳米波长的光源，这已经是传统光学的极限。为了制造出更小的半导体器件，就要使用156纳米的光源，就只能用十万美元一克的氟化钙镜头，折算下来镜头费用是芯片价值的一千倍。intel当年为此投入十亿美金却毫无结果，半导体业的未来一片昏暗。这时美国林肯国家实验室想到了一招，把芯片浸在水里光刻！水的折射率是1.33，光波长在水中是145纳米，挑战迎刃而解。而这一办法与已有的工艺很容易兼容，改造成本也很低，业界立刻全盘接受。直到十几年后的今天14纳米节点，浸没式光刻仍然是主流方法，工程师们用上了折射率更高的液体，业界普遍认为10纳米工艺浸没式光刻还有生机。
我来讲一个简单、吊炸天的：不耗能的空调。在美国，15%的电能用在空调上；在中国，做空调的比做手机的还高大上就更不用说。。。更吊炸天的是，之所以不用电不耗能，是因为利用了宇宙空间3K的低温。（看到3K有没有想起宇宙微波背景辐射？）先上图：有些人可能已经想到这是什么意思了，对，就是这么简单。这项工作最近发表于Nature： 被《经济学人》报道（题为a cool idea, 双关）：被CNN头版报道：以下，我先讲一下具体的原理，然后介绍一下发现和发明的过程。众所周知。。。传热有3种方式：传导、对流、辐射。目前的空调用的是前两种，要么费电，要么拿冰块把屋子裹住，总之都是用active的方式来给屋子制冷。如果不想耗能，用passive的方式制冷，那么由于热力学第二定律，你得有一个低温热源，然后热量就会自动从高温热源流走。这里，高温热源是你要制冷的屋子，那周围有啥低温热源呢？由于制冷是要相对周围环境进行的，换句话说，夏天的时候你希望家里的温度比外面低，显然这时候就没有低温热源可用。是这样的吗？脑洞大开这时开始起作用了。众所周知。。。大气层在8-13微米电磁波段有一个透明的窗口，红外线可以跑出地球，换句话说，如果我们的眼睛能看到这个波段的红外线，我们可以直接在地表看到深邃的无穷的宇宙空间。。。宇宙空间，就是我们可以使用的低温热源。热辐射这时就可以起作用了。学过电磁学的同学知道，辐射，根据定义，就是电磁波的远场，以光速可以传得很远。太阳光是热辐射，也就是上图中黄色的光束。红外线也是热辐射，上图中的红色光束。这项工作就是做了这么一块新颖的光学材料，反射太阳光，辐射红外线，然后温度就降下来了。他们把这块材料放到加州斯坦福电子系楼顶暴晒，目前初步效果是比气温低5摄氏度（要知道随便把什么东西拿上楼顶暴晒，其温度一般都比气温高很多）。有人会问，楼顶的空间本来就是稀缺资源，要拿来晒被子、铺光伏电池什么的。晒被子的问题的确无法解决，但是这项技术可以和光伏电池结合到一起，用来提高效率和延长寿命。这项工作发表于有志于成为光学领域老大的新期刊：也被中英文媒体广泛报道：这些工作后面当然有很多故事，虽然可以说是灵光一现，但是更重要的是多年深厚的积累，厚积薄发当之无愧（众所周知。。。我们导师是华人科学家中最聪明最低调的，所有和他接触过的人都很佩服他）。具体的传说是这样的，某学长有一天读文献，发现有人在晚上用热辐射做制冷，可是美国晚上很冷啊，为啥不在白天制冷呢，因为他们做不到，因为阳光制热的效果远大于红外线制冷的效果。可是，我们组就是玩逆天的光学材料的，控制这些电磁波是老本行，于是就有了这一系列开创性的工作。。。利益相关：作者们是我的导师和同学。
我学水利的。想说一个两千年前的idea，都江堰。以前中学只是略有耳闻，上了大学深入学习之后，才知道它的河流动力学原理真是简单的不能再简单了：凹冲凸淤，束水分流。现在我就大致说一下这个原理。======================================================================这个是我大学时期河流动力学的课本。
紫色笔划出来的就是凹冲凸淤这个概念的解析，大家可能看不太清楚。我再上一张图。
紫色笔划出来的就是凹冲凸淤这个概念的解析，大家可能看不太清楚。我再上一张图。
这张图上，左边就是凸岸，右边就是凹岸。水流过之后，凹岸被冲刷崩退，凸岸泥沙淤积，这就是所说的凹冲凸淤。那么有人问为什么不是凸冲凹淤呢？这个问题涉及到弯道水流的特征。我就不过多阐述了。但只要记住这个结论就行，这个结论对于水利学来说非常基本，也非常重要。======================================================================好，解释完了凹冲凸淤这个理论，我们现在跟随着李冰来实战一下。上图这张图片我搬运百度百科的。听我慢慢道来。这张图片我搬运百度百科的。听我慢慢道来。
从前往后，先看最前面的鱼嘴，它的位置非常巧妙，正好处于河床弯道中间靠上一点点处。好了，我们把刚才的理论搬过来，既然是凹冲凸淤，那么左右两边水流的含沙量肯定是不一样的。靠近凸岸的含沙量大，靠近凹岸的含沙量小。所以鱼嘴很优雅地就把含沙量大的水流排走，把含沙量小的水流引入内河道。去过都江堰旅游的朋友肯定听导游对你们说过，四六分水，二八分沙这句话吧，可能你当时不太明白，但听我这么一说你们一定就恍然大悟了。
好，下面就到了飞沙堰，水流到这虽然已经排走了80%的沙子，但剩下的20%仍然是个大数字。这里李冰运用了两个方法，把沙子排干净。一方面，弯道还没结束，所以凹冲凸淤仍旧适用，沙子从飞沙堰排走。另一方面，因为河道变窄，水流变急，撞上了离堆，就是中间的那个小亭子，产生了漩涡，利用离心力，把沙子从飞沙堰甩出去。
所以最后，进入宝瓶口（就是最右边那个小口子）的水流基本没什么沙子了。到了汛期，鱼嘴被淹，飞沙堰就承担了鱼嘴的作用，对水流和沙子进行分流，再加上宝瓶口的限流，基本杜绝了成都平原的洪涝灾害。======================================================================所以说李冰父子就是在最合理的位置，用了最合理的方法，做了最合理的事，并且造福了子孙万代。前无古人，后无来者这种话我不敢说，但两千年之后还能灌溉着成都平原，的确令我等后辈望尘莫及。=====================================================================
当时只是随便写着玩儿的，结果上了日报，不得不修改一下。把主观臆断的内容去掉，这样大家看的会舒服一些。顺便回答一下评论里的问题。Q1 为什么泥沙淤积会造成洪涝灾害？
因为淤积而造成洪涝灾害的种类比较多。我说两个典型。第一，黄河成为地上悬河世人皆知，我们的先辈因为人力和财力问题，只能一昧地筑高堤坝。黄河水夹带着黄土高原的泥沙，不停地在河道淤积，导致水位升高，也许某次汛期，水位猛涨， 之前筑的堤坝承受不住，决堤，形成漫滩。也就是我们说的洪水。第二，截弯取直。我之前解释了凹冲凸淤，那么大家思考一下，如果这个现象一直发生下去，河道不就成拉面了。所以，当弯道角度到一定成都之后，自然水流便会无视弯道，直接漫过，与下游接上，形成新的河道。这个现象就叫做，截弯取直。每当这时候，也非常容易发生洪涝灾害。Q2 束流是什么意思？
顾名思义，就是把河道变窄。我们河流的水流量是固定的，即在单位时间内，通过某一河道横截面，水的体积是固定的。所以当我们把河道变窄，就是减小了横截面，水流速度就会提升。泥沙的淤积有一个系数，与水里的悬浮质含量以及水流速度有关。所以水流速度一快，沙子就不容易在河底淤积。现在治理黄河也是准备用这个办法，只不过，实施成本会比较大。Q3 泥沙去了哪里？
沙子都跑到了下游，下流的河道比较宽阔，不容易发生洪水。98年长江抗洪，只知道两湖干的轰轰烈烈，但没听说过上海被淹了吧？Q4 科氏力是产生漩涡的原因么？
我想了一下，科氏力应该是在宏观上效果会比较明显。比如洋流和季风，再比如几千年之后，河床某一边边的冲刷会比另一边严重。但对于某一个时间点上的小型水利工程来说，实在是太微观了。就好比，我们用手搅动一下洗手池里的水与科式力对这池子水的影响，这两者之间的相互比较。如果科氏力真能影响到都江堰，那么，NBA解说可能会变成这样：邓肯进球了，马刺领先一分，留给湖人只有0.4秒~~~~~~~~~~费舍尔接球出手~~~有没有！！！~~~~~~哨响球进！！！太漂亮了，0.4秒！！！0.4秒！！！费舍尔完成了绝杀，对于时间和科氏力的把握实在是太到位了，这场比赛将会载入史册！！Q5 既然凹岸冲刷，那冲刷下来的泥沙哪里去了？急流的携沙能力不应该更大？为什么反而凸岸带的更多泥沙？
这个问题如果放在都江堰的话，那么应该这么说。两岸肯定修了堤坝，所以凹岸不存在泥沙被冲刷走的情况。急流协沙能力大没错，但是弯道的水流是非常复杂的，水流不单单是顺着河道走，水流还有横向的。沙子会顺着水底的横向水流跑到凸岸。======================================================================
除了这些还有知友提醒我，不能忘记历年来各个朝代对于都江堰的维护。我非常赞同，再好的水利工程并不是一劳永逸的，只是拉长了周期而已，所以定期维护对于水利工程来说非常重要。都江堰现在每年的枯水期都还是需要进行沙石清理。
然后是有知友提到说现在岷江上游的几座水电站，已经对其进行了调节，都江堰现在充其量就是个分水点，外带旅游景点。我也不得不承认，的确是这样。在水利工程中，最为常见，规模最大，对河道影响最为深远的，就是修建水库等水利枢纽。我大学时期的课本，就专门有一章来讨论水利枢纽对于河道的影响。有一个很典型的例子，埃及的阿斯旺大坝，有兴趣的可以去百度一下。
最后我想说明一下，因为为了让我的文章更加通俗易懂，其实有很多方面的论述是非常不严谨的。水利的同行们，希望看到笑一笑就好，手下留情。^.^谢谢大家的支持。
未经允许请勿转载固相多肽合成（Solid-Phase Peptide Synthesis, SPPS）我们先来说一个旧闻，就是据说中国距离诺贝尔化学奖最近的一次——结晶牛胰岛素的合成。现代科学研究表明人的血糖浓度应该被控制在4到7毫摩。进餐后血糖升高，空腹时血糖降低，但都会被激素调控在这个范围之内。过多的血糖对身体来说是有害的，比如糖尿病患者会有多饮多食多尿等代谢异常的表现，到了晚期会慢慢失去视力，双脚腐烂，植物神经紊乱，最终死亡。糖尿病曾经是一种非常折磨人的不治之症，人们甚至没有办法控制病情的恶化。直到1921年，加拿大科学家班廷()在胰腺萃取物中发现了针对糖尿病的治疗作用[1]，直接导致了胰岛素的发现，才使糖尿病人的寿命大大延长。调控血糖的激素中最重要的一种是胰岛素。而糖尿病人要么不能分泌胰岛素（I型糖尿病），要么身体对胰岛素有抵抗（II型糖尿病），以至于血糖浓度长期超过健康范围。通过外用胰岛素，糖尿病人的生活质量和寿命得到了质的飞跃。很快，在1923年，班廷就因为这个发现获得了诺贝尔医学奖。而在1922年他才刚拿到自己的医学博士学位。胰岛素的序列，特别是精巧的三个二硫键结构，也在1955年被桑格（）确定[2]。桑格也因此获得了诺贝尔化学奖。胰岛素的化学序列是这个样子的：它的空间结构看起来是这个样子的：图中蓝色代表较短的A链，绿色代表较长的B链，橙色部分是半胱氨酸及对应的二硫键。图中蓝色代表较短的A链，绿色代表较长的B链，橙色部分是半胱氨酸及对应的二硫键。然而化学合成胰岛素是一件非常困难的事情。高中的时候学到，生物体内构成蛋白质的氨基酸有20种，每个氨基酸含有一个氨基，一个羧基（酸），有的还有活泼的侧链。如果要把两个氨基酸连在一起形成肽键，需要让A氨基酸的羧基和B氨基酸的氨基发生反应，要保证A氨基酸的羧基不和A氨基酸的氨基及AB的侧链反应，还要保证B氨基酸的氨基不和B氨基酸的羧基及AB的侧链反应。最糟糕的情况下，化学家需要做的反应有：给A的氨基加保护给B的羧基加保护给A的侧链加保护给B的侧链加保护耦合A和B，形成肽键给A的氨基脱保护给B的羧基脱保护给A的侧链脱保护给B的侧链脱保护9步反应！如果对纯度要求高，每一步反应之后都要做一次纯化！这才是做了一个二肽，仅仅两个氨基酸！即使我们通过设计保护基策略来精简反应步骤，人工合成多肽依然是一件非常非常辛苦和艰难的事情。如果肽链略长，氨基和羧基的反应活性也会明显下降，不同侧链/保护基导致的溶解性问题也让溶剂的选择成为了头疼的事情。维尼奥（）合成了一个由8个氨基酸组成的多肽类激素，就获得了1955年的诺贝尔化学奖。那胰岛素有多少个氨基酸呢？51个。要知道，随着肽链的增长，每一次耦合形成肽键都会越发困难。更何况，胰岛素并不仅仅是51个氨基酸线性排列，21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链还要通过6个半胱氨酸正确配对形成三个二硫键，才能形成最终具有生物活性的三级结构！在年，三个独立的胰岛素化学合成工作被先后报道了出来：德国的[3]，美国的[4]，以及中国的上海胰岛素研究所[5]。以现在的眼光看，中国的这个研究组称得上是国内的全明星阵容。而这一项研究，在各种力量的推动下，持续了八年，最终取得了有生物活性的结晶牛胰岛素。（参见）这在当时无疑是站在合成化学最前沿的一个工作，然而这一项工作终究未能获得诺贝尔奖。个别人说结晶牛胰岛素的工作没有获得诺贝尔奖是因为我们报上去参评的人数过多，这完全没有任何道理。胰岛素全合成有三个不同国家的实验室几乎同时发表，不仅中国的工作没有获奖，德国与美国的工作同样没有获奖。如果工作值得获奖，仅仅由于中国提名太多候选人而落选，如何解释德国和美国实验室的落选？没获奖的原因在科学界看来其实很显然：桑格和维尼奥的研究在前，他们的研究都是开创性的，而这三个实验室的胰岛素全合成路线大同小异，并没有真正开创性的工作。诺贝尔奖不是小发明小创造奖，表彰的是开创性的、对后世有深远影响的工作。从这个角度上讲，他们的工作只是劳动力和金钱累积的一个必然结果，并没有特别新颖的地方，对后世科学研究的影响也微乎其微——实际上，从1965年以后，就再也没有人应用过他们的方法合成胰岛素。为什么再也没有人应用他们的合成方法了？因为1963年，梅里菲尔德发表了他的一个工作。这项开创性的工作彻底颠覆了多肽的合成方法。溶液相合成多肽，在相关研究者刚刚以为他们到达了世界之巅的时候，就黯然走下了历史舞台。这个方法就是标题中提到的固相多肽合成技术[6]。（Solid-Phase Peptide Synthesis，下简称SPPS）。这个方法其实道理很简单：把第一个氨基被保护好的氨基酸通过羧基连接到一个高分子树脂上面。对这个氨基脱保护把下一个氨基被保护好的氨基酸通过羧基连接到这个氨基酸上面。对这个氨基脱保护……断开多肽与树脂的连接看起来并不复杂，实际上比溶液相的汇总式合成路线更简单明了：只要重复 脱保护-偶联 这样的过程，就可以把肽链不断延长下去。唯一的区别就是，第一个氨基酸是连接在一个高分子树脂上面的，这样的结果是，整条肽链是连接在高分子树脂上面的。反应完成后，用合适的化学试剂将肽链和高分子树脂之间的化学键切断，就可以收获完整的肽链了。【SPPS 示意图。 左图中灰色圆形"Resin"指的是不溶于溶剂的高分子树脂，"linker"是树脂与氨基酸羧基相连的官能团，方形”AA“表示氨基酸，小的灰色圆形”PG“表示保护基（Protecting Group）。"Coupling"表示偶联过程，"Wash"表示用溶剂反复冲洗以移去多余的反应物和催化剂，"Deprotectiong"表示对氨基酸氨基脱保护，暴露氨基，以便和下一个氨基酸的羧基发生反应。右图中是不断增长的肽链的示意图，可以看到连接在树脂上的肽链不断增长，合成完成后从树脂上切下即可。】【SPPS 示意图。 左图中灰色圆形"Resin"指的是不溶于溶剂的高分子树脂，"linker"是树脂与氨基酸羧基相连的官能团，方形”AA“表示氨基酸，小的灰色圆形”PG“表示保护基（Protecting Group）。"Coupling"表示偶联过程，"Wash"表示用溶剂反复冲洗以移去多余的反应物和催化剂，"Deprotectiong"表示对氨基酸氨基脱保护，暴露氨基，以便和下一个氨基酸的羧基发生反应。右图中是不断增长的肽链的示意图，可以看到连接在树脂上的肽链不断增长，合成完成后从树脂上切下即可。】这样一个小小的改动，有什么好处？做过有机合成的人会知道，最麻烦、最耗时的事情并不是做反应——只要用合适的催化剂活化羧基氨基，形成肽键并不困难。真正困难的是把产物从原料、催化剂等物质中分离出来。那个时候，高效液相色谱技术尚未发展起来，纯化产物是一件耗时耗力的工作。但是梅里菲尔德的这个方法太聪明了。产物连接在树脂上意味着什么？意味着产物根本不在溶液里面，我们只要把混合物过滤一下，反应物、催化剂、副产物、杂质就统统被移走了！不够纯？我们再用溶剂洗一洗就好了！想一想，用传统的柱色谱做纯化（江湖人称“过柱子”），填柱、上样、淋洗、薄层色谱紫外检测，即使对于经过多年训练非常娴熟的有机合成工作者也意味着至少一个小时的高强度工作，初学者常常要2~3个小时，如果是难以分离的物质，操作四五个小时甚至通宵达旦也不算罕见。而如今应用SPPS，用适当的溶剂反复清洗，十分钟之内，过量原料和催化剂就都被移走了！而且，解决了纯化的问题意味着什么？意味着合成效率也可以大大提高！既然我们可以轻易地洗去多余的反应物和催化剂，那用SPPS的时候，氨基酸和催化剂就可以不要钱一样地扔进体系里面了！学过化学平衡的同学应该知道，大大提高反应物的浓度，可以促使产物的产率增加。如今在SPPS过程中，游离的氨基酸常常会加5~10个当量，反应的效率达到了前所未有的高度。更加牛逼的事情是，既然合成肽链从以前的烦琐工作变成了简单的重复“脱保护-偶联-冲洗”，那何必还要人工值守？自动化的多肽合成仪很快被制造了出来。氨基酸被封装在一个个的卡带式容器里面，各种溶剂、脱保护剂、催化剂被装在一个个试剂瓶里面，只要人工设定好程序，在反应器中装入适当的树脂，排列好氨基酸，机器就可以自动完成所有的反应！我们实验室的多肽合成仪就长这个样子：就用上面的这台机器，想要做出desB30胰岛素（没有B链末端的苏氨酸，活性和天然胰岛素一样），只需要一个周末而已！SPPS给普通人带来了什么好处？SPPS技术大大缩短了获得一条非天然肽链的时间，这就让科学家可以近乎随心所欲地改变肽链的结构以调整其性质，比如研制新型药物，延长作用时间、缩短起效时间、增加针对性、降低副作用等等，以便进一步改善患者的生活质量。比如美国的礼来（Eli Lilly）公司在上世纪研发出的赖脯胰岛素优泌乐，就是把天然胰岛素的赖氨酸和脯氨酸调换位置以达到快速起效的目的。SPPS的工作几乎是和第一批胰岛素的合成工作同时发表的，但重要性不可同日而语。梅里菲尔德在1966年顺手做了一下胰岛素[7]，这种“顺手虐专业人士”的风范在科学界并不多见。相比溶液相胰岛素全合成，SPPS这项技术对后世研究和工业界的影响都深远太多了。如今全世界用化学合成多肽的实验室都在应用SPPS，大药厂研制多肽类药物也一定会购置多肽合成仪。梅里菲尔德也因此在1984年获得了诺贝尔化学奖。完[1]Banting,
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Bovine Insulin by the Solid Phase Method1. Journal of the American Chemical
Society, 1966. 88(21): p. .
讲个最近发生的故事吧：这篇腾讯的报道没有太跑偏。不过通过一系列无良媒体的报道，终于把一个brilliant idea 写出了江湖术士坑蒙拐骗之感，觉得非常可惜！这个brilliant idea到底是怎么回事儿呢？以下是半正经的分析：艾滋病(AIDS)：如果你有基本的生物知识，你会知道“啊，艾滋病毒厉害的就是能“灭掉你的免疫系统”，就是身体里地白细胞全被杀死了啊，接下来一生其他病就死翘翘啦”。白血病(Leukemia)：如果你有基本的生物知识，你会知道：“啊，白血病就是白细胞恶性增殖啊，白细胞太多了，没法活了啊！”忽然，你看着这两个病，脑袋一拍：“我擦，我用艾滋病毒攻击白细胞，把白血病病人的白细胞都杀死，艾滋病毒也没地方活了，人不就救活了吗！！！？？？”当然，上面的这个idea是不可行的。如果你在生物科学这方面入了门，就会明白上面这个具体的idea很2B。但是，大方向上正确了。这个方向就是：利用“艾滋病毒”（其实根本没用艾滋病毒啥事，我接下来会解释）的靶向性来针对杀死白血病中恶性增殖的B 型白细胞。这个正确的方向需要更好地execution.于是，UP 的 Carl June是怎么execute这个idea的呢？ 这个问题可以参考知乎的这个问答。非常可惜，最高的答案是完全错误的，不过基本领会了这个 idea。排名第二的回答是基本正确的（没有update 最近的信息），就是写的太复杂了。链接在下面：一句话说，这个与艾滋病毒有关的东西，只不过是用来构成特定的 DNA 序列，然后trascription成 RNA，然后在把 RNA 用“电转”的方法弄进 T 细胞。使得 T 细胞表达特殊的蛋白质能特异的结合 B 细胞，然后干掉白血病中增殖的 B 细胞。所以说“艾滋病毒”连细胞的脸都没见到啊！！！事实上，这个brilliant idea应该论述成：人工改变 T 细胞的靶向性，来攻击人体内特定的（造成疾病的）细胞，这样就能开心的治好病了。和艾滋病毒木有毛关系啊~~~这个idea最早是谁提出的呢？ Gross, Waks, Eshhar 1989年就想到这个idea 啦。不过最近几年才真正的在临床上治好了很多白血病病人。逻辑上这么简单的 idea 用了20年才实现啊。Final point:很多ideas听上去就觉得很2B，可是当你深度挖掘之后就会发现小小的改变就会使2B 的idea变成brilliant idea。不过人家很有可能已经在几个世纪前等着你呢。Reference:Porter David L, Levine Bruce L, Kalos Michael, Bagg Adam, June Carl H: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine 365(8): 725-33, Aug 2011.
我也来贡献一个答案。上面 写了一个拿诺奖的工作，我来写一个可能未来会拿诺奖的工作。2013年，来自日本东京大学的Makoto Fujita教授的小组()在Nature上发表了这样一篇名为“X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes”的论文[1][2]，成为2013年Nature most read article[3]，我个人认为这项工作是2013年化学领域最重大的突破工作，部分媒体报道见[4-6].这项工作做了什么呢？我们来看文章标题，可以分成三段1. X-ray analysis2. nanogram to microgram scale3. using porous complexes依次来解释。第一点，X射线分析。X射线单晶衍射[7,8]作为最强有力的结构表征手段，被广泛的用于分子结构鉴定。其原理简单粗暴上张图[7]：上图中的黑点表示晶体中周期排列的原子，水平的灰色线条连起来的表示一系列原子形成的互相平行的晶面，黑色的箭头线表示X射线。入射X射线被镜子一样的晶面反射，由高中几何（三角函数）和物理（同相位的波叠加会加强）知识可以得到下面这样一个公式：劳厄因发现晶体的X衍射现象获得1914年诺贝尔物理奖，布拉格父子1915年靠以这个公式为基础的X射线晶体分析方法获得诺贝尔物理奖，得不到的同学请自行参阅百科[9]并回忆自己的数学和物理老师长什么样。简单的说，当X射线通过晶体的时候，被晶体中不同的晶面反射，在特定的位置上会形成衍射点。我们通过收集这些衍射点的位置数据，可以反演计算出晶体中的原子排列方式。并且由于不同原子对X射线的反射能力不同，这些衍射点的强度信息也能给出相应位置的原子信息。综合起来，这个分析手段能直接得到晶体中的原子种类和相应的排布规律，结合已有的化学常识就能得到分子的三维结构了，所以可以理解为X射线单晶衍射能让我们“看到"晶体中的分子长什么样。X射线分析方法从发现发展到今天已经超过100年历史了，除了1914年和1915年拿过两次物理奖以外，还在1962年和1964年拿过2次化学奖[7]，这是一种相当重要，很成熟的分析技术。X射线分析方法从发现发展到今天已经超过100年历史了，除了1914年和1915年拿过两次物理奖以外，还在1962年和1964年拿过2次化学奖[7]，这是一种相当重要，很成熟的分析技术。第二点，纳克到微克级别的分析这是个什么概念呢，现在一般用于单晶分析要得到不错的数据需要的晶体至少需要数十到数百微米的尺度，如下图[1], 一颗晶体一般在数微克。Fujita教授这个工作的报告我听过3次了，如果没记错的话在他不断的要求下，他的学生已经能从5 ng的样品中得到不错的单晶数据。把分析样品的检测限往下推了1000倍。但这不是这个工作牛逼的地方。这篇工作最牛逼的地方在于完全改变了X射线单晶衍射分析的样品制备方法，见下面第三点。第三点，多孔复合物上面说了关于X射线单晶衍射分析的一些基本知识，但是所谓“巧妇难为无米之炊”，要做单晶衍射，首先你需要有质量不错的单晶。说到单晶，简直就是有机狗心中永远的痛。虽然上面说一颗几微克的单晶就足够获得晶体结构数据了，但是培育单晶绝对不是几微克就能搞定的。一般都需要数毫克纯化合物分成许多份，用不同的条件（溶剂，浓度，温度等）平行尝试，即使这样，成功率也非常低。我PhD工作中尝试过长单晶不下于20来次，成功率不足三分之一，一半以上的结晶性不好根本长不成晶体，析出的都是无定形粉末，另一部分得到了晶体，但是或是太小，或是形成了孪晶，或是缺陷太多不能给出明确的结构信息。所以，有机化合物的单晶培育是一项很困难的工作。但由于X射线单晶衍射对于结构分析无法替代的地位，能给出其他分析手段无法提供的结构信息，尤其是对于研究有机反应机理的一些中间体和天然产物立体构型的确定，单晶衍射又是非常必要的。在这样的矛盾下，有机狗们怎么办呢？答案竟然是一次次从原地爬起来再在同一个地方倒下去，没错，只能接着试，同时烧香拜佛指不定哪天天气好了长出单晶来了。T_T至于花上数年摸索蛋白结晶条件的结构生物PhD们，已经和有机狗不是一个纬度的生物了，先按下不表。在上述这些铺垫的悲惨事实背景下，Fujita发表的这篇工作简直就成了有机狗们迷雾中的灯塔。我需要再铺垫一下什么是Fujita所说的“多孔复合物".它另一个更被化学家使用的名字叫做“有机金属骨架化合物” （Metal–organic framework, MOFs）[10]，通常是一种由有刚性机分子将无机金属离子或金属簇连接起来形成的一种2D或者3D的材料。举个例子大概长这样[11]：图中展示了MOF-5的晶体结构，蓝色四面体表示ZnO4(Zn在中间，O在顶点)，这样的四个四面体组成了大立方体的顶点，顶点与顶点之间由对苯二甲酸连接起来，在三维空间中无限延伸就形成了MOF啦。这种材料最大的特点就是，晶体中有大量的空间（即图中的大黄球）。最近二十年以Yaghi为首的科学家们将MOF应用于氢气储存，气体分离，催化等领域，让MOF成为诺奖候选名单中的有力竞争者。去Yaghi组页面粗略统计了一下，近20年Yaghi在Nature/Science上发了接近20篇文章[12]，大家感受下这个热度。图中展示了MOF-5的晶体结构，蓝色四面体表示ZnO4(Zn在中间，O在顶点)，这样的四个四面体组成了大立方体的顶点，顶点与顶点之间由对苯二甲酸连接起来，在三维空间中无限延伸就形成了MOF啦。这种材料最大的特点就是，晶体中有大量的空间（即图中的大黄球）。最近二十年以Yaghi为首的科学家们将MOF应用于氢气储存，气体分离，催化等领域，让MOF成为诺奖候选名单中的有力竞争者。去Yaghi组页面粗略统计了一下，近20年Yaghi在Nature/Science上发了接近20篇文章[12]，大家感受下这个热度。那为啥Fujita不把他的多孔复合物叫做MOF呢？查了下Yaghi的文章第一次出现Metal-Organic Framework是1995年，而Fujita在1994年就独立的发表了类似的东西了啊, 这篇1994年的JACS [13] 现在被引了2000多次了，是MOF领域奠基石之一，以后如果MOF真的拿奖了，Fujita必定作分一杯羹，而下面这份工作无疑加大了这个可能性。印象中，Fujita从来没在自己的paper中把自己的东西叫做MOF过，虽然大家都知道其实是一个东西，好高冷的感觉呢！这也从另一个侧面说明给好东西起个响亮的名字的重要性啊！！！好回到正题，这种金属有机的杂化材料还有一个好处，结晶性很强，单晶生长成功率比纯有机物不知道高到哪里去了。我自己不做MOF，不过我们组有不少人在做，一般是配好溶液，几十个瓶子丢到恒温的炉子里放个数十小时到数天，然后一堆堆闪亮的小晶体就出现啦！比如这篇工作里Fujita教授所用的Framework是他们组发展了近20年的成果[14,15]，晶体生长技术经过无数次重复已经相当成熟了，很短的时间内就可以大量获得需要的Framework单晶。好，重点来了。Fujita教授在这篇惊世骇俗的文章中描述了一种具有一定普适性的单晶样品制备方法：将具有特殊孔径的Framework作为”结晶海绵“将待分析的小分子有机物吸收到“海绵”里，然后将吸收了待测物的Framework再拿去做单晶衍射分析，得到待测物的分子结构信息。样品制备过程如下图所示，将待测有机小分子溶到尽可能少的溶液里（一滴都已经太大），滴到“海绵”上让其吸收（在Fujita教授展示的动画里可以看到吸收的过程非常快，几乎在数秒晶体就因为吸收客体分子而通体变色），然后将这颗吸收了待测物的晶体拿去做X射线单晶衍射。整个样品制备过程只需要几分钟的样子（那些花了数月长单晶的有机狗看到这篇文章如果不震惊就真是太迟钝了）那么，现在问题来了，为什么会这样呢？我们来看一下“结晶海绵”的结构示意图如下。可以看到，其中的有机单元连接无机顶点之后形成了一个个“小房间"（绿色）, 而且房间外有大量联通的”走道“。当溶解有有机小分子的溶液接触到这种多孔的晶体时，小分子们就沿着”走道"进入到晶体内部，并且由于“小房间”的”墙壁“和小分子们有一定的相互作用，所以小分子们更愿意老老实实呆在”小房间“中。由于这些”小房间"在晶体中是周期性有序排列的，所以他们的“房客”最后也是周期性有序排列的啦。而周期性有序排列正是X射线衍射能得到结构的必要条件！这已经够牛逼了，但是Fujita教授显然并没有满足。一般单晶都是用纯化合物来做的，由于这种新方法样品制备实在是太方便了，于是他们将这种方法和HPLC [高效液相色谱,16]连起来了，直接一针混合物打进HPLC, 每一个峰的洗脱剂直接送到结晶海绵上，然后拿去做单晶衍射, 然后直接得到混合物中各组分的晶体结构数据，我看到这里直接就被惊呆了。这直接做成仪器卖给全世界的天然产物全合成组，有机方法学组能解救多少有机PhD！大胆预测也许不久的将来就会有HPLC-SCD(高效液相色谱-单晶衍射)联用仪器了！这将大大提高有机狗们的工作效率。。。泪流满面。。。〒_〒关于2013年的这篇Nature的主要内容大概到这里就完了。他们将这种具有一定普适的方法发表[17]之后, 毫无疑问得到了全世界各地有机组的关注，最近一次听Fujita教授的报告他说已经有数十个组给他们寄来样品求合作，并且有不少都成功了！未来应该会有一大波应用此法获得单晶数据的paper发出来。值得一提的是，已经有另一个课题组在完全独立的情况下重复出来了这种方法[18], 而且得到的是一个正常状态下是液体的化合物的晶体结构。若非这种绝妙的方法，我们又如何能得轻易得到液体分子的单晶结构呢？总结一下，此方法的优点：1. 简单方便，制备样品用时短2. 所需样品量极少，最少只需要一个TLC点的量3. 有潜力将HPLC-SCD联用快速得到混合物中的分子结构信息当然，科学上是不会有完美的，该方法的限制：对待测分子的大小和结构都有一定要求，分子若是太大进不了Framework中的空穴或是和其没有相互作用，则该方法就不行了。不过Fujita课题组目前应该在发展更大孔径的Framework将其用在更大的分子上，或是用不同的有机连接片段，改变能接受的客体分子相互作用来提高客体的diversity。据Fujita教授说，目前试过的有机小分子（记不清了，应该是上百），成功率有三分之一的样子（我听报告的记忆，可能有出入）最后再开个脑洞，Fujita另一项令人赞叹的工作是像下图这样的巨大的分子笼子[19]。下图中前三个已经发表，第三个直径5nm, 2010年发表在Science上[20], 最近一次报告他已经展示过第四个的单晶了，当时我已吓尿，我觉得他不把最后一个做出来估计是不会停了。。。他拿这些笼子装各种东西，有机的无机的都包，里面包完了外面长，有兴趣可以搜来看看，大约有10来篇paper. 我要说的是2012年他们在Nature Communication上发表了一篇包蛋白的文章[21].不过目前的分辨率还不足以做到蛋白解析，据说他们组也在往Framework包蛋白方向做，如果真能成功，那就不光解救了有机狗，连结构生物学也要把Fujita供起来啦。不过目前的分辨率还不足以做到蛋白解析，据说他们组也在往Framework包蛋白方向做，如果真能成功，那就不光解救了有机狗，连结构生物学也要把Fujita供起来啦。完写了我两天晚上，都看到这里了就顺手赞一下吧！PS, 可转载请注明出处，写课程论文的小同学们就不要大段copy我了，去读读Fujita的原始文献再写吧，记得参考文献写规范。附送Fujita教授照片一张，是一位瘦瘦的日本大叔，我有一张和大牛的合照o(*≧▽≦)ツ 坐等升值。。。References:1. 2. 3. Fujita教授的presentation4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.
严格地说，这个问题下面的答案其实说起来都不算“技术上不是很复杂”，实现起来的复杂性只有真正做过的人才能体会到。不过确实有很多 idea 给人一种“看完答案发现这道题好容易啊，我怎么就没有做出来呢”的感觉。我也来简单写一个昨天 Science 在线发表的一篇技术文章[1]，经朋友推荐刚刚看完，真心被作者的机智震惊得跪下了。。。idea 实在是相当的。。。简单易懂。。。------------------------------------------背景之一是 2014 年诺贝尔化学奖颁发给了“超分辨荧光显微术”[2]，简单说就是由于光的波长限制，用光学显微镜只能分辨一半波长大小的物体，尺度大约是 200 nm，称为衍射极限。获奖者利用荧光分子的特性，用一些巧妙的办法绕过了这个限制，目前这个分辨率已经提高到了 10 nm 以内。当然这些方法都是有代价的，比如会牺牲显微成像的速度、必须要求特殊的荧光分子、需要比较特制的显微镜等等。背景之二等会再说。然后这篇 Science 文章用了一种很奇葩的办法也绕过了衍射极限。他们先让样品胀大，用物理/化学方法让样品膨胀到原来的 4.5 倍，然后再拿去进行显微成像，一下子就把分辨率提高到了几十个纳米（现在观察到的 200 纳米对应于原始样品中的几十个纳米）。那么怎么让样品膨胀呢，有没有想到纸尿裤和xx巾，这里用了几乎一模一样的原理！将丙烯酸钠单体和一些必要的交联剂等灌到生物样品（比如大脑切片）里面，再诱发聚合反应形成的聚丙烯酸酯三维网状结构，让生物结构被聚合物均匀地支撑起来，然后再吸水膨胀就可以拿去普通显微镜观察了，能够获得与诺奖技术几乎相当的分辨率（目前声称是 70 nm）。直接把文章里面的图贴过来，A (i) 是吸水之前的聚合物形态，(ii)是吸水之后膨胀的形态；B 是一份鼠脑切片的原始样品，C 是膨胀之后的样品，注意 B、C 的标尺（右下角的白线）在显微镜视野里面是一样的尺度。就这样，一篇 Science 文章出炉，超分辨成像竟如此简单粗暴。------------------------------------------题主也问了 idea 是如何产生的，我也简单猜测一下。反正我昨天听说这篇文章之后的第一反应是卧槽还可以这样。不得不穿插一段八卦。这篇文章的通讯作者 Ed Boyden 目前是神经科学领域鼎鼎大名的人物，他和 Karl Deisseroth 一起发明了“光遗传学（Optogenetics）”，这是未来若干年（考虑到我对今年超分辨获奖的神棍预测，说不定就是明年了）必得诺贝尔生理学或医学奖的工作。前面提到的背景之二就是 Karl 实验室在 2013 年又发明了一项伟大的技术（称为 CLARITY），可以把整个老鼠大脑（死掉的）变得透明，方便对大脑深处进行荧光成像。原理大致就是通过小分子高聚反应，在样品里面支撑起来，然后洗掉细胞膜磷脂层，样品就透明了。CLARITY 发明以前也有一些方法用来实现样品透明化，它们包括 CLARITY 都有一个大家觉得是缺点的地方，就是在处理之后，样品会有一点膨胀变形。然后 Boyden 实验室“反其道而行之”，尽量让样品膨胀得很大，来看清里面的细节。。。当然这篇 Science 文章压根就没有引用 CLARITY，所以以上的 idea 由来是我猜的。（前面八卦的另一部分是，Karl 和 Ed 在发明光遗传学之后因为一些事情交恶了[3]，这也许可以解释为啥没有引用 CLARITY 那篇文章。）[1]: [2]: [3]:
学生物的都知道，PCR
公钥密码学中的RSA算法。当年密码学界还只会在私钥密码学里面刨食，从没有想到过把密钥公开以后的加密玩法。而RSA算法的核心，无非是阿贝尔群中的元素变换，让搞抽象代数的数学家看来是儿戏似的。结果没想到，这么个算法引发了催天动地的变化。首先，二十多年后，Rivest Shamir Adleman三人凭此获得图灵奖。更因为这个算法，开创了公钥密码学的一片新天地。并且由于大数分解问题的引入，开创了可证安全的新思路。而现在的电子商务，也是基于由此开创的签名和加密一揽子方案才实现的。近十年应该是dan boneh把双线性配对引入公钥加密，使得多参数加密成为可能，也是感觉能在未来十年再获图灵奖的人。原理也不算难（对于搞数学的来说）。刚刚补过wikipedia知识，dan boneh2013年拿到了计算机理论界的最高奖哥德尔奖，照着前辈goldwasser的样子，再过十年还真有可能拿图灵奖。当然前提是量子通信不要发展太快。
在笔译领域，翻译记忆（Translation Memory,TM）概念的出现及其应用，使计算机辅助翻译技术（CAT）的发展跃上新台阶，令无数译者受益，也极大地提高了笔译工作效率。这一概念本身非常简单，一句话就能概括——“完全重复的内容不用让译者翻译第二遍，而是让计算机自动完成。”根据维基百科的记载，1970年代，有位叫Peter Arthern的学者在一篇论文里首先提到现代TMS（翻译记忆系统）的概念及其好处（貌似是介绍欧盟各语种翻译的流程）。论文结论是：在字处理软件中输入新原文时，电脑会自动对比新内容与记忆库里旧原文的相似程度，通过“剪切和粘帖（原文是cut and
stick）”的方法，反复利用既有且语法正确的译文。根据他估算，这种做法能为译者节省至少15%的时间。我认为，这位学者的估计还比较保守；根据自身经验，目前商务文档的重复率（这里特指整句重复率，而非高频字词）经常在20-30%以上，相应地，TM技术就能节约20-30%的时间及成本。我认为这种原创性idea从分析人类文本结构的本质着手，提炼出“重复”这一过于明显反而易被忽视的共性，再利用计算机擅长存储的特点，彻底改写机器翻译技术的发展路径。说改写是因为：在CAT概念出现前，产业界甚至包括许多学者仍把翻译当成一种高级解码工作，所以机器翻译就是寻觅“圣杯”——“放之四海而皆准”的密钥。但CAT明显是另辟蹊径。更让人拍案叫绝的是，基于TM的CAT技术仍把人作为翻译活动的核心，相关的计算机程序/软件/算法充其量让译者少写/打些字而已，只要你愿意，任何TM软件里“自动/机器翻译”的每一个字都是你自己笔译的结果。反观某些机器翻译（MT）技术，未成气候就急吼吼地宣称要让所有笔译员失业。CAT技术帮你节省时间金钱精力，又不会取代你：这么贴心贴肺贴肚肠的idea跟技术，想拒绝它都难。日更新：非常感谢点赞和评论的朋友！参考文档链接：日更新：有人问CAT工具适用的语言对。根据我的经验，无论是英译中、还是中译英都能用合适的CAT工具显著提高产出。此外，据有翻译好莱坞大片经验的资深译员介绍，即便是重复率不算高的电影字幕，CAT软件也能明显提升效率——包括术语（专有名词、人名地名等）的一致性。
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