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作者：Beyond
来源：生物谷
关键词：IL-22,PI3KAktmTOR,细胞增殖
白细胞介素22（IL-22）是一个相对发现较晚的细胞因子，目前已被发现能诱导人角质形成细胞和成纤维样滑膜细胞（FLS）的增殖，从而导致性疾病的发生如牛皮癣、类风湿关节炎（RA）等。这些疾病的特点就是会角质细胞和滑膜增生。
PI3K/Akt/mTOR信号级联在细胞生长和存活中起着至关重要的作用。因此，一项最新研究考察白细胞介素22是否是通过调控PI3K/Akt/mTOR信息信号级联诱导角质形成细胞和滑膜增生。
科研人员从接受了整容手术健康志愿者的皮肤和银屑病关节炎（PSA）患者以及RA患者滑膜组织中分离出表皮角质形成细胞（NHEK）和FLS用于开展研究。MTT法检测了IL-22对NHEK和FLS的增殖作用。
印迹检测磷Akt/mTOR的酸化，并进一步通过实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测确认了上述蛋白mRNA水平的变化。我们观察到IL-22能诱导NHEK和FLS 中Akt和mTOR的磷酸化，而IL-22诱导磷酸化效应能被雷帕霉素和NVP-BEZ235所抑制。雷帕霉素和NVP-BEZ235是PI3K/mTOR抑制剂。
此外，RT-PCR实验发现在NHEK中，IL-22显著上调AKT1和mTOR的基因表达。这些结果表明IL-22诱导NHEK和FLS的增殖是依赖于PI3K/Akt/mTOR信号通路的。这项最新研究有助制定针对性疾病如牛皮癣、类风湿关节炎的靶向PI3K/Akt/mTOR的新疗法。（：）
IL-22 induced cell proliferation is regulated by PI3K/Akt/mTOR signaling cascade
Anupam Mitraa,Smriti Kundu Raychaudhurib,Siba P. Raychaudhurib
Interleukin 22 (IL-22), a relatively new cytokine has been found to induce significant proliferation of human keratinocytes and fibroblast like synoviocytes (FLS) and thus plays an important role in the pathogenesis of autoimmune diseases like psoriasis and rheumatoid arthritis (RA) which are characterized by hyperproliferation of keratinocytes and FLS respectively. PI3K/Akt/mTOR signaling cascade plays crucial role in cell growth and survival. Therefore our objective was to see the regulatory role of PI3K/Akt/mTOR signaling cascade in IL-22 induced proliferation of keratinocytes and FLS. Normal human epidermal keratinocytes (NHEK) and FLS were isolated from skin of healthy volunteer’s undergone plastic surgery and synovial tissue of psoriatic arthritis (PsA) and RA patients respectively. IL-22 induced proliferation of NHEK and FLS was measured by MTT assay. Phosphorylation of Akt/mTOR was determined by western blot assay and further confirmed by real time polymerase chain reaction (RT-PCR). We observed that IL-22 induced significant proliferation of NHEK and FLS which was effectively inhibited by dual kinase (PI3K/mTOR) inhibitor, NVP-BEZ235 and specific mTOR inhibitor, Rapamycin. In NHEK and FLS, IL-22 significantly induced phosphorylation of Akt and mTOR which was effectively blocked by Rapamycin and NVP-BEZ235. Further we did RT-PCR in NHEK and found that IL-22 significantly upregulated AKT1 and MTOR gene. These results show that IL-22 induced proliferation of NHEK and FLS is dependent on PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. This novel observation provides the scope to develop new therapeutics targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in autoimmune diseases like psoriasis and rheumatoid arthritis. Rapamycin and NVP-BEZ235 significantly inhibited IL-22 induced cell proliferation. IL-22 increased phosphorylation of Akt and mTOR in keratinocytes and synoviocytes. IL-22 upregulated AKT1 and MTOR gene in keratinocytes. IL-22 induced cell proliferation is mediated by Akt/mTOR signaling pathway.
(责任编辑：yuezhiqiang)
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中国的市场的确存在很大的隐患，干细胞行业是个专业性要求较高的行业
个体化医疗是未来医学研究与应用的趋势，而个体化治疗的关键在基于生物分子标志物的诊疗策略
中国疫苗市场的巨大潜力，吸引了世界排名最领先的跨国疫苗制造巨头前来淘金。PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂
细胞生存信号的转导对肺癌的发生发展起着至关重要的作用。PI3K/Akt信号转导通路在国外被视为癌细胞存活的首要通路。近年来对Akt的研究发现，Akt能够通过磷酸化其下游的多种作用底物促进对化疗和放疗的抵抗。PI3K/Akt抑制剂LY
(4吗琳基)ũ苯基4氢ũ苯并毗喃ũ酮〕可增强某些抗肿瘤药物的疗效，减少化疗抵抗.
PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂
Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。
主要通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,
引起二聚体构象改变而被激活;
另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K被激活后，在质膜上产生第二信使，然后PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。活化的AktmTOR信号通路。mTORC1和mTORC2复合物通过调节剂如p70 S6K 和4E-BP1来调控蛋白合成和细胞生长等。
PI3K激酶抑制剂
3激酶（磷脂酰肌醇3-激酶,
)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端。分为3个不同的亚族，型PI3Ks是由调控亚基和110
kDa催化亚基 （家族有3个亚型：α-,
IB家族只有一个亚型：γ-）组成的异质二聚体。在某些肿瘤细胞内发现p110α的突变结构。型PI3Ks为结构较大的同型酶（C2α-,β-
和γ-)，对wortmannin敏感但抗活性。III型PI3Ks只有一个成员，hVps34p。它在mTOR信号通路相关的蛋白分选和营养传感中起着重要的作用。
1 常用抑制剂
Description：细胞渗透性，PI3K的高效选择性抑制剂，作用于酶的ATP结合位点。可在体内外实验抑制人结肠癌细胞增殖和诱导凋亡。阴性对照为
： 强效、不可逆的特异性抑制剂 （IC50:2-5
nM）,以共价修饰参与磷酸转移反应的Lys-802残基的方式使失活。通过抑制PI3K/信号转导级联，增强辐射或血清回收诱导的凋亡效应和阻断细胞因子的抗凋亡作用。大鼠离体脂肪中阻断许多以胰岛素受体激活方式诱导的短期代谢活动。豚鼠中性粒细胞中抑制血小板活化因子诱导的MAPK活化现象。抑制磷酸酯酶D活化。
Akt激酶抑制剂
(也称为PKB)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调控细胞生存、胰岛素信号、血管生成和肿瘤形成中扮演着重要的角色。Akt是PI3K通路下游的调节分子，活化的Akt分子磷酸化分布广泛的底物包括转录因子
（如FOXO1）,激酶（,,
ASK,）和传递关键信号的其他蛋白（如Bad，MDM2）从而参与相关的生理活动。的两个关键位点磷酸化后得以完全激活：Ser308
(被PDK1磷酸化) and Thr478 (被和磷酸化)。目前确定Akt有三个同型异构体：
Akt 1, Akt 2 和Akt 3（也称为 α,
PKB β和PKB γ)。
Akt（PKB）抑制剂
Perifosine（KRX-0401）
Description：口服PI3K通路中抑制Akt激活，已处于临床试验阶段。在多种人肿瘤模型系统的体内外实验中表现出强效抗增殖活性。在各种肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡。在U937、Jurkat
T人白血病细胞株中以时间-和剂量-依赖性的方式诱导凋亡。
ALX-350-118-M005
Description：
细胞渗透性抗肿瘤活性，选择性阻断Akt激活。体外抑制肺癌症发生发展模型抑制Akt活性，抑制细胞增殖-细胞聚集于细胞周期中的G2-M期。相比于正常细胞，恶化前或恶化人支气管上皮细胞高度敏感于deguelin。诱导凋亡。体内II期癌症实验中对小鼠皮肤瘤具非常明显的抑制效应。抑制环氧合酶-2(COX-2)表达。
Description：Akt/PKB选择性抑制剂，结合Akt
的PH结构域和阻断Akt 膜转位，作用于未激活或已激活的Akt。抑制磷酸化和Akt下游靶标包括Bad,
GSK-3β和AFX的活化。在高水平Akt的人肿瘤细胞表现出更明显的体外诱导凋亡和生长阻滞作用。强力选择性抑制小鼠Akt过表达肿瘤的生长。抑制DNA合成，具抗HIV-1和HIV-2的抗病毒活性。可用于体内实验。
mTOR激酶抑制剂
（哺乳动物靶蛋白，FK506结合蛋白12
(FKBP12)-雷帕霉素相关蛋白1）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用，包括胰岛素信号、营养传感信号和有丝分裂信号。mTOR蛋白分子量较大(&280kD),
包含HEAT重复序列、FAT结构域、FRB（FKBP12-雷帕霉素结合）结构域、激酶结构域、NRD及FATC结构域。雷帕霉素与细胞内的FKBP12结合，然后与 mTOR中的FRB区结合抑制酶的活性。
细胞中mTOR以两种复合物的形式存在： mTORC1和mTORC2.
mTORC1由几个蛋白组成包括调控相关蛋白Raptor，mTORC2
包括调节蛋白Rictor。只有mTORC1对雷帕霉素敏感（rapamycin）。最广为人知的mTORC1磷酸化靶点是蛋白翻译系统的关键组成成分，4E-BP和
p70-S6 激酶1。mTORC2在肌动蛋白组织中极具意义。mTORC2能磷酸化和激活.蛋白。信号通路借助结节性硬化蛋白（TSC1、TSC2）调节mTOR蛋白。TSC蛋白激活小
Rheb,，然后结合和激活mTOR 激酶结构域。
mTOR激酶抑制剂
Description：抗真菌和免疫抑制剂，蛋白特异性抑制剂。雷帕霉素与FKBP-12形成复合物然后结合mTOR抑制其活性。抑制IL2诱导的p70
S6激酶磷酸化和激活作用。抑制G1期淋巴因子诱导的细胞增殖，诱导小鼠B细胞凋亡。不可逆的阻滞酿酒酵母细胞循环，使处于G1期。作用机理不同于FK506和其他免疫抑制剂，在器官移植患者治疗中具重要作用。可通过腹腔注射
（i.p.）、肌肉注射 （i.m.）或i.v.）进行体内动物实验。
Ridaforolimus
Description：同义名为Deforolimus, AP
23573，免疫抑制剂，新型的mTOR小分子抑制剂。通过阻断mTOR信号通路可抑制肿瘤细胞生长、分化、代谢和血管生成。临床研究显示Ridaforolimus对超过85%晚期实体瘤病人表现出抗肿瘤活性。对晚期肉瘤病人治疗低毒性，具良好前景的临床疗效。联合使用MEK抑制剂和mTOR抑制剂-雷帕霉素或类似物ridaforolimus协同抑制人肺癌细胞系增殖，并非促进细胞死亡。
：同义名为CCI-779，Torisel。雷帕霉素（rapamycin)衍生物，具抗肿瘤活性的mTOR抑制剂。乳腺癌肿瘤中表现出抗血管生成活性从而促进其抗肿瘤能力。在移植瘤模型中体内联合使用dexamethasone（地塞米松）表现出协同性抗骨髓瘤活性。初期成人ALL（急性淋巴细胞白血病）临床前模型中具诱导凋亡和抑制生长活性。小细胞肺癌细胞系或顺铂治疗无效患者的细胞系使用Temsirolimus可逆转顺铂耐药性现象。
NVP-BEZ235, Free Base
Description：
NVP-BEZ235可同时抑制和mTOR激酶活性，作用于酶的ATP结合巢。可高效且特异性阻断PI3K通路的功能性失调激活并诱导G(1)阻滞。还可以抑制动物模型中人癌症细胞的生长。体内实验表现出抗肿瘤活性。强力抑制体外诱导的细胞增殖、生存和体内VEGF诱导的血管生成。可有效终止PI3K激酶过度活化导致的拉帕替尼（lapatinib）抵抗效应。同源性小鼠黑素瘤肿瘤模型内该化合物明显降低肿瘤生长速度和淋巴结转移，无明显的毒性。另外能阻止新血管生成和促进肿瘤坏死。
常用细胞信号转导抑制剂选择（Alexis公司产品）
ALX-270-263
(-)-Epigallocatechin
抑制MAPK介导的信号通路。抑制血管生成。抑制端粒酶和DNA甲基转移酶活性。
ALX-350-017
Fumonisin B1
抑制GSK-3β活性和cyclin
D1翻译后稳定性。
ALX-270-292
1L-6-Hydroxymethyl-chiro-inositol-2-[(R)-2-O-methyl-3-O-octadecylcarbonate]
&Akt的强力抑制剂，IC50=2.0&M。PI(3)K弱抑制剂，IC50=83&M。
ALX-380-281
多种ser/thr和tyr激酶的抑制剂，体内体外强力抑制FLT-3激酶
ALX-350-234
12-epi-Scalaradial
蜂毒磷脂酶A2
(PLA2)抑制剂。抑制白三烯B4
(LTB4)和血小板活化因子诱导的Ca2+移动。抑制表皮生长因子刺激的Akt磷酸化。
ALX-270-349
(PKB)活化抑制剂，不影响上游激酶PDK-1的活化，或其他Ras下游激酶如MAPK。诱导凋亡，杀伤多种含高水平活化Akt和Akt依赖存活的癌细胞系。
ALX-270-350
(PKB)活化抑制剂，不影响上游激酶PDK-1的活化，或其他Ras下游激酶如MAPK。诱导凋亡，杀伤多种含高水平活化Akt和Akt依赖存活的癌细胞系。
Inhibitor选择指南
ALX-151-026
N-Acetyl-Asp-Tyr(2-malonyl)-Val-Pro-Met-Leu-NH2
酪氨酸激酶抑制剂，抑制位点是PI3K C末端的p85
SH2结构域。
ALX-151-027
N-Acetyl-Asp-Tyr(2-malonyl)-Val-Pro-Met-Leu-NH2
抑制酪氨酸激酶。抑制位点是PI3K C末端的p85
SH2结构域。
ALX-270-465
强效选择性抑制PI3K p110 γ，从而抑制class IB
PI3K介导的细胞效应。
ALX-270-461
ATP竞争性抑制剂，选择性抑制PI(3)K
ALX-270-462
ATP竞争性抑制剂，选择性抑制PI(3)K γ
ALX-270-462
强效特异性PI3K p110α抑制剂。
ALX-350-118
体外致癌作用模型的Akt抑制剂。
ALX-270-292
1L-6-Hydroxymethyl-chiro-inositol-2-[(R)-2-O-methyl-3-O-octadecylcarbonate]
Akt强效抑制剂。
ALX-385-007
抑制PI(3)K的催化活性，影响PI(3)K/Akt途径的凋亡和PI(3)K/p70S6K途径的抗有丝分裂效应。
ALX-270-038
强效、细胞渗透、高特异性PI(3)K抑制剂，作用于酶的ATP结合位点。
ALX-270-410
PI(3)K抑制剂LY-294,002的阴性对照。
ALX-270-460
强效、细胞渗透、ATP竞争性的DNA-PK抑制剂。
ALX-270-464
强效、选择性、细胞通透性PI(3)K
p110β抑制剂。
ALX-350-020
Wortmannin
强效、特异性的PI(3)K、myosin轻链激酶、formyl-Met-Leu-Phe-mediated磷脂酶D活化中性粒细胞的抑制剂。
ALX-270-454
细胞渗透、可逆、强效、特异性PI3K抑制剂。IC50=17nM
for PI(3)K p110β, IC50=53nM for PI(3)K p110γ and
IC50=6nM for PI(3)K p110δ。阻断体外PI(3)K/Akt
(PKB)途径。抑制Akt依赖的小鼠体内肿瘤生长，无明显的毒性。体内体外都比LY 294,002更有效。
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以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis.
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2011 Dec 2;4:51. doi: 10.3389/fnmol.. eCollection 2011.PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis.1, .1Department of Radiation Oncology, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Philadelphia, PA, USA.AbstractThe phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is activated in the majority of human cancers. This pathway is known to play a key role in numerous cellular functions including proliferation, adhesion, migration, invasion, metabolism, and survival, but in the current review we focus on its role in angiogenesis. PI3K activation may occur via RAS mutation, loss of phosphatase and tensin homolog (PTEN), or by increased expression of growth factor receptors such as epidermal growth factor receptor. There is a connection between the PI3K pathway and angiogenesis. Hypoxia leads to HIF-1α stabilization and is a major stimulus for increased vascular endothelial growth factor (VEGF) production by tumor cells. However, activation of the PI3K/AKT pathway in tumor cells can also increase VEGF secretion, both by hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) dependent and independent mechanisms. The PI3K/AKT pathway also modulates the expression of other angiogenic factors such as nitric oxide and angiopoietins. Numerous inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway have been developed, and these agents have been shown to decrease VEGF secretion and angiogenesis. The effect of these inhibitors on tumor vasculature can be difficult to predict. The vasculature of tumors is aberrant, leading to sluggish bloodflow and elevated interstitial blood pressure, which can be perpetuated by the high levels of VEGF. Hence, decreasing VEGF expression can paradoxically lead to vascular normalization and improved bloodflow in some tumors. In addition to its importance in cancer, the PI3K pathway also plays an essential role in the formation of normal blood vessels during development. Embryos with kinase-dead p110α catalytic subunit of PI3K develop vascular defects. Stimulation of endothelial cells by VEGF leads to activation of the PI3K pathway within these cells, which is important for cell migration. Sustained endothelial activation of AKT1 has been shown to induce the formation of structurally abnormal blood vessels that recapitulate the aberrations of tumor vessels. Hence, the PI3K pathway plays an important role in regulating angiogenesis both in normal tissues and in cancers.KEYWORDS: PI3K/AKT/mTOR; VEGF; nitric oxidePMID:
[PubMed] PMCID: PMC3228996 PI3K/AKT/mTOR pathway in angiogenesis. PI3K activation may occur via RAS mutation, by increased expression of growth factor receptors such as EGFR or by loss of PTEN. Activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway can increase VEGF secretion. The PI3K/AKT pathway also modulates the expression of other angiogenic factors such as nitric oxide and angiopoietins.Front Mol Neurosci. .Full Text SourcesMiscellaneous
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PI3K/Akt/mTOR
Protein Tyrosine Kinase
Angiogenesis
Cytoskeletal Signaling
Cell Cycle
TGF-beta/Smad
DNA Damage
Epigenetics
Stem Cells &
Neuronal Signaling
GPCR & G Protein
Endocrinology & Hormones
Transmembrane Transporters
Metabolism
Microbiology
PI3K/Akt/mTOR &
AMPK Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase
BML-275 is a cell-permeable pyrazolopyrimidine compound shown to be an AMP-activated protein kinase (AMPK) and Fatty Acid Synthase inhibitor.
A-769662是一种有效的，可逆的AMPK激活剂，EC50为0.8 μM，对GPPase/FBPase活性几乎没有作用效果。
WZ4003是高特异性NUAK kinase抑制剂，作用于NUAK1和NUAK2的IC50分别为20 nM和100 nM。对其他139个激酶没有有效的抑制性。
Dorsomorphin 2HCl是一种有效的，可逆的AMPK选择性抑制剂，Ki为109 nM，对一些结构相关的激酶，包括ZAPK， SYK， PKCθ， PKA和JAK3没有显著的抑制作用。
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PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在恶性肿瘤中的研究进展
恶性肿瘤中由于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路异常激活，刺激细胞恶性增殖和血管形成，形成肿瘤细胞。本文就PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的特点及其与恶性肿瘤发生发展的机制进行了综述。
作者单位：
武汉同济医院,湖北武汉,430030
年，卷(期)：
机标分类号：
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